ВИРУСЫ
И ИММУННЫЙ ОТВЕТ
Вирусы
обладают уникалыными свойствами:
1. Могут инфицироваты ткани, не
вызывая воспалителыныгх реакций;
2.
Могут реплицироваться (повторяться) в клетках на
протяжении жизни, не повреждая их;
3.
Иногда нарушают некоторые специализированные функции
клетки, не вызывая явных нарушений функций целостного органа;
4.
Иногда вызывают повреждение ткани, а затем полностью
исчезают из организма.
Клинический спектр вирусных заболеваний черезвычайно широк. Учитывая значительную распространенность герпетической инфекции, в качестве общего примера приведем ее клинические варианты
Группа вирусов герпеса
состоит, по крайней мере, из 60 вирусов, шесть из которых, как видно из
таблицы, поражают людей. Две особенности патогенеза являются общими для всех
вирусов герпеса у человека. Во-первых, должен происходить близкий физический
контакт между инфицированным и неинфицированным человеком для передачи вируса
без вовлечения промежуточного хозяина (исключением из этого правила являются
переливание крови и трансплантация органа, которые могут быть потенциальными
путями передачи для цитомега-
ловируса). Во-вторых, после
первичной инфекции герпес вирусы будут присутствовать в организме хозяина в
течение всей жизни.
Чтобы ограничить
диссеминацию любого вируса и предотвратить реинфекцию, иммунный ответ должен:
1.
Быть способным остановить проникновение вирионов в
клетки;
2.
Уничтожить уже инфицированные клетки, чтобы снизить распространение
вируса.
Таким образом, на вирус
развиваются иммунологические реакции двух типов: 1) направленные против
вириона; 2) действующие на клетку, инфицированную вирусом. Установлено, что
реакции, направленные против вириона являются преимущественно гуморальными, тогда
как реакции, влияющие на клетки, инфицированные вирусом, опосредуются
Т-лимфоцитами.
Основными механизмами воздействующих на вирус
гуморальных
реакций является нейтрализация вируса,
комплементзависимое усиление фагоцитоза вируса и комплемент-опосредованный
лизис.
Нейтрализация
вируса препятствует его прикреплению к клетке-
мишени; опосредуется антителами во
внеклеточной жидкости,
в крови и секреторными на
поверхности слизистых
оболочек.
Антитела участвуют в
нейтрализации арбо-, энтеро-, риновирусов после реализации этими вирусами цитотоксического
действия в клетке хозяина и выхода их в циркуляцию. Гуморальный компонент является
важным при кори, бешенстве, полиомиелите, на чем основана профилактика этих
инфекций.
Иммунные
комплексы, содержащие вирус, могут связывать комплемент, что способствует
нейтрализации вируса. В настоящее время
среди иммунньгх комплексов вьщеляют так называемые инфекционные, которые образованы с
относительным недостатком антител и способствуют циркуляции активного вируса с
последующим проявлением цитопатогенного эффекта.
Лизис
вируса может быть также вызван и в отсутствие антитела, одним только
комплементом. Некоторые вирусы, например вирус Эп-штейна - Барра, обладают
способностью связывать С1 с активацией всего классического пути и последующим
лизисом вириона.
При
распространении вируса от клетки к клетке или при их контакте, либо в тех
случаях когда вирус интегрируется в геном чувствительной клетки, на первое
место выходят клеточные иммунные реакции с участием цитотоксических
Т-лимфоцитов-киллеров.
Специфические
Т-клетки-киллеры появляются через 2—3 дня после заражения и предшествуют
появлению вируснейтрализующих антител.
В противовирусном иммунитете
разрушение содержащих вирусы клеток осуществляется как Т-лимфоцитами, так и,
параллельно, активированными макрофагами. Вырабатываемый различными клетками
в этот период интерферон
тормозит транскрипцию вирусного генома в клетке-хозяине и препятствует
трансляции вирусной мРНК, что снижает вирусемию и облегчает завершение
процесса элиминации возбудителя различными факторами специфического
иммунитета.
Таким образом, наличие у
конкретного индивидуума нормально
функционирующего
клеточного звена иммунитета будет способствовать ограничению вирусного
заболевания (в конечном итоге — выздоровлению) за счет лизиса инфицированных
вирусом клеток и, как следствие, прекращения производства инфицированного
потомства.
