| Главная » Статьи » Мои статьи |
Воспаление и инсулинорезистентность Стевент Э. Шелсон, Джонусоон Лии, Алисон Б. Голдфайн J Clin Invest. 2006;116(7):1793–1801. doi:10.1172/JCI29069 Volume 116, Issue 7 Перевод Кордеро Г.А. Исторические предпоссылки расскирытия взаимосвязи между развитием инсулинорезистентности и воспалением Данные о роли воспалительных процессов при сахарном диабете уходят более чем в
столетие назад. Тогда, были получены данные, что высокие дозы салицилата калия
( 5,0- 7, У данной группы пациентов, принимающих аспирин в высоких диозировках глюкоза натощак и постпрандиальная глюкоза находилась в пределах нормы После проведенного курса терапии
высокими дозами аспирина ( 5,0- Молекулярные пути развития инсулинорезистентности и воспаления: Важнейшим патогенетическим механизмом в реализации компонентов инсулинорезистентности по данным современных исследований, является активация факторов воспаления. Хотамислигил и коллеги ( 27) и Карасик и коллеги ( 28) первыми показали, что провоспалительный цитокин фактор некроза опухолей- альфа (TNF- α) способен индуцировать инсулинрезистентность. Данное сообщение стало революциооной идеей, что вещество, продуцируемое жировой тканью обладает локальным и потенциально систематическим эфетокм на метаболизм. Концепция, описывающая, что жировая ткань является местом продукции цитокинов и других биоактивных веществ включила также лептин, интерлейкин-6б резистин, моноцит хемтоаттрактный протеин-1 ( МСP-1), ингибитор активаторов плазминогена-1 (PAI-1). висфатин, амилоид- А(SAA) ( 32-36). Адинопектин также продуцируется жировой тканью, но его экспрессия уменьшается с увеличением масс жировой ткани.( 37) В то время как адинопеткин и истинные адипокины, которые продуцируются жировой тканью, TNF-α, IL-6, MCP-1 экспрессируются на макрофагах и являются инициаторами активации макрофагов, что приводит к возникновению воспалительной реакции.( 34) Бесспорно TNF-α, IL-6 и резистин как и , возможно, другие прововспалительные цитокины играют важную роль в рзвитии воспалительной реакции при инсулинорезистентности. Моноцитарный хемтотакстический белок (МСР-1) и другие хемокины играют важную роль в стимуляции макрофагов в жировой ткани. Вышеуказанные цитокины и хемокины активируют внутрикелточные сигнальные пути которые являются основополагающими в запуке как воспалительной реакции так и в развитии инсулинорезистентности, что приводит к возникновению сахарного диабета II типа В последние годы особое внимание привлекают данные об ассоциации инсулинорезистентности и воспаления. Формируется даже своеобразное понятие о том, что у лиц с инсулинорезистнетностью с избыточной массой тела жировая ткань «воспалена». На это указывают ряд исследований. Так, у пациентов с абдоминальным ожиреним обнаружено снижение экспрессии противовоспалительного адипокина адипонектина и нарастание уровня провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-6, а также протромбического фактора — PAI-1. Важным компонентом воспалительного процесса у тучных людей служит инфильтрация жировой ткани макрофагами. Однако механизмы, отвечающие за возникновение и поддержание хронического «тлеющего» системного воспаления, до сих пор остаются не выясненными На сегодняшний день известно, что прововспалительные цитокины такие как фактор некроза опухолей- альфа и и IL-1β активирует JNK и IKKβ/NF-κB через классический рецептор – опосредованнные механизмы Потенциальные клеточные механизмы для активации воспалительного сигналинга Ожирение и диета с высоким содержание жиров активирует IKKβ/NF-κB и JNK пути в адипоцитах, гепатоцитах и ассоциированных макрофагов. Стимулы, которые показаны на рисунке активируют пути на протяжении метаболической дизрегуляции включая лиганды для TNF-α, IL-1, Toll и рецепторы к продуктам гликозилирвоания, внутриклеточный стресс включая