Адренергічна іннервація ефекторних органів здійснюється післявузловими симпатичними волокнами, хімічним посередником (медіатором) імпульсів яких є норадреналін. Неврони симпатичних вузлів можуть бути довго- або короткоаксонними Закінчення аксонів обох типів мають численні розширення, що утворюють синапси з клітинами іннервованих органів.
В адренергічному синапсі розрізняють пресинаптичну (рецептор) і постсинаптичну (іннервована клітина: нервова, м'язова, секреторна, інкреторна) частини, розділені синаптичною щілиною, яка є частиною міжклітинного простору. У різних адренергічних синапсах ширина щілини коливається від 10 до 400 нм.
У пресинаптичній частині завершується утворення медіатора — норадреналіну. Розрізняють чотири стадії його синтезу за участю чотирьох ферментів. Стадії, які завершуються утворенням дофаміну, проходять в аксоплазмі адренергічних невронів. Синтезований дофамін активно транспортується до пресинаптичних пухирців, де дофаміноксидаза перетворює його на норадреналін, який накопичується в пухирцях у вигляді комплексів зі специфічним білком хромограніном і з АТФ. Місткість внутрішньопухирцевого депо норадреналіну обмежена, і, коли пухирці заповнені медіатором, він частково дифузує в синаптоплазму, утворюючи позапухирцеве депо. У ньому норадреналін перебуває також у комплексі з білками, проте цей зв'язок менш стійкий. При надмірному синтезі медіатора і насиченні всіх місць його накопичення зайвий норадреналін руйнується моноамінооксидазою (МАО) — ферментом, який каталізує процес оксидного дезамінування норадреналіну.
Коли нервові імпульси досягають нервових закінчень адренергічних аксонів, за наявності Са2+ медіатор, накопичений у пухирцях, шляхом екзоцитозу вивільнюється. З кожним імпульсом у синаптичну щілину вивільнюється вміст кількох або навіть кількох десятків пухирців. Ця кількість значною мірою залежить від того, як швидко концентрація норадреналіну в синаптичній щілині досягає межового значення, за якого він може активізувати пресинаптичні адренорецептори в нервових закінченнях адренергічних аксонів, що за механізмом від'ємного зворотного зв'язку припиняє вивільнення норадреналіну.
Накопичений в позапухирцевому депо норадреналін може стати джерелом поповнення медіатора в нових пресинаптичних пухирцях, які утворюються замість використаних. Швидкість синтезу і кількість накопиченого в нервових закінченнях норадреналіну забезпечує передачу нервових імпульсів без виснаження запасів медіатора протягом кількох годин. Це зумовлюється не лише інтенсивним синтезом, а й процесом зворотного захоплення (повертання) медіатора з синаптичної щілини до пресинаптичної частини. Суть процесу полягає в тому, що майже 80% звільненого норадреналіну переноситься із синаптичної щілини за допомогою транслокази норадреналіну, що міститься у пресинаптичній мембрані, всередину пресинаптичної частини нервового закінчення, поповнюючи позапухирцеві запаси медіатора, який згодом редепонується у пухирцях.
Транслоказа пресинаптичних мембран адренергічних нервових закінчень не є специфічним переносником. Майже так само добре, як норадреналін, вона переносить усередину нервових закінчень адреналін (гормон надниркових залоз) і значно гірше інші речовини, структурно подібні до медіатора, наприклад, тирамін, ефедрин.
Вивільнений нервовим імпульсом норадреналін, дифузуючи в рідині синаптичної щілини, досягає поверхні постсинаптичної мембрани, де певна його кількість біотрансформується катехол-О-метил-трансферазою (КОМТ), тоді як більша частина молекул медіатора взаємодіє з ос- або(і) р-адренорецепторами, активуючи їх. Активовані адренорецептори здатні утворювати комплекси з деякими іншими мембранними білками: ГТФ-залежними G-білками та аденілатциклазою (АЦ) або з фосфоліпазою С (ФЛС). Утворення потрійного комплексу АР▪G•АЦ супроводжується або підвищенням активності АЦ (якщо до комплексу входить Gs-білок) і зростанням внутрішньоклітинної концентрації циклічного аденозинмонофосфату цАМФ, або (за наявності в потрійному комплексі Gj-білка) зниженням активності АЦ і зменшенням внутрішньоклітинного вмісту цАМФ. Останній виконує функції вторинного посередника (месенджера), який вмикає численні метаболічні, синтетичні та іонні процеси в клітині.