Выздоровление
от острой вирусной инфекции обычно сопровождается выработкой длительного
иммунитета и повторные атаки того же самого вируса не характерны.
Вместе с
тем, следует помнить, что персистирующие вирусные инфекции вызывают устойчивые
генерализованные симптомы. В этом плане показателен вирус Эпштейна — Барра, вызывающий инфекционный
мононуклеоз.
Показано,
что к 3-х-летнему возрасту 90% детей в развивающихся странах инфицируются
вирусом Эпштейна — Барра (Э-БВ), что почти неизменно происходит на
субклиническом уровне. В более развитых странах клиническая инфекция чаще
всего имеет место в
летней
возрастной группе и представляется в виде инфекционного
мононуклеоза. Свыше 90% больных имеют Э-БВ-антитела во
время острого вирусного мононуклеоза. При таком состоянии вирус выделяется с
орофарингеальными секретами в течение нескольких месяцев и передается от
человека к человеку.
Специфичность антител к
различным антигенам вируса Эпштей-
на - Барра помогает отличить
острую или субклиническую инфекцию от анамнестической. Так, например, 1§М-антитела к антигену вирусного капсида (АВК) продуцируются на ранней стадии инфекции и исчезают в дальнейшем. Напротив, ^О-антитела к антигену вирусно-го капсида появляются вскоре после и
остаются на всю
жизнь на постоянном или слегка пониженном уровне. Ко времени развития симптомов инфекционного мононуклеоза титры ^О-антител к антигену вирусного капсида уже высокие, и становится бесполезным тестирование парных сывороток на повышение титра антител, что имеет большое значение при диагностике многих других вирусных ин-
фекций. Антитела к ядерному антигену вируса Эпштейна — Барра появляются позже, в фазе выздоровления (через 4 месяца после инфекции) и остаются на всю жизнь. Антитела к раннему антигену возникают при первичной инфекции почти у 70% больных и традиционно
считаются транзиторными индикатором активной инфекции.
Э-БВ
является уникальным среди вирусов человека тем, что вызывает заболевание путем
трансформации В-лимфоцитов, которые затем приобретают способность к бесконечному самоподдержанию.
Они размножаются как опухолевые клетки, а небольшое количество инфицированных
клеток может продуцировать свободный вирус, который, попадая в другие
В-лимфоциты, способствует их трансформации. До половины лимфоидных клеток из
миндалин инфицированных больных могут быть трансформированными вирусом
Эпштейна — Барра. Первичная инфекция вирусом Эпштейна — Барра может быть
"остановлена" двумя способами: 1) Т-клеточной иммунной реакцией,
способной уничтожить почти все клетки, инфицированные вирусом; 2)
вирус-нейтрали-зующими антителами, которые препятствуют распространению инфекции
от одной клетки-мишени к другой. Принято считать, что основную защитную роль
играют СБ8 + цитотоксические Т-лимфоциты, которые распознают и разрушают
В-клетки, инфицированные Э-БВ. Однако, как известно, вирус Эпштейна — Барра
полностью никогда не удаляется из организма, а персистирует в В-лимфоцитах и эпителиальных
клетках носоглотки. Это приводит к тому, что при снижении по тем или иным
причинам функциональной активности клеточного звена иммунитета,
наступает реактивация инфекции вируса Эпштейна — Барра.
Так, например, иммуносупрессивная терапия применяемая при пересадке органов, вызывая развитие вторичного клеточного иммунодефицита, способствует тому что у реципиентов развиваются лимфопролиферативные заболевания, вызванные вирусом Эпштей-на — Барра.
Описан также первичный Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (синдром Дункана), при котором иммунная система у лиц мужского пола (в возрасте от 6 месяцев до > 20 лет) не в состоянии контролировать инфекцию вирусом Эпштейна — Барра. Большинство больных с этим синдромом умирает с иммунобластической лимфомой или неходжкинской лимфомой, другие —с апластической анемией, третьи — с иммунодефицитом. Таким же образом (т. е. на фоне вторичного иммунодефицита) почти у 2% ВИЧ-инфицированных больных развивается неходжкинская лймфома, причиной которой в большинстве случаев является вирус Эпштейна — Барра.
Следует также отметить, что в последние годы синдром хронической усталости связывают с персистенцией вируса Эпштейна — Барра и других герпесвирусов.
