Связывание с белками плазмы.
Многие лекарственные средства связываются с белками плазмы, преимущественно с альбумином ( кислые вещества) и альфа 1-гликопротеидом (основные вещества), в гораздо меньшей степени- сдругими белками плазмы. Эта связь, как правило, обратима, однако некоторые препараты (например, алкилирующие средства) образуют с белками плазмы ковалентные связи.
Доля связанного препарата зависит от концентрации в плазме, средства к белкам плазмы и количества участков связывания. Соотношение между концентрациями свободного и связанного препарата определяется законом действующих масс. При низких концентрациях лекарственного средства ( меньше Кd комплекса препарата-белок) для связанного препарата зависит от количества участвок связывания и а при высоких концентрациях (больше Kd комплекса препарат-белок)- от количества участков связывания и концентрации препарата. Таким образом, связывание с белками плазмы-нелинейный процесс, который характеризуется насыщением. Впрочем, у большинства лекарственных средств терапевтический диапазон сравнительно невелик, и в его пределах степень связывания с белками, рассчитанная именно для терапевтических концентраций лекарственных средств, за исключением специально оговоренных случаев. При различных патологических состояниях степень связывания с белками может меняться. Так, при гипоальбуминемии, обусловленной тяжелым поряжением печени или нефротическим синдромом, уменьшается степень связывания кислых препаратов При состояниях, сопровождающихся повышением концентрации кислого альфа -1 гликопротеида ( белок острой фазы воспаления),-злокачественных новообразованиях, артрите, инфаркте миокарда, болезни Крона-увеличивается степень связывания основных препаратов.
Связывание с белками плазмы не избирательно, поэтому сходные по физико-химическим свойствам лекарственные средства могут конкурировать за участки связывания зруг с другом и эндогенными веществами. Так, поскольку сульфаниламиды и другие органические анионы вытесняют непрямой билирубин из связи из связи с альбумином, при назначении на поздних сроках беременности они могут вызвать билирубиновую энцефалопатию у новорожденного. Однако роль вытеснения из участков вытеснения из участков связывания в развитии побочных эффектов преувеличена.
И терапевтический, и токсический эффекты зависят от концентрации свободного препарата. Стационарная же концентрация свободного препарата меняется только при изменении скорости его поступления (количество введенного препарата в единицу времени) или клиренса и не зависит от степени связывания с белками плазмы. В то же время, если терапевтический диапазон небольшой, преходящее повышение концентрации лекарственного средства, возникающее непосредственно после введения препарата, конкуриющего с ним за участки связывания с белками, может привести к побочным эффектам. Конкурирование за участки связывания с белками нужно иметь в виду при интерпретации данных о сывороточной концентрации лекарственных средств, так как в большинстве случваев измеряется концентрация препарата ( свободного и связанного с белками плазмы).
Важно отметить, что связывание с белками плазмы снижает концентрацию лекарственного средства в ткани-мишени, так как равновесие устанавливается между свободными фракциями препарата по обе стороны клеточных мембран. Если перенос лекарственного средства осуществляется без затрат энергии, по дистижению равервесия концентрации свободного препарата во внутриклеточной жидкости и в сыворотки выравнивается. Кроме того, связывание с белками плазмы уменьшает фильтрацию лекарственного средства в почках, тка как при этом концентрация свободного препарата в крови уменьшается не сразу ( в клубочках фильтруется не только лекарственное средство и вода). Канальцевая секреция лекарственных с белками плазмы, поскольку в процессе секрекции снижается сывороточная концентрация свободного препарата, а это приводит к повышению к повышению комплекса препарат-белок. Связывание с белками замедляет метаболизм лекарственных средств. Исключение составляют случаи, когда клиренс свободного препарата превышает плазмоток через орган, ответственный за элиминацию. В этом случае связывание с беолками плазмы способствует доставке препарата в соответствующий орган и, следовательно, скоряет метаболизм