Утворення комплексу АР•Gq•ФЛС викликає посилення метаболізму фосфоінозитидів клітинної мембрани, що супроводжується внутрішньоклітинним утворенням інозитол-1,4,5-трифосфату (ІТФ) і діацилгліцерину (ДАГ). Як вторинний посередник ІТФ здатний вивільняти Са2+ з ендоплазматичної сітки клітин. Іони кальцію, вивільнені у м'язових або секреторних клітинах, викликають відповідно скорочення або секрецію.
Білкові молекули адренорецепторів постсинаптичних мембран клітин різних ефекторних органів, які мають адренергічну іннервацію, відрізняються за будовою, молекулярною масою і здатністю утворювати потрійні комплекси з різними G-білками і ферментами (АЦ або ФЛС). У зв'язку з цим адренорецептори поділяють на кілька різновидів. Клітини різних виконавчих органів з адренергічною іннервацією можуть мати обидва типи рецепторів або один.
Рецепція та інші процеси, що здійснюються в синапсі — синтез, депонування, імпульсне вивільнення, зворотне захоплення і ферментне інактивування норадреналіну — піддаються медикаментозній регуляції. Це дає змогу підвищувати або знижувати функціональну активність адренергічних синапсів. Відповідно лікарські засоби, які впливають на адренергічну іннервацію органів, поділяють на адреноміметичні (адренопозитивні) й адреноблокуючі (адренонегативні).
Типи адренорецепторів. Класифікація адріноміметиків та адреноблокаторів
Є кілька типів адренорецепторів (АР):
1) α1-АР, збудження яких викликає скорочення м’язів і адренергічну чутливість нервових клітин;
2) α2-АР адренергічного гальмування гладких м’язів органів шлунково-кишкового тракту і деяких нервових клітин;
3) β1-АР, що опосередкують вплив катехоламінів на серце, гладкі м’язи шлунково-кишкового тракту;
4) β2-АР, через які здійснюється вазобронходилатація, зниження тонусу гладких м’язів бронхів, матки і глікогеноліз у скелетних м’язах.
Варіабільність α-АР обумовлена розділенням на пре- і постсинаптичні α2-АР, що опосередковують блокування функції і постсинаптичні α1-АР, що опосередковують збудження функції.
Пресинаптичні α2-АР, локалізуються у норадренергічних нервових закінченнях, опосередковують блокування вивільнення норадреналіну як на периферії, так і в ЦНС шляхом пригнічення аденілатциклази і зменшення притоку іонів Са2+ в період генерації потенціалу дії. Крім того, пресинаптичні α2-АР виявлені у холінергічних, серотонінергічних нервових закінченнях і на тілах адренергічних нейронів. Основна роль пресинаптичних α2-адренорецепторів полягає у їх участі в системі зворотного від'ємного зв'язку, що регулює вивільнення норадреналіну. Збудження пресинаптичних α2-адренорецепторів норадреналіном або іншими речовинами які наділені α2-адреноміметичною дією, гальмує вивільнення норадреналіну з варикозних потовщень.
α2-АР у ЦНС беруть участь у регуляції артеріального тиску, опосередковують седативний і проти судомний ефекти, вивільнення передньою долею гіпофізу адренокортикотропного гормону (АКТГ).
У ЦНС α2-АР розміщені пре- і постсинаптично.
Постсинаптичні α2-АР локалізовані поза синапсом. Водночас α1-АР локалізовані повсюди в організмі на постсинаптичній мембрані у безпосередній близькості до норадренергічного нервового закінчення.