.
ПРЯМОЕ ДЕЙСТВИЕ ВИРУСОВ Клиническое значение вирусной
инфекции зависит не только от количества разрушенных инфицированных клеток, но также от важности
функции этих клеток. Разрушение относительно небольшого количества клеток с
высокоспециализированной функцией, такой как нейротрансмиссия или иммунорегуляция, может вызвать нарушение
дееспособности или угрозу жизни. Наоборот, деструкция большего количества менее
специализированных клеток, таких как эпителиальные клетки, имеет менее
радикальные результаты. В последние годы стало понятно, что в основе вирусного
тропизма к той или иной клетке лежит взаимодействие вируса с рецептором,
имеющимся на данной клетке. Например, вирус Эпштейна-Барр использует рецептор к
3-му компоненту комплемента на мембране В-лимфоцитов, а ВИЧ — использует молекулу
СБ4 в качестве рецептора с тем, чтобы получить доступ в клетки иммунной
системы. Попав в клетку, вирус может
убить клетку несколькими способами. Некоторые вирусы, такие как полиовирус,
аденовирус или их продукты, могут блокировать энзимы, необходимые для
репликации клетки или метаболизма, в то время как другие могут разрушить
внутриклеточные структуры, такие как лизосомы, освобождающие летальные энзимы.
Некоторые вирусные белки, попавшие в клеточную мембрану, могут изменить свою
целостность: например, вирус кори обладает активностью слияния и побуждает клетки образовывать
синтиций. Некоторые вирусы могут менять специализированную функцию клетки, не убивая ее. Обычно такие клетки принадлежат
центральной нервной или эндокринной системе. Примером является приобретенное
слабоумие, вызванное ВИЧ-инфекцией. 20.5. МЕХАНИЗМЫ
УКЛОНЕНИЯ ВИРУСОВ ОТ ИММУННОЙ РЕАКЦИИ Вирусы
выработали простые механизмы, позволяющие им ать иммунных реакций, или
препятствовать их развитию. Один из таких механизмов — антигенная изменчивость. Изменчивость антигена лучше
всего иллюстрирует вирус гриппа А-РНК-ви- рус, окруженный белковой оболочкой, на которой
присутствуют два вирусных белка — гемагглютинин и нейраминидаза. Большинство
нейтрализующих антител направлено против этих детерминант. Вирус может
избежать воздействия антител, изменив структуру гемагглютини-на и нейраминидазы
двумя способами: антигенным дрейфом и антигенным шифтом. Антигенный
дрейф —
это незначительное структурное изменение, вызванное точечными мутациями,
меняющими место антигена на ге-магглютинине. Такие мутации, возможно, отвечают
за "незначительные" эпидемии гриппа, возникающие, в основном, зимой. Антигенный
шифт — это
значительное изменение во всей структуре гемагглютинина или нейраминидазы.
Четыре таких изменений за-документированны в связи с крупной эпидемией гриппа в
Испании в 1918 г., в Азии в 1957 г., в Гонконге в 1968 г. и в Советском Союзе в
1977 г. Персистенция
вируса — это характерная черта
определенных вирусных инфекций. Если скомпрометированная иммунная система не
распознает вирус, в результате может развиться медленнотекущая инфекция и
персистентное наличие вируса в организме. Например, гепатит В может
персистировать в течение месяцев или лет, постоянно находясь в печени. Латентное состояние вируса
обусловлено тем, что, встраиваясь в геном клетки, вирус не экспрессирует на мембране клетки свои антигены.
Например, все герпесвирусы у человека могут оставаться латентными, подвергаясь
периодическим циклам активации и репликации. Когда нарушается равновесие между
вирусом и иммунной защитой хозяина, (например под действием других инфекций,
при развитии вторичного иммунодефицита) вирус может активироваться с последующим
клиническим проявлением. Часто
вирус остается латентным в анатомически определяемых местах например вирус простого герпеса в ганглии тройничного нерва (вызывая простой
герпес), a varicella zoster - в ганглиях дорсального
корня (вызывая опоясывающий лишай).
Определенные вирусы потенциально являются онкогенными и могут вызвать
опухолевую трансформацию клеток хозяина. Преимущественно, это вирусы,
обладающие латентными свойствами