свободные радикалы, влияние церамижа. Активация IKKβ, которая опоследованная паракринной и эндокринной функцией живровой ткани приводит к транслокации нуклеарного фактора транскрипции NF-κB и увеличении экспрессии многочисленных маркеров и потенциальных медиаторов воспаления, которые приводят к инсулинорезистентности. Активация IKKβ индуцировання ожирением промотирует фосфорилирвоание IRS-1 в сериновых локусах, что негативно влияет на регуляцию физиологического сигналинга через инсулиновый рецептор/IRS-1 аксис. IKKβ и или NF-κB ингибируются или репрессируются салицилатами и статинами Следует отметить, что прововспалительные цитокины и клеточный стресс активирует c-jun N-концевой киназой (JNK) и нуклеарный фактора транскрипции (NF-κB,) включая и АФК ( активные формы кислорода). Маркеры оксидативного стресса увеличивают риск развития инсулинорезистентности у больных с метаболических синдромом и абдоминальным ожирением. ( 48). Существует потенциальный механизм развития инсулинорезистентности,который реалиузется череза активацию НАДН ( оксидазу никотинамида воссотановленного), в результате чего повышается аккумуляция липидов в адипоците, при это отмечено увеличение АФК ( 49). Этот механизм также был показан при увеличении продукции фактора некроза опухолей- альфа, IL-6 и MCP-1 и снижают продукицю адинопектина. Также имеются данные, что антиоксидант N-ацетилцистеин может снижать АФК, при этом отмечено снижение выраженности инсулинрезистентности на гипергликемия- индуцированных моделях. ( 50) Накапливание липидов также активирует развернутый протеиновый ответ, увеличивая при этом эндоплазматический ретикулярный стресс ( ЭР-стресс)в жировой ткани и в печени ( 51). ЭР-стресс также является промотирующим фактором в активации JNK , что приводит к сериновой фосфориляции субстрата инсулинового рецептора (IRS-1), ЭР-стресс также активирует нуклеарный фактор транскрипции ( NF-kB) Роль жировой ткани в развитии воспалении и инсулинорезистентности Жировая ткань организма подразделяется на белую и бурую (коричневую) жировую ткань. Следует отметить, на различии бурой и белой жировой ткани по размеру адипоцитов, метаболической активности и потенциальной роли в развитии инсулинорезистентности.( 71, 72) Различный характер метаболических и функциональных нарушений при разных типах ожирения определяется тем, что механизмы регуляции обмена липидов в отдельных жировых депо имеют отчетливые особенности. Подкожные адипоциты в большей степени, чем висцеральные, способны экстрагировать из крови глюкозу и липиды, предохраняя от развития ГТЕ и гипергликемии и снижая, таким образом, риск развития ИР. В то же время, висцеральная жировая ткань характеризуется высокой липолитической активностью, она легко метаболизируется с выбросом СЖК в портальную вену и последующим усиленным синтезом ЛПОНП в печени, развитием атерогенного фенотипа ЛП и нарушений обмена глюкозы, характерных для синдрома ИР и МС. Признаки ИР выявляют примерно у 75 % пациентов с абдоминальным ожирением (ИМТ более 25 кг/м2), а уменьшение массы тела у них сопровождается повышением толерантности к глюкозе и снижением уровня инсулина. Кроме того, висцеральные адипоциты секретируют большое количество ФНО-а и ИАП-1, что способствует развитию ИР и нарушению фибринолиза. Поэтому висцеральное ожирение может являться одной из важнейших детерминант развития МС даже независимо от общего ожирения. Таким образом, жировая ткань представляет собой многофункциональный орган, отвечающий не только за депонирование жира, но и за производство многочисленных молекул, включающих в себя так называемые адипокины, отвечающие за гомеостаз ткани, регулирование энергии, уровня глюкозы, метаболизма липидов, а также воспаления. Адипокины вносят вклад в развитие хронического системного «тлеющего» воспалительного процесса в жировой ткани, наблюдаемого у