α1-А-адренорецептори локалізовані в гладкій мускулатурі простати, шийці сечового міхура та простатичної частини уретри. При їх збудженні тонус гладкої мускулатури простатичної частини уретри підвищується.
α1-В-адернорецептори розташовані в гладкій мускулатурі стінок судин. Збудження їх призводить до підвищення тонусу судин. З активацією α1-адренорецепторів зв’язані збуджуючі ефекти катехоламінів, тоді як з активацією β-адренорецепторів — гальмівні (за виключенням серця). Фізіологічна роль пресинаптичних α2-адренорецепторів полягає в їх участі в системі зворотнього від’ємного зв’язку, регулюючого вивільнення норадреналіну.
На пресинаптичній мембрані знаходяться α2- та β1-АР. При збудженні α2-АР зменшується виділення норадреналіну у синаптичну щілину, а при збудженні β2-АР — збільшується.
Серце: β1-АР — підвищення автоматизму і частоти скорочень (позитивна хронотропна дія); збільшення сили скорочень (позитивна інотропна дія); збільшення швидкості проведення імпульсів (позитивна дромотропна дія); збільшення збуджуваності (позитивна батмотропна дія); збільшення споживання кисню.
М’язи судинної стінки: α1- та α2-АР — скорочення (звуження судин); β1-АР у судинах серця, β2-АР у периферичних судинах — розслаблення тонусу (розширення судин )
М’язи дихальних шляхів: β2-АР — розслаблення, α1-АР — скорочення.
Міометрій: β2-АР — розслаблення, зменшення скорочення; α1 — підвищення тонусу і гальмування перистальтики, скорочення сфінктерів.
М’язи шлунково-кишкового тракту: β-АР — зниження тонусу і гальмування перистальтики; альфа α1-АР — зниження тонусу і перистальтики, скорочення сфінктерів.
Сечовий міхур: α1-АР — скорочення сфінктерів, розслаблення тіла.
ЦНС: α1-АР — збудження, α2-АР — гальмування, β — збудження.
Класифікація адренергічних речовин:
1. Адреноміметики (АМ):
А. АМ прямої дії:
а) α1 — АМ (мезатон);
б) α1- (переважно) і незначно β-адренорецептори — АМ (норадреналіну гідротартрат);
в) α2 — АМ (нафтизін, галазолін);
г) α 1+2 + β1+2 — АМ (адреналіну гідрохлорид);
д) β1 — АМ (добутамін);
ж) β2 — АМ (салбутамол; фенотерол-партусистен; салметерол);
з) β 1+2 — АМ (ізадрин, орципреналін).
Б. Адреноміметики непрямої (пресинаптичної) дії (симпатоміметики) — ефедрину гідрохлорид, дефедрин.
2. Адреноблокатори (АБ):
А. α — АБ:
а) α1В — АБ — празозин (мініпрес), доксазозин, теразозин; α 1А — АБ — тамсулозин;
б) α1+2 — АБ (тропафен, дигідроерготоксин, дигідроерготамін, фентоламін);
в) α + β — АБ (лабеталол — α1 + β1 + β2).
Б. β — АБ:
а) β1 — АБ селективні (метопролол — беталок; атенолол; талінолол; ацебутол; бісопролол — «конкор»);
б) β1+2 — АБ (анаприлін — пропранолол, обзидан; окспренолол — тразикор).
3. Симпатолітики (резерпін, октадин).
41. Адреноміметичні речовини (АМ)
Адреноміметичні засоби.
До адреноміметичних (адренопозитивних) належать речовини, що здатні безпосередньо збуджувати адренорецептори різних типів і викликати реакції ефекторних клітин, тканин та органів, властиві для їх активування медіатором норадреналіном (адреноміметичні засоби прямої дії). До цієї групи належать також речовини, які реалізують властиві їм ефекти опосередковано, через норадреналін, впливаючи на його синтез, вивільнення з депо, зворотнє захоплення або інактивацію. Вони посилюють вплив адренергічної іннервації на виконуючі органи. Це адреноміметичні засоби непрямої дії.
