ГИПО- И АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
Гипо- и апластические анемии — это нарушения гемопоэза, характеризующиеся редукцией эритроидного, миелоидного и мегакариоци-тарного кроветворных ростков костного мозга и панцитопенией в крови. Целесообразно привести определение апластической анемии А. А. Масчан (1999), имеющее большое клинико-диагностическое значение: «апластическая анемия — это панцитопения различной степени тяжести при сниженной клеточности костного мозга, не сопровождающаяся гепатоспленомегалией, при отсутствии миелофиброза, острого лейкоза или миелодиспластического синдрома».
Патоморфологической основой гипо- и апластических анемий является резкое сокращение активного кроветворного костного мозга и замещение его жировой тканью.
Заболевание встречается с частотой 5-10 случаев на 1 млн. жителей в год (Malaspina, Reilly, 1998).
риобретенную гипо- и апластическую анемию. В свою очередь приобретенная гипо- и апластическая анемия подразделяется на идиопатическую (с неизвестной этиологией) форму и форму с известными этиологическими факторами. Идиопати-ческая форма составляет 50-65% всех случаев апластической анемии.
Известные этиологические факторы приобретенной апластической анемии:
I. Химические факторы:
1. Бензол.
2. Неорганические соединения мышьяка.
3. Этилированный бензин (содержит тетраэтилсвинец).
4. Тяжелые металлы (ртуть, висмут и др.).
5. Хлорорганические соединения.
6. Инсектициды.
7. Пестициды.
II. Физические факторы:
1. Ионизирующая радиация и рентгеновское излучение.
III. Лекарственные средства:
1. Антибиотики:
• хлорамфеникол (левомицетин);
• метициллин;
• стрептомицин и др.
2. Сульфаниламиды.
3. Нестероидные противовоспалительные средства и аналгетики:
• фенилбутазон (бутадион);
• индометацин;
• амидопирин;
• анальгин.
4. Препараты золота (для лечения ревматоидного артрита).
5. Антитиреоидные средства:
мерказолил;
пропилтиоурацил.
6. Цитостатические средства:
6-меркаптопурин;
циклофосфамид;
5-фторурацил;
цитозин-арабинозид;
винкристин, винбластин;
противоопухолевые антибиотики (рубомицин и др.). мелфалан.
7. Противосудорожные средства (гидантоины).
8. Антидиабетические средства (хлор про памид, толбутамид).
9. Антиаритмические средства:
• хинидин;
• токаинид.
10. Гипотензивные средства:
• каптоприл, эналаприл;
• допегит.
IV. Инфекционные агенты:
1. Вирусы:
инфекционного мононуклеоза;
гепатита (чаще всего вирус G);
гриппа;
Эпштейна-Барр;
иммунодефицита человека;
цитомегаловирусы;
герпеса;
эпидемического паротита;
парвовирус В„ (вызывает изолированное подавление эрит-роидного ростка, транзиторный апластический криз, парциальную красноклеточную аплазию).
2. Микобактерии туберкулеза.
3. Грибы(аспергиллыидр-).
V. Иммунные заболевания:
1. Болезнь «трансплантат против хозяина».
2. Эозинофильный фасциит.
3. Тимома и карцинома тимуса.
Представлены наиболее частые причины, которые могут вызвать гипопластическую анемию. Особенно важную роль играют ионизирующее излучение и лечение лекарственными препаратами. Под влиянием лекарственных препаратов происходит повреждение митохон-дрий, подавляется синтез цитохромов и нарушается тканевое дыхание гемопоэтических клеток. Особенно опасно длительное лечение хло-рамфениколом (левомицетином), имеется предположение, что чувствительность костного мозга к левомицетину детерминирована генетически.
Патогенез
В настоящее время основными патогенетическими факторами ап-ластической анемии считаются:
• поражение полипотентной стволовой гемопоэтической клетки;
• поражение клеточного микроокружения стволовой кроветворной клетки и опосредованное нарушение ее функции;
• иммунная депрессия кроветворения и индукция апоптоза стволовых кроветворных клеток;
• укорочение жизни эритроцитов;
• нарушение метаболизма кроветворных клеток.
Поражение полипотентной стволовой гемопоэтической клетки — важнейший патогенетический фактор апластической анемии. Стволовая клетка является родоначальницей всех кроветворных клеток. При апластической анемии значительно снижается колониеобразующая способность костного мозга, нарушается пролиферация кроветворных клеток, в конечном итоге формируется синдром панцитопении — лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Окончательно механизм угнетения активности полипотентной стволовой кроветворной клетки не выяснен. Наиболее вероятна гетерогенность механизмов, вызывающих функциональную или анатомическую дефектность стволовой клетки (В. А. Алмазов и соавт., 1981;
К. М. Абдулкадыров, С. С. Бессмельцев,'1985). В ряде случаев могут иметь значение гиперактивность костномозговых Т-лимфоцитов-суп-рессоров; у некоторых больных велика роль антител, тормозящих активность стволовой кроветворной клетки и колониеобразующих клеток; не исключается также большая патогенетическая роль дефицита колониестимулирующих факторов (В. И. Калиничева, 1998).
Поражение клеточного микроокружения стволовой кроветворной клетки. В настоящее время установлено, что на функциональное состояние стволовой кроветворной клетки и полипотентных клеток-предшественниц большое влияние оказывает микроокружение, т. е. строма костного мозга. Если стволовые клетки изолировать от стромальных клеток и поместить в питательную среду, стволовые клетки погибнут без диф-ференцировки и деления. Основными клеточными компонентами микроокружения стволовой клетки являются остеобласты, фибробласты, эндостальные, адвентициальные, эндотелиальные и жировые клетки. В связи с большой ролью микроокружения в кроветворении, предложен
современный термин «индуцирующее кроветворение микроокружение» (ИКМ), Для нормального развития гемопоэтических клеток нужны гемопоэтические факторы роста (ГФР) или колониестиму-лирующие факторы роста (КСФ) — гликопротеиновые гормоны, в настоящее время их идентифицировано около двадцати. Под влиянием ГРФ и КСФ происходит деление и дифференцировка гемопоэтических клеток.
Колониестимулирующие факторы вырабатываются в основном стро-мальными клетками костного мозга, а также Т-лимфоцитами и моноцитами (Emerson, 1999). В настоящее время установлено, что колониести-мулирующие факторы вырабатываются в двухэтапном режиме. Малые количества некоторых колониестимулирующих факторов (интерлейкин-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор — ГМ-КСФ, фактор стволовых клеток — ФСК, РИ-ЗЬ-лиганд) продуцируются клетками стромы непрерывно (своего рода базисная секреция) для постоянного поддержания нормального количества клеток крови. Известно, что каждый день теряется 10" клеток крови, которые стареют, разрушаются и заменяются новыми. Эритроциты циркулируют в крови около 120 дней, тромбоциты — около 7 дней, гранулоциты — менее 10ч. Для постоянного обеспечения организма нормальным количеством клеток крови необходима непрерывность гемопоэза, вот почему существует постоянная секреция колониестимулирующих факторов.
Кроме того, секреция колониестимулирующих факторов многократно возрастает в ответ на инфекцию под влиянием продуктов жизнедеятельности вирусов и бактерий. Вначале происходит активация моноцитов, которые выделяют ряд цитокинов (ИЛ-1, ФНО-а, rpa-нулоцитарный колониестимулирующий фактор, макрофагальный колониестимулирующий фактор). Под влиянием ИЛ-1, ФНО-а происходит стимуляция фибробластов и других клеток стромы («микроокружения» стволовых клеток), которые начинают продуцировать ИЛ-6 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, под влиянием которого увеличивается количество циркулирующих нейтрофилов, моноцитов, плазматических клеток.