тучных людей. В ряде исследований было показано, что снижение веса тела вызывает положительную динамику признаков воспаления как в крови, так и непосредственно в жировой ткани. Важнейшим патогенетическим механизмом в реализации компонентов МС, по данным современных исследований, является активация факторов воспаления. Одним из интересных аспектов данной проблемы является вовлечение жировой ткани в процесс воспаления. Жировая ткань представляет собой многофункциональный орган, отвечающий не только за депонирование жира, но и за производство многочисленных молекул, включающих в себя так называемые адипокины, отвечающие за гомеостаз ткани, регулирование энергии, уровня глюкозы, метаболизма липидов, а также воспаления. Адипокины вносят вклад в развитие хронического системного «тлеющего» воспалительного процесса в жировой ткани, наблюдаемого у тучных людей. В ряде исследований было показано, что снижение веса тела вызывает положительную динамику признаков воспаления как в крови, так и непосредственно в жировой ткани менно структурно-функциональные нарушения белой жировой ткани, прежде всего висцеральной, и являются одним из важнейших патогенетических звеньев ( абдоминальное ожирение абдоминальное ожирение ( АО). По современным представлениям, в белой жировой ткани синтезируется большое количество биологически активных веществ — адипоцитокинов. К ним относятся: лептин, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8) и соответствующие растворимые рецепторы, ангиотензиноген, ангиотензин II, ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1), инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), трансформирующий фактор роста β (ТФР-β), адипонектин; регуляторы метаболизма липопротеинов, такие как липопротеинлипаза, аполипопротеин Е и белок — переносчик эфира холестерина (CETP) [2, 8, 13, 37]. Из белой жировой ткани крысы была выделена синтетаза окиси азота (NO), и это указывает на то, что адипоциты являются потенциальным источником NO. K. Andersson и соавт. (1999) была опубликована информация, что NO участвует в липолизе как у крысы, так и у человека [3]. Основные механизмы развития воспаления представлены на рис 1 Выделяют специфические для жировой ткани адипоцитокины, которые синтезируются только в адипоцитах, и неспецифические адипоцитокины, которые синтезируются как в адипоцитах, так и в клетках других тканей. Потенциальные механизмы активации воспаления в жировой ткани. Нарушение диеты, перегруженность питания животными жирами и ожирение приводик к отложению с последующим накоплением липидов в адипоцитах, к развитию оксидативного стресса и активации JNKи NF-κB. Данные провоспалительные сигнальные пути регулируют фосфорилирование белков и нарушения внутриклеточной транскрипции, которые приводят к усиленному синтезу провоспалительных цитокинов в адипоцитах, включая TNF-α, IL-6, лептин, резистин и хемокины , такие как MCP-1 и другие проатерогенные медиаторы, например PAI-1. Эндотелиальные адгезивные молекулы (ICAM-1 и VCAM-1) и хемоаттрактные молекулы ( ССХ), связывают рецепторы интегринов и хемокинов (CCR), способствует накоплению моноцитов в жировой ткани. В данных условиях увеличивется концентрация провоспалительных цитокинов и хемокинов. К специфическим адипоцитокинам относятся адипонектин и лептин, а к неспецифическим можно отнести PAI-1 и TNF-α. Адипоцитокины имеют достаточно широкий спектр действия. Ряд адипоцитокинов играют важную роль в регуляции метаболических процессов (адипонектин, лептин, липопротеинлипаза, аполипопротеин Е и CETP). Другие адипоцитокины имеют выраженные вазоактивные эффекты. Так, ангиотензин II является мощнейшим вазоконстрикторным фактором, NO-синтетаза — ключевой фермент образования сильного вазодилатирующего агента. В свою очередь, IL-6, IL-8, TNF-α являются модуляторами воспаления; ИФР-1, ТФР-β — факторами