Адреноміметики прямої дії — лікарські речовини, які безпосередньо збуджують адренорецептори виконуючих органів
α-адреноміметики відрізняються між собою біотрансформацією, фармакокінетикою.
α1 — АМ, для резорбтивної дії використовують мезатон. При введенні в організм викликає звуження периферичних судин, підвищує артеріальний тиск. Ефект настає через 3—5 хвилин при внутрішньовенному введенні і триває 2—4 години.
Нафтизін (санорин) і галазолін (ксилометазолін) діють на α2-АР слизових оболонок носової порожнини, що призводить до зменшення набряку слизової оболонки. Застосовують місцево при ринітах.
Адреналін знаходиться у хромафінних клітинах мозкової речовини наднирників. Адреналін має стимулюючу дію на α- і β-адренорецептори.
Збуджуючи α-адренорецептори, адреналін викликає звуження судин, скорочення радіального м'яза райдужної оболонки (мідріаз), знижує моторику і тонус кишечника, скорочує сфінктери шлунково-кишкового тракту, посилює скорочення міометрію.
Адреналін, стимулюючи β2-адренорецептори судин м’язів, сприяє їх розширенню і зниженню артеріального тиску. Пресорна дія адреналіну змінюється незначною гіпотензією, яка пов’язана з більш тривалим збудженням β2-адренорецепторів судин. Стимулюючи β1-адренорецептори серця, збільшує силу і частоту серцевих скорочень, хвилинний та ударний об’єм. Збільшує потребу міокарда в кисні.
Адреналін розширює зіниці ока (внаслідок скорочення радіального м’яза райдужної оболонки ока, знижує внутрішньоочний тиск).
Збуджуючи β2-адренорецептори бронхів, викликає розслаблення гладкої мускулатури бронхів (має бронхолітичну дію), послаблює перистальтику кишечника і шлунка, знижує тонус і силу скорочень матки (особливо вагітної). Секрецію слинних залоз — виділяється густа в’язка слина.
Адреналін викликає скорочення капсули селезінки.
Адреналін стимулює глікогеноліз (викликає гіперглікемію, у крові збільшується вміст молочної кислоти та іонів калію) і ліполіз (збільшує в плазмі крові вміст вільних жирних кислот за рахунок жирових депо).
Глікогенолітична дія адреналіну зумовлена стимулюючим впливом на β2-адренорецептори і активацією мембранного ферменту аденілатциклази. Ліполіз зумовлений активуючим впливом цАМФ на тригліцеридліпазу. При цьому з тригліцеридів утворюються гліцерин і жирні кислоти. Адреналін стимулює метаболізм, підвищує поглинання кисню. Діючи на ЦНС викликає її збудження, що проявляється неспокоєм, тремором, стимуляцією пускової зони блювотного центру.
Адреналін застосовують при анафілактичному шоку та інших алергічних реакціях швидкого типу, для швидкого зняття бронхоспазму (при нападі бронхіальної астми).
Препарат адреналіну гідрохлорид вводиться парентерально (під шкіру, внутрішньом'язово, а в окремих випадках — внутрішньовенно або інтракардіально), разом з місцево анестезуючими засобами (звужуючи судини в ділянці введення, посилює анестезію) для посилення тривалості дії місцево анестезуючих засобів. Адреналін діє швидко, але короткочасно (при внутрішньовенному шляху введення ефект розвивається уже через декілька секунд і триває до 5 хвилин, а при підшкірному введенні тривалість дії — до 30 хвилин). При прийомі всередину ефект не розвивається в зв’язку з тим, що у шлунково-кишковому тракті руйнується.
Норадреналін є медіатором симпатичної нервової системи, його фармакодинаміка пов’язана з прямим збуджувальним впливом на α1+β-адренорецептори. Основним ефектом є виражена, короткочасна гіпертензивна дія, яка пов’язана зі збудженням α-адренорецепторів судин і підвищенням периферичного опору судин. На відміну від адреналіну наступного зниження артеріального тиску не спостерігається, оскільки норадреналін мало впливає на β2-адренорецептори. Ритм серцевих скорочень під впливом норадреналіну сповільнюється (розвивається брадикардія) — результат рефлекторних впливів з механорецепторів судин у відповідь на швидке підвищення артеріального тиску. За судинозвужувальним ефектом перевищує дію адреналіну у 5—10 разів. При внутрішньовенному введенні ефект настає через 10—20 секунд і триває до 5 хвилин.
