10. Рецептори лікарських речовин — це клітинні специфічні утворення на мембрані клітин, які вибірково вступають у зв’язок з речовинами ендогенного та екзогенного походження. Рецептори генетично детерміновані, мобільні, пластичні, головним чином білкові структури, функціями яких є розпізнавання хімічного сигналу і наступна його трансформація в адекватну відповідь клітин (ділянки плазматичної мембрани клітин, які володіють високою чутливістю до медіаторів, гормонів та інших ендогенних речовин).
Функціональна роль рецепторів
а) Функція пресинаптичних рецепторів — зміна інтенсивності виділення медіатору з нервового закінчення (модулююча роль).
б) Функція постсинаптичних рецепторів в організмі — забезпечення передачі імпульсів у синапсі. Збудження цих рецепторів призводить до відкриття іонних каналів постсинаптичної мембрани або змінюють активність ферментів, які каталізують синтез вторинних посередників. В залежності від того, які іонні канали відкриваються при збудженні рецептора, генерується збуджуючий або гальмівний потенціал дії. При збуджуючому — відбувається деполяризація постсинаптичної мембрани і функція підсилюється. При генерації гальмівного потенціалу дії — гіперполяризація постсинаптичної мембрани і функція гальмується.
В залежності від типу ліганду пресинаптичні рецептори поділяються на ауто- та гетерорецептори. До ауторецепторів належать рецептори пресинаптичної мембрани, лігандом яких є медіатор у синапсі (α2-β2-адренорецептори). Гетерорецептори — пресинаптичні рецептори, лігандом яких є речовина відмінна від медіатора цього синапсу (на закінченнях блукаючого нерва є α2-адренорецептори, збудження яких зменшує виділення ацетилхоліну).
Існує декілька типів рецепторів до лікарських речовин:
1. Рецептори, які прямо контролюють функцію іонних каналів — глутаматні рецептори, Н-холінорецептори, ГАМКа-рецептори.
2. Рецептори, які зв’язані з ефектом через систему «G — білки — вторинні передатчики» або «G — білки — іонні канали». Такі рецептори властиві для гормонів та медіаторів (М-холінорецептори, адренорецептори).
3. Рецептори, які регулюють функції ефекторного ферменту. Вони безпосередньо зв’язані з тирозинкіназою і регулюють фосфорилювання білків (інсулін, фактори росту).
4. Рецептори, які контролюють транскрипцію ДНК. На віміну від мембранних рецепторів І-ІІІ типів, це внутрішньоклітинні рецептори (розчинні цитозольні або ядерні білки). З такими рецепторами взаємодіють стероїдні та тиреоїдині гормони.
Локалізація рецепторів
Рецептори першого типу розміщені на зовнішній поверхні плазматичної мембрани клітини-мішені. З цим типом рецепторів взаємодіють більшість лікарських речовин, які відтворюють або навпаки — блокують дію гормонів і медіаторів, через них легко проходять ліпофільні речовини, які мають високий коефіцієнт розподілу в системі «ліпід — вода». Процес транспорту відбувається за типом дифузії.
Рецептори другого типу локалізовані в цитоплазмі клітини-мішені. Вони утворюють зворотний комплекс з лікарськими речовинами, подібний дії стероїдних гормонів, або блокують їх ефекти. Даний комплекс препарат — рецептор може модифікуватися і переноситися в ядро клітини, де він регулює концентрацію специфічного посередника і в кінці змінює синтез відповідних протеїнів. Процес транспорту не супроводжується витратою енергії і відбувається за рахунок хімічних зв’язків.
Рецептори третього типу знаходяться у ядрі клітини-мішені (наприклад, гормон щитоподібної залози — тироксин), можуть переносити речовини проти градієнта концентрації. Для цього потрібна витрата енергії.
У рецепторів є активний центр і один або декілька регуляторних (алостеричних). Активний центр — це ділянка рецептора, при зв’язуванні з якою певних молекул змінюється конформація активного центру, внаслідок чого взаємодія з ним ліганду полегшується або ускладнюється.
Алостерична взаємодія з рецептором не викликає «сигналу». Відбувається модуляція основного медіаторного ефекту, який може як посилюватися, так і послаблюватися. Особливістю нейромодуляторів алостеричної дії є те, що вони не мають прямої дії на основну медіаторну передачу, а лише видозмінюють її у бажаному напрямку.
Основна вимога рецепторів — здатність відрізняти «сигнали» від «шуму».
Рецептори для фізіологічно активних сполук — гормонів та інших біорегуляторів — поділяють на два класи, що розрізняються за своєю молекулярною організацією та послідовністю біохімічних реакцій, які починають діяти після взаємодії фізіологічно активних сполук зі специфічними рецепторними білками:
1) іонотропні рецептори — такі, що в результаті взаємодії з фізіологічно активними сполуками спричиняють відкриття іонних каналів на плазматичній мембрані і генерують розвиток надзвичайно швидких іонних струмів. Фізіологічними лігандами для іонотропних рецепторів є нейротрансміттери (ацетилхолін, адреналін та інші), що локалізовані в синапсах нейронів і в нервово-м’язових пластинках.
2) метаботропні рецептори — такі, що після взаємодії з фізіологічно активними сполуками призводять до активації біохімічних ефекторних систем клітин через трансдукуючий G-білок. Реакція ефекторних систем клітин на дію сполук, що взаємодіють з метаботропними рецепторами, є більш повільною. Фізіологічними лігандами метаботропних рецепторів є гормони й інші біорегулятори білково-пептидної природи та біогенні аміни (адреналін, дофамін, серотонін, гістамін); до метаботропних належать також М-холінорецептори нейромедіатора ацетилхоліну.