фиброзирования; PAI-1 — регулятором гемостаза. Активно изучается роль ИФР-1, глюкокортикоидов и половых стероидов в пролиферации, дифференцировке и распределении жировой ткани. Миелоид- селективная истощение IKKβ снижает проявления инсулиновой резистентности, индуцированной ожирением, подчеркивая огромную роль как NF-κB так и ключевых клеток воспаления, включая и макрофаги. ( 73). Как липид нагруженные адипоциты так и вовлеченные макрофаги участвую в патогенезе воспаление- индуцированной инсулинрезистентности. По данным некоторых исследователей противовоспалительная терапия включая нестероидные противовоспалительные координально и достоверно снижает их экспрессию и способствует повышению чувствительности рецепторов к инсулину. Особый интерес вызывают данные о острофазном белке (САА), который может служить маркером сердечно-сосудистых осложнений [10, 29]. Было показано, что СAA является мощным стимулятором синтеза и экскреции TNF-α, IL-6 и IL-8 в нейтрофилах [17]. Установлено, что СAA непосредственно стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов как в адипоцитах висцеральной жировой ткани, так и других клетках (в эндотелии коронарных артерий сердца и моноцитах/макрофагах). В последние годы убедительно доказано, что уровень САА у тучных людей повышен по сравнению с нормостениками и концентрация его коррелирует с объемом адипоцитов жировой ткани и индексом массы тела. Эти данные свидетельствуют о том, что жировая ткань является главным источником САА. Имеются сведения о том, что СAA, синтезирующийся в жировой ткани, может быть мессенджером между тучностью и нарушением углеводного обмена у людей. Описано, что одним из механизмов, при котором тучность может быть связана с резистентностью к инсулину, является усиление липолиза. Это приводит к увеличению уровня свободных жирных кислот в кровотоке и уменьшению поступления глюкозы в мышцы и печень. Поскольку провоспалительные цитокины TNF-α и IL-6 увеличивают основной липолиз, авторы исследовали подобный эффект у САА. Установлено, что инкубация человеческой жировой ткани с СAA в течение 24 часов значительно увеличивала липолиз, приводя к накоплению в инкубационной среде большого количества глицерина. Полученные результаты подтверждают предположение о том, что системное «тлеющее» хроническое воспаление, связанное с тучностью, может быть важным звеном в развитии резистентности к инсулину, МС и его компонентов [13, 28, 32, 37]. Рассматривая возможную роль САА в механизмах развития инсулинорезистентности необходимо отметить серию исследований у больных с нарушением липидного обмена и ишемической болезнью сердца (ИБС). Так, СAA может оказывать прямое влияние на метаболизм холестерина. Известно, что дислипидемия, включающая в себя низкий уровень ЛПВП, является одним их компонентов МС. ССА, являясь аполипопротеином, входит в состав ЛПВП. Взаимодействие СAA с ЛПВП нарушает антиатерогенные функции последнего и облегчает его деградацию [40]. Кроме того, установлено, что уровень САА более тесно связан с наличием ИБС, чем содержание СРБ. Представляет интерес работа, посвященная изучению ассоциации целой серии маркеров воспаления с ангиографическими признаками ИБС. Показано, что из группы следующих маркеров: СРБ, САА, ИЛ-6, хемокин RANTES (регулятор активации, T-клеточной экспрессии и секреции), фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF), и растворимые межклеточные молекулы адгезии (sICAM) наиболее тесную связь с ангиографическими признаками ИБС имел уровень САА в крови [29]. Таким образом, в настоящее время имеется серия убедительных данных о роли гормонов жировой ткани в процессах воспаления и взаимосвязи последних с абдоминальным воспалением. Одним из важнейших патофизиологических факторов как воспаления, так и нарушения углеводного и липидного обмена является САА. Он может действовать как