Норадреналін застосовують при гострій гіпотензії (травми, хірургічні втручання та ін.) внутрішньовенно тому, що при внутрішньом'язовому введенні можливий розвиток некрозу тканини.
При різко вираженій гіпотензії (геморагічний, кардіогенний шок) не рекомендується вводити норадреналін, оскільки викликаний ним спазм артеріол ще більше погіршить кровопостачання тканин.
Дофамін збуджує дофамінові рецептори, слабше діє на α- і β-адренорецептори. Діючи на периферичні рецептори, розширює судини серця, нирок, кінцівок, кишечника, підвищує скоротливість міокарду. Виконує роль медіатора у хвостатому тілі і базальних гангліях ЦНС, нестача якого в цих структурних утвореннях може сприяти розвитку тремору (паркінсонізму).
Дофамін — катехоламін з медіаторними властивостями, що виконує ряд важливих фізіологічних функцій у ЦНС і периферичній нервовій системі. Проявляє слабку симпатоміметичну дію, приймає участь у регуляції поведінки, рухової сфери, діяльності серцево-судинної системи, кишечника, нирок та ін. З порушенням обміну дофаміну та функцій дофамінових рецепторів пов’язаний розвиток шизофренії, алкоголізму, депресивних станів, хвороби Паркінсона та інших екстрапірамідних розладів.
Серотонін — біогенний амін, який є похідним триптофану. Має надзвичайно широкий спектр біологічної активності щодо ЦНС, периферичної нервової системи, інших органів і тканин. У ЦНС людини виконує роль медіатора для спеціальних серотонінергічних нейронів і модулятора дії нейротрансмітерів. Порушення обміну серотоніну та функцій серотонінових рецепторів впливають на патогенез депресивних і неспокійних станів, шизофренії, наркоманії. Дефіцит серотоніну в головному мозку та спинно-мозковій рідині виявляється у хворих з важкими станами депресії, що здійснюють суїцидальні акти (самогубства).
Добутамін вибірково стимулює β1-адренорецептори серця, проявляє на серце позитивну інотропну дію, незначну хронотропну дію, підвищує ударний об’єм серця. Вводять внутрішньовенно. Ефект після введення розвивається через 1—2 хвилини і триває до 1 години.
Салбутамол (султанол), фенотерол (беротек, партусистен), тербуталін (бриканіл), належать до адреноміметиків, які стимулюють β2-адренорецептори (бронхів, матки), призводячи до розслаблення мускулатури бронхів та міометрію, що використовується при бронхіальній астмі та передчасних пологах. Застосовують у вигляді інгаляцій. Ефект при інгаляції розвивається швидко і триває 4—5 годин.
Салметерол (серевент) β2-адреноміметик тривалої дії. Застосовують для профілактики приступів бронхіальної астми 2 рази на день.
Ізадрин, орципреналін (алупент) стимулюють β1+2-адренорецептори. Основні ефекти пов’язані з впливом на серце і гладкі м’язи. Стимуляція β1-адренорецепторів серця приводить до збільшення сили і частоти серцевих скорочень, підвищує систолічний тиск. Збуджуючи β2-адренорецептори судин (особливо скелетних м’язів), сприяє зниженню діастолічного тиску, викликає зниження тонусу бронхів. Ефект при інгаляції настає швидко — через 20—30 секунд і триває до 1—2 годин. Крім того, знижує тонус м’язів шлунково-кишкового тракту. Збуджуючи β1-адренорецептори серця, полегшує атріо-вентрикулярну провідність, підвищує автоматизм серця. Підвищує обмін речовин, стимулює глікогеноліз і ліполіз, збуджує ЦНС.