Білки-трансдуктори та вторинні месенджери
Система трансдукції хімічного сигналу, який сприймає клітина від біорегулятора, включає взаємодію модифікованого комплексу з білками-трансдукторами, які здійснюють трансформацію та подальшу передачу регуляторного сигналу. Білки-трансдукотри — G-білки — внутрішньо-мембранні білки, які сприймають хімічний сигнал від рецептора, модифікованого за рахунок взаємодії з гормоном або медіатором, та спричиняють зміни функціональної активності ефекторних систем клітин.
Існує декілька типів G-білків: Gs — стимулюючі; Gі — інгібуючі; Gaf — активуючі фосфоліпазу С.
Рецептори, які забезпечують основну дію лікарських речовин, називаються специфічними. Так, у субсинаптичних мембранах біля закінчень холінергічних волокон знаходяться холінорецептори, вони взаємодіють з медіатороМ-ацетилхоліном і речовинами, що діють подібно ацетилхоліну (холіноміметики), а також з антагоністами (холіноблокатори).
Лікарські речовини, які при взаємодії зі специфічними рецепторами викликають у них зміни, що призводять до біологічного ефекту, називають агоністами.
Лікарські речовини, які не викликають ефекту при взаємодії з рецепторами, але зменшують (знижують) ефект агоніста, називають антагоністами.
Розрізняють активні специфічні, або функціональні, і неактивні, або неспецифічні, мовчазні рецептори. При взаємодії з активними рецепторами лікарські речовини викликають ті чи інші фармакологічні ефекти, які забезпечують основну дію речовин.
Мовчазні рецептори також зв’язують молекули лікарських речовин, але при цьому не викликають фармакологічного ефекту. Зв’язування з цими рецепторами сприяє депонуванню лікарських речовин у тканинах.
11. Типи зв’язків лікарських речовин з рецепторами
Залежно від міцності зв’язку «лікарська речовина — рецептор» їх поділяють на зворотної та незворотної дії. Якщо лікарська речовина взаємодіє тільки з функціонально однозначними рецепторами визначеної локалізації і не впливає на інші рецептори, дію такої речовини вважають вибірковою. Наприклад, деякі курареподібні речовини досить вибірково блокують холінорецептори кінцевих пластинок, викликають розслаблення скелетних м’язів. У міопаралітичних дозах на інші рецептори вони впливають мало (дитилін).
Способи взаємодії лікарських речовин з рецепторами
Молекули лікарських речовин приєднуються до рецептора за допомогою зв’язків різного типу.
1. Ван дер Ваальсові зв’язки утворюються між будь-якими атомами, що входять у рецептор і молекулу лікарської речовини, якщо вони знаходяться на достатньо близькій відстані.
2. Водневі зв’язки — між атомами водню і кисню, сірки, азоту, галогенів.
3. Іон-дипольні та диполь-дипольні зв’язки утворюються між поляризованими атомами або між поляризованими атомами та іонами рецептора і лікарської речовини. Цей тип зв’язку сприяє орієнтації молекул відносно одна до одної, і має суттєве значення при взаємодії лікарських речовин з рецептором.
4. Іонні зв’язки (солеутворюючі) виникають між іонами, які несуть різнойменні заряди.
5. Ковалентні зв’язки утворюються між атомами за рахунок спарених електронів і є найміцнішими. Здебільшого вони виникають при дії токсичних речовин на живі структури.
Основні механізми дії лікарських речовин
Той чи інший фармакологічний ефект є результатом взаємодії лікарської речовини з організмом. Фармакологічний ефект, який виникає у всьому організмі, починається з дії лікарської речовини на рецепторні системи або інші частини клітини. Потім дія розповсюджується на біохімічні та біофізичні процеси клітин, а за ними послідовно відбувається зміна функції тканин, органів, функціональної системи, і нарешті настає зміна діяльності всього організму.
1) Відтворення дії метаболіту. Лікарські речовини можуть взаємодіяти з рецепторами ендогенних біологічно активних речовин (медіатори, гормони) і викликати при цьому такі ж ефекти, як і біологічно активні речовини. Подібний взаємовплив називається міметичною або агоністичною дією відповідних сполук.
2) Конкурентне гальмування дії метаболітів. Лікарські речовини можуть взаємодіяти з рецепторами метаболітів, але не викликати їх збудження. При цьому стає неможливою взаємодія метаболіту з рецептором, у зв’язку з чим його вплив послаблюється або припиняється. Подібний принцип дії називають конкурентним, а відповідні лікарські речовини — антагоністами метаболітів (антиметаболіти). Деякі антиметаболіти можуть підміняти метаболіти у хімічних реакціях, що призводить до утворення молекул, які містять замість метаболіту антиметаболіт. Такі молекули позбавлені біологічної активності, що веде до порушення метаболізму (наприклад, сульфаніламіди замінюють параамінобензойну кислоту і порушують синтез фолієвої кислоти у мікроорганізмів).
3) Алостерична (не конкурентна) взаэмодія метаболіту з ферментом. За відповідних нормальних умов при взаємодії якого-небудь субстрату з активним центром відповідного ферменту продукти його розпаду і перетворення мають вплив на додаткові активні центри ферменту (алостеричні центри). Вони парні, але кожний з них викликає різні конформаційні зміни структури ферменту, а також активних центрів. При взаємодії продуктів розпаду або перетворення метаболіту з одним із алостеричних центрів конформаційні зміни