локально, на клеточном и тканевом уровне, изменяя экскрецию цитокинов, параметры глюкозного и липидного обмена в адипоцитах, так и на органном, изменяя метаболизм печени, мышц, нарушая морфофункциональное состояние клеток иммунной и сосудистой системы, таким образом способствуя развитию инсулинорезистентности и нарушений липидного обмена. Роль печени в развитии инсулинорезистентности и воспаления Так как висцеральные адипоциты более резистентны к анти-липолитическому действию инсулина, они продолжают продуцировать жирные кислоты при ППЛ, несмотря на гиперинсулинемию. Избыточное образование СЖК обусловлено усиленным липолизом на фоне ожирения, что является дополнительным предиктором формирования ИР [5]. Увеличение пула СЖК приводит к отложению жира в нехарактерных для него органах и тканях, что является причиной стеатоза печени и липотоксичности. СЖК обладают прямой и опосредованной продуктами окисления липидов (ПОЛ) токсичностью, что приводит к ингибированию К/Na АТФ–азы, угнетению гликолиза, разобщению окислительного фосфорилирования, активизации PPAR–a пути утилизации избытка СЖК [1,6–9]. При снижении защитных свойств мембраны гепатоцитов от СЖК–токсичности происходит прямое или опосредованное окислительным стрессом повреждение митохондрий, апоптоз и некроз гепатоцитов [4,10,11]. На фоне усиленного продуцирования жирных в крови появляется избыток СЖК, которые попадают в печень, стимулируют продукцию глюкозы в процессе глюконеогенеза, а также приводят к снижению чувствительности рецепторов инсулина и уменьшению его связывания гепатоцитами, способствуя развитию гиперинсулинемии. Помимо этого, избыточная системная биодоступность СЖК приводит к возрастанию их содержания в скелетных мышцах и вызывает периферическую ИР с компенсаторной гиперфункцией р-клеток поджелудочной железы и последующим развитием их недостаточности. Важнейшим механизмом возрастания содержания СЖК в крови как в состоянии ППЛ, так и натощак является потеря чувствительности жировых клеток к антилиполитическому действию инсулина, что закономерно отмечают при развитии ИНЗ СД. Это приводит к липотоксическому поражению (3-клеток, усилению ИР скелетных мышц и гепатоцитов с резким ослаблением угнетающего действия инсулина на продукцию глюкозы и ЛПОНП. Печень превращается в «фабрику, продуцирующую жиры», способствуя возрастанию выраженности ГТЕ. Параллельно снижается способность гепатоцитов связывать инсулин, что является важнейшим механизмом развития гиперинсулинемии. Одним из наиболее эффективных фармакологических мер предупреждения ИР и ИНЗ СД является применение глитазонов, которые через РРАКу способствуют созреванию адипоцитов и повышают их способность накапливать ТГ. Благодаря этому уменьшается содержание ТГ в скелетных мышцах, печени и поджелудочной железе и устраняется их липотоксическое действие. По данным некоторых ученых отложение липидов при стеатозах может вызывать подострый воспалительный ответ в печени аналогичный механизму воспаления в жировой ткани, который сопровождает отложение жиров в адипоцитах.. Нельзя исключить, что провоспалительные вещества в портальной циркуляции потенциально синтезируются в абдоминальной жировой ткани. Пр этом отмечена активация нуклеарного фаткора транскрипции (NF-κB) в гепатоцитах и цитокины, включая IL-6, TNF-α, и IL-1β синтезируется в печению Провоспалительные цитокины участвут в развитии инсулинрезистентности и активируют клетки Купфера, печеночные макрофаги. При этом авторы отмечают повышение не только их функциональной активности макрофагов но и их количества на 5% ( 43) Иммуннокомпетентные клетки представлены в печени в большом разнообразии. Авторы не исключают их роль в развитии инсулинорезистентности, включая Т и В- лимфоциты, NK клетки, вместе с звездчастыми клеткаи и печеночными синусоидальными эндотелиальными клетками ( 80). В своих исследованиях