Ефедрину гідрохлорид — адреноміметик непрямої дії (симпатоміметик). Діючи пресинаптично на варикозні потовщення, сприяє вивільненню норадреналіну, крім того має безпосередню стимулюючу дію на адренорецептори. При введенні ефедрину розвивається тривале і стійке звуження судин, наслідком якого є підвищення артеріального тиску. Розслаблює тонус бронхів, пригнічує перистальтику кишечника, підвищує вміст глюкози у крові.
Ефедрин — стійкий препарат, не інактивується МАО і КОМТ. При прийомі всередину ефект настає через 15—30 хвилин і триває 4—6 годин. При парентеральному введенні ефект наступає швидше. На відміну від адреналіну і норадреналіну, діє слабше, але триваліше. Ефедрин проникає через гематоенцефалічний бар’єр, внаслідок чого викликає збудження ЦНС (адреналін і норадреналін не проникають). Для ефедрину характерний швидкий розвиток тахіфілаксії (ослаблення дії при повторному введенні з короткими інтервалами), яку можна трактувати як виснаження запасів норадреналіну в адренергічних синапсах. Ефедрин знімає і попереджує бронхоспазм.
Застосування: α1-АМ використовуються в основному як судинозвужуючі й гіпертензивні засоби.
β1-АМ — як стимулятори серцевої діяльності.
β2-АМ — як бронхолітики і токолітики.
Протипоказання до застосування α1+2-АМ, β-АМ: діабет, гіпертиреоз, захворювання серця і судин, гіпертонічна хвороба.
42. Антиадренергічні речовини
Адреноблокатори (АБ) — речовини, які блокують адренорецептори, в результаті чого послаблюється або попереджується дія на організм адренергічних нервів і введення ззовні адреноміметика. До адреноблокаторів належать:
Природні сполуки — алкалоїди маткових ріжок ерготамін та його гідровані сполуки (дигідроерготамін), яким властива α-адреноблокуюча активність, з яких найбільше значення має фентоламін, і синтетичні речовини — празозин, доксазозин та інші. α-адреноблокуюча дія властива також деяким препаратам, що належать до інших фармакологічних груп (напр., нейролептики).
Празозин (мініпрес) — α1В-АБ впливає на постсинаптичні α1-АР. За блокуючою активністю перевищує тропафен. Основний ефект празозину — зниження артеріального тиску за рахунок зниження тонусу артеріальних, і в меншій мірі — венозних судин. Зменшення венозного повернення крові і роботи серця. Ефект розвивається через 30—60 хвилин після прийому всередину і триває 6—8 годин. Призначають для курсового лікування гіпертонічної хвороби.
Тамсулозин — вибірково і конкурентно блокує постинаптичні α1В-рецептори, які знаходяться в простаті, уретрі, шийці сечового міхура, сприяє зниженню їх тонусу і покращенню відходження сечі. прискорюють частоту серцевих скорочень, зменшують загальний периферичний опір, (застосовують всередину при доброякісній гіперплазії простати).
Доксазозин (кардура), за будовою близький до празозину. Застосовують для лікування гіпертонічної хвороби, при аденомі простати.
Йохімбіну гідрохлорид — селективно блокує центральні та периферичні альфа 2 — адренорецептори, покращує кровопостачання органів малого тазу, застосовують при порушеннях ерекції, для підвищення потенції.
Тропафен — α1+2-АБ, проявляє деяку атропіноподібну дію. Вводять внутрішньовенно. Ефект розвивається через 1—2 хвилини і триває 1—2 години.
α1+2-АБ характеризуються вираженою, але короткочасною дією. Ефект розвивається при парентеральному введенні через 15—20 секунд і триває до 1 години. Викликають прискорення ритму серцевих скорочень за рахунок блокади пресинаптичних α2-АР, знижують артеріальний тиск у результаті блокади α-АР судин, крім того, проявляють і міотропну судинорозширювальну дію, підвищують моторику шлунково-кишкового тракту.
Фентоламін — еталонний α1- та α2-адреноблокатор з короткочасним гіпотензивним ефектом. Використовують при феохромоцитомі, ендартеріїті (спазм периферичних судин),
