МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Миелодиспластический синдром — клональное заболевание, характеризующееся увеличением пролиферации и нарушением созревания гемопоэтических клеток при нормальной или повышенной кле-точности костного мозга, проявляющееся в дебюте различными сочетаниями цитопений с трехростковой дисплазией и имеющее высокую вероятность развития острого лейкоза.
Частота миелодиспластического синдрома (МДС) составляет 1-4 случая на 100 000 населения (Sanchez, 1987). Различают первичный и вторичный МДС, обусловленный предшествующей терапией. В данной главе обсуждается первичный МДС.
Этиология миелодиспластического синдрома неизвестна. Предполагается роль вирусов, канцерогенов, радиационного фактора, хромосомных аномалий.
Патогенез
В настоящее время МДС
рассматривается как моноклональная ге-мопоэтическая патология. В
Под влиянием различных факторов (канцерогены, вирус, радиация, хромосомные транслокации и, возможно, другие неизвестные факторы) одна из клеток «делящегося» пула приобретает способность к более выраженной пролиферации и постепенно это приводит к формированию клона, который может дальше развиваться в направлении любой клеточной линии, в том числе и В-лимфоцитов, но происхождение из этого клона Т-лимфоцитов пока остается спорным (van Kamp и соавт-, 1992).
Исследованиями Raskind и соавт. (1984), Mecucci и соавт. (1986) показано, что при миелодиспластическом синдроме образование патологического клона происходит из генетически нестабильной клетки-предшественницы, и далее патологический процесс приобретает многоступенчатый характер с формированием нового аномального клона вследствие появления новых хромосомных аномалий. Таким образом, в настоящее время существует точка зрения о том, что МДС, возможно, является поликлоновым заболеванием.
Надо полагать, что в дальнейшем вопрос о моноклоновом или по-ликлоновом характере МДС будет решен окончательно. На сегодняшнем этапе практическому врачу важно знать, что МДС является клональным заболеванием, сформировавшийся патологический клон приобретает способность к избыточной пролиферации гемопоэтических клеток, но при этом одновременно развиваются качественные морфологические, кинетические нарушения в клетках кроветворения (дисгемопоэз), что приводит к цитопений и предрасполагает к развитию лейкозов.
В настоящее время уточнены некоторые механизмы формирования патологического клона гемопоэтических клеток при МДС, в частности, установлена роль хромосомных аберраций, определенных цитоки-нов и апоптоза.
Роль хромосомных аберраций в развитии МДС
При МДС наиболее часто
хромосомные аномалии обнаруживаются в 5, 7 и 8 парах хромосом.
Регуляция миелопоэза осуществляется колониестимулирующими факторами (КСФ), которые продуцируются моноцитами, фиброблас-тами, эндотелиальными клетками и Т-лимфоцитами. Гены, контролирующие продукцию КСФ, локализуются на длинном плече 5 хромосомы. Установлено, что при МДС может быть полная утрата хромосомы 5, потеря длинного плеча одной из пар хромосомы (5q~). Чаще всего поломки располагаются на уровне 5q 31-33 (дистальная поломка). Гены, локализованные на местах поломки 5q, могут резко активизироваться и способствовать пролиферации клеток и развитию лейкоза.
На хромосоме 5 располагаются также протоонкогены и гены, кодирующие гемопоэтические факторы роста и их рецепторы. На длинном плече хромосомы 5(q33.2-33.3) находится протоонкоген c-fms, кодирующий рецептор для макрофагального колониестимулирующе-го фактора (КСФ-МФ). При делеции длинного плеча 5 хромосомы (5q~) отмечается деления протоонкогена c-fms. Эти изменения уменьшают экспрессию на гемопоэтических клетках рецепторов для КСФ-МФ, что способствует нарушению эритропоэза.
На длинном плече 5 хромосомы локализуются также гены для гра-нулоцитарного колониестимулирующего фактора (КСФ-ГМ) — myc(8q24), mos(8q22), met(7q21;q31). КСФ-ГМ участвует в дифференциации гранулоцитов и макрофагов.
Таким образом, патология в области 5 хромосомы и генов, кодирующих рецепторы для колониестимулирующих факторов, могут вызвать аномальную пролиферацию и нарушение дифференциации (созревания) клеток-предшественниц гемопоэза.
Роль апоптоза в развитии МДС
Апоптоз — запрограммированная клеточная смерть (подробно см. в гл. «Лейкозы»). Raza, Mandel и соавт. (1999) установили, что в костном мозге у 80-90% больных МДС выявлено 50% апоптических клеток. Клетки, подвергшиеся апоптозу, принадлежали ко всем трем гемопоэти-ческим линиям и часто апоптоз затрагивает даже стромальные элементы (фибробласты, жировые и эндотелиальные клетки). Наличие апоптоза выявлено в S-фазе жизнедеятельности клеток — феномен, получивший название «антоним». На основании этих данных сделано предположение о том, что активация апоптоза при МДС обусловливает развитие цитопении, несмотря на нормо- или гиперклеточный костный мозг.