исследователи отмечали уменьшение количества NKT клеток на моделя животных ( мышей) с ожирением ( 81, 82) NKT клетки являются регуляторными лимфоцитами , классические T (CD3+) и NK (NK1.1+) клетки и характеризуют экспрессию CD1d и MHC I гомолог, которые представлены гликолипидными антигенами к TCRs. Согласно имеющимся сведениям адоптивное перемещение NKT снижает проявления неалкогольного стеатогенатита и глюкозотолерантности у мышей ( 83) согласуется с уменьшением NKT при инсулинорезистентности Потенциальные механизмы адипозо-индуцированного воспаления в печени Патологически не измененная печен содержит спектр клеток, которые участвуют в воспалении и иммунном ответе, включая печеночные макрофаги (клетки Купфера, В и Т- клетки, NK и NKT клетки, печеночные синусоидальные эндотелиальные клетки, звездчастые клетки печени и гепатоциты. Стеатоз печени и ожирение сопровождаются активацией воспалительной реакции в печени. Провоспалительные цитокины синтезированные как в клетках печени так и в адипоцитах при стеатозе и абдоминальном ожирении, активирует клетки Купфера печени. При вышеуказанных патологических процессах отмечается уменьшение NKT клеток при паралельной активацией клеток Купфера в печени. Инсулинорезистентнсть и мышечная ткань Скелетная мышечная ткань также является локусом, где развивается инсулинорезистентность при ожирении. Однако, ожирение не активирует каскад воспалительной реакции в скелетных мышцах, как в в жировой ткани и в печени. Воспаление активировалось в мышцах внутривенным введением инфузией липидных растворов. Интралипидная инфузия активирует PKC-θ и IKKβ в мыщцах мыши и ассоциируется с инсулинорезистентностью, которая ингибируется салицилатами и истощением IKKβ ( 54, 56). Имеются данные, что ни удаление специфичной IKKβ из мышц, ни специфичное ингибирование NF-κB, не снижает проявлений инсулин резистентности на модели мышей с ожирением ( 84,85) и приводит к увеличению концентрации макрофагов в мышечной ткани (75). Эти данные дают основание полагать, что имеено мышеная ткань является первичным локусом , где инициируются патологические процессы, приводящие к инсулинрезистентности Местные, портальные, системные эффекты воспаления при инсулинорезистентности. Увеличение массы жировой ткани и увеличения количества адипоцитов повышает активность воспалительной реакции в жировой ткани и в печени, которые ассоциируются повышением синтеза продукции цитокинов и хемокинов. Иммунокомпетентные клетки, включая моноциты и макрофаги берут активное участе в рахвитии инсулинорезистентности.. Попадание цитокинов в портальный кровоток усиливает проявление инсулинорезистентности и воспалительных реакций в печени. Прововспалительные и проатерогенные медиаторы синтезированы в жировой ткани и в печени и асоциированы с иммунными клетками. В результате патологических изменени происходит развитие системного воспалительного диатеза, который провоцирут развитие инсулинорезистентнсоти в скелетных мышцах и атерогенных бляшках в кровеносных сосудах. Заключение. Ожирение, сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром характериузется развитием типовых патологических процессов-инсулинрезистентности и воспаления.. Учитивая взаимосвязь между развитием инсулинорезистентностью и возникновением воспалительных реакций на фоне метаболических нарушений, следует включать в терапевтическую практику препараты с выраженным противовоспалительными свойствами.м Данная подход поможет обеспечить пациентам с ожирением, сахарным дабетом и метаболическим синдромом повысить эффективность тераппии, снизить проявления инсулинорезистентность и возможно, снизить процент развития сосудистых катастроф в данной категории пациентов. | |
| Категория: Мои статьи | Добавил: galinadoctor (13.09.2010) | |
| Просмотров: 2857 | Теги: | Рейтинг: 0.0/0 | |
| Всего комментариев: 0 | |