Продукция зрелых клеток каждой гемопоэтической линии регулируется своим набором определенных гемопоэтических факторов роста.
Регуляция эритропоэза. Самые начальные этапы эритропоэза регулируются ГМ-КСФ и ФСК, которые вырабатываются стромальным микроокружением стволовых клеток. Заключительные этапы эритропоэза регулируются эритропоэтином.
Регуляция гранулоцитопоэза. Ранние этапы гранулоцитопоэза индуцируются ГМ-КСФ, ФСК и ИЛ-3. Заключительные стадии нейт-ропоэза и моноцитопоэза индуцируются соответственно Г-КСФ и М-КСФ. В продукции эозинофилов главную роль играет ИЛ-5, в меньшей мере участвуют ИЛ-3 и ГМ-КСФ. Продукция базофилов стимулируется ФСК и ИЛ-3.
Регуляция мегакариоцитопоэза на ранних стадиях осуществляется тромбопоэтином в сочетании с ФСК и ИЛ-3, кроме того,
тромбопоэтин стимулирует конечные стадии созревания мегакарио-цитов и «отшнуровку тромбоцитов».
Регуляция В-лимфоцитопоэза на ранних стадиях осуществляется ИЛ-7 и ФСК. После образования пре-В- и В-лимфоцитов дальнейшее их развитие индуцируется ИЛ-4 и ИЛ-6.
Регуляция Т-лимфоцитопоэза — самые ранние стадии индуцируются ИЛ-6, ИЛ-7, далее на развитие Т-лимфоцитов регулирующее воздействие оказывает тимус (ИЛ-2, ИЛ-4). Продукцию натуральных киллеров стимулирует ИЛ-15, плазматических клеток — ИЛ-7.
Клетки микроокружения влияют на пролиферацию и дифферен-цировку кроветворных клеток, однако, данные о конкретной роли каждой клетки достаточно противоречивы.
Роль фибробластов в поддержании и регуляции гемопоэза в настоящее время окончательно не выяснена. Среди фибробластов обнаружены клетки, переносящие ИКМ. Может быть, в этом и заключается главная роль фибробластов микроокружения. Известно, что в свою очередь кроветворные клетки влияют на фибробласты. Так, секретиру-емый тромбоцитами и мегакариоцитами тромбоцитарный фактор роста стимулирует пролиферацию фибробластов. В то же время зрелые гранулоциты и Т-лимфоциты оказывают ингибирующее влияние на фибробласты микроокружения. Половые гормоны также в определенной степени влияют на активность фибробластов — андрогены угнетают, а эстрогены стимулируют их рост.
Большую роль в поддержании нормального гемопоэза играют жировые клетки микроокружения.
Эндотелиоциты сосудов и синусов костного мозга регулируют выход кроветворных клеток из костного мозга в кровь, а также синтезируют колониестимулирующий фактор.
При апластической анемии развиваются функциональные нарушения в микроокружении, что значительно снижает способность клеток микроокружения индуцировать пролиферацию и дифференциацию стволовых клеток в связи с понижением продукции гемопоэтических факторов роста.
Предполагается, что этиологические факторы гипо пластической анемии одновременно воздействуют на стволовую клетку, клетки всех трех кроветворных ростков и строму (микроокружение). Но наиболее аргументирована точка зрения, что внутренний дефект полипотент-ной стволовой клетки является первичным нарушением, которое проявляется или усиливается при воздействии различных этиологических факторов на гемопоэтические клетки через изменение ИКМ (К. М. Аб-дулкадыров, С. С. Бессмельцев, 1995; К. Ниссен, 1993).