Роль некоторых цитокинов в развитии МДС
В нормальных условиях в регуляции гемопоэза принимают участие цитокины, которые оказывают на кроветворение как стимулирующее, так и депрессивное влияние. В настоящее время активно обсуждается роль фактора некроза опухоли (TNF-α), трансформирующего ростового фактора β (TGF-β) и интерлейкина 1β (IL-Ιβ).
Фактор некроза опухоли (TNF-α) продуцируется моноцитами, макрофагами и лимфоцитами. Miura, Endo, Sugawara (1991) показали, что TNF-α оказывает in vitro супрессивное действие на нормальные эритроидные и гранулоцитарные колонии. VerhoefH соавт. (1992) установили повышение концентрации TNF-α в сыворотке крови у больных с МДС, a Raza и соавт. (1999) — в клетках биоптатов костного мозга. Эти же авторы сделали заключение, что «TNF-α может быть одновременно ответственным и за гиперклеточный костный мозг (стимулирующий эффект), и за панцитопению (усиливая апоптоз зрелых клеток)». Обнаружены также высокие уровни трансформирующего ростового фактора β и интерлейкина 1β, которые, как и фактор некроза опухоли, обладают двоякой ролью в регуляции гемопоэза (т.е. оказывают как ингибирующее, так и стимулирующее воздействие на клетки-предшественницы гемопоэза). Предполагается, что TGF-β и IL-Ιβ обладают сходным с TNF-α механизмом действия на гемопоэз и дополняют действие TNF-α. Однако основную роль в патогенезе МДС по сравнению с другими цитокинами все же играет TNF-α.
На основании фундаментальных исследований Griffin и соавт. (1986) и Raza и соавг. (1999) можно представить патогенез МДС следующим образом.
Под влиянием различных факторов (канцерогены, вирус, радиация, хромосомные аномалии) происходит мутация генов кроветворных клеток, активируются протоонкогены, в том числе и те, с которыми связана пролиферация (S-myb или с-тус). Формируется патологический клон гемопоэтических клеток, который приобретает способность к пролиферации, но созревание клеток нарушено. Аномалии в области 5 хромосомы вызывают нарушение экспрессии рецепторов для колониестимулирующих факторов, что способствует увеличению клона клеток и нарушению их дифференциации, так как в норме колониестимулирующие факторы не только стимулируют пролиферацию клеток, но и участвуют в их созревании.
Одновременно увеличивается продукция цитокинов, влияющих на гемопоэз (фактор некроза опухоли-а, трансформирующий ростовой фактор β, интерлейкин 1β), причем особое значение приобретает фактор некроза опухоли. Он, с одной стороны, стимулирует пролиферацию ююнальных стволовых клеток, с другой стороны — одновременно усиливает апоптоз зрелых гемопоэтических клеток, с чем связано развитие цитопении при наличии клеточного костного мозга
При сохранении равновесия между пролиферацией и апоптозом МДС не прогрессирует. Однако в моноклональной популяции среди незрелых, пролиферирующих гемопоэтических клеток постоянно возникают новые мутации и появляются дополнительные клоны. Вследствие таких мутаций возможна трансформация МДС в острый леихоз. Схема патогенеза МДС представлена на рис. 29.
Как указывалось ранее, Миелодиспластический синдром характеризуется клональной пролиферацией кроветворных клеток, имеющих эритро-идную, миелоидную и мегакариоцитарную направленность. Костный мозг при МДС содержит нормальное или даже повышенное количество клеток, однако гемопоэз при этом нарушен и остается неэффективным, что проявляется морфологическими изменениями клеток в костном мозге и периферической крови (см. далее). У многих больных образуются очаги экст-рамедуллярното кроветворения, возможно увеличение печени и селезенки.
FAB — классификация миелодиспластического синдрома
|
Типы МДС |
Периферическая кровь |
|
Костный мозг |
|
1. Рефрактерная анемия |
< 1% бластов |
и |
< 5% бластов |
|
2. Рефраюерная анемия с избытком кольцевидных сидеробластов |
<1%бластов |
и |
< 5% бластов, > 15% кольцевидных сидеробластов |
|
избытком бластных клеток |
|
и |
|
|
4. Рефракторная анемия с избытком бластных клеток в трансформации |
> 5% бластов |
или |
21-30% бластов |
|
5. Хронический миеломоноцитарный лейкоз |
< 5% бластов > 1 х 10"/л моноцитов |
и |
5-20% бластов |