Иммунная депрессия кроветворения и индукция япоптоза стволовых кроветворных клеток. Иммунным механизмам придается большое значение в развитии апластической анемии. По мнению Л. И. Идельсона (1985), «значительная часть апластических анемий относится к иммунным». Предполагается, что происходит блокирование Т-лимфоцитами дифференциации стволовых клеток,
образуются антитела к стволовым клеткам, эритроцитам, клеткам-предшественницам разных линий кроветворения, что приводит к депрессии гемопоэза. Аутоиммунный генез заболевания несомненно доказан для парциальной формы гипопластической анемии — парциальной красноклеточной аплазии. При этой форме апластической анемии закономерно обнаруживаются антитела к ядрам эритроблас-тов или эритропоэтину (Ф. Э. Файнштейн, 1987). В настоящее время большинством гематологов считается, что в основе развития апластической анемии лежит иммуноопосредованное истощение пула стволовых кроветворных клеток (А. А. Масчан, 1999). Процесс иммунной депрессии гемопоэза опосредуется цитотоксическими Т-лимфоцита-ми и цитотоксическими цитокинами — γ-интерфероном и фактором некроза опухоли а.
При взаимодействии гемопоэтических стволовых кроветворных клеток с активированными цитотоксическими Т-лимфоцитами и указанными цитокинами стимулируется апоптоз (запрограммированная клеточная смерть) стволовых клеток гемопоэза (Young, Maciejewski, 1997). Этому механизму придается огромное значение в развитии апластической анемии.
Укорочение продолжительности жизни эритроцитов. Уменьшению продолжительности жизни эритроцитов отводится значительная роль в патогенезе апластической анемии. Имеются данные, свидетельствующие о внутрикостномозговом разрушении эритроцитов. У некоторых больных обнаружено снижение активности в эритроцитах ключевого фермента пентозного цикла глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, а также гексокиназы, глутатионредуктазы, восстановленной формы глу-татиона. Указанные изменения делают эритроциты гиперчувствительными к различным повреждающим факторам.
Нарушение метаболизма кроветворных клеток. При гипопластической анемии значительные изменения претерпевает метаболизм кроветворных клеток. Наибольшие нарушения происходят в метаболизме нуклеопротеидов — резко уменьшается содержание нуклеиновых кислот, в первую очередь в эритропоэтических клетках. Возможно, вследствие этого клетки всех трех кроветворных ростков не усваивают в достаточной мере необходимые для оптимального гемопоэза (железо, витамин В12 и др.).
Снижение интенсивности пролиферации и дифференциации клеток красного ряда кроветворения, повышенное разрушение эритроцитов, неоптимальное использование железа и нарушение гемогло-бинообразования приводят к накоплению в организме железа с отложением железосодержащих пигментов в различных органах и тканях (печени, селезенке, коже, миокарде, надпочечниках и др.) — т. е. развивается вторичный гемохроматоз.
Классификация
Классификация гипо- и апластических анемий (В. И. Калиниче-ва, 1998; Л. И. Идельсон, 1985) отражает следующие принципы:
• наследственная или приобретенная гипо- или апластическая
анемия;
• поражение всех трех ростков кроветворения или только нарушение
эритропоэза;
• наличие или отсутствие гемолитического синдрома;
• роль иммунного механизма в развитии гипо- и апластической анемии.
I. Наследственные формы
1. Наследственная гипопластическая анемия с поражением всех трех кроветворных ростков:
• с наличием врожденных аномалий развития (анемия Фанкони);
• без врожденных аномалий развития (анемия Эстрена-Дамешека)
2. Наследственныая парциальная гипопластическая анемия с избирательным поражением эритропоэза (анемия Блекфена-Дайемонда).
3. Врожденный дискератоз.
II. Приобретенные формы
1. Приобретенная гипопластическая анемия с поражение всех трех
кроветвроных ростков:
• острая;
• подострая;
• хроническая.
2. Приобретенная парциальная гипопластическая анемия с избирательным поражением эритропоэза. Приобретенные формы могут быть идиопатическими (форма Эрлиха) и известной этиологии.
III.Роль иммунных факторов в развитии анемии
1. Иммунная форма
2. Неиммунная форма.
IV. Гемолитический синдром
1. С гемолитическим сндромом.
2. Без гемолитического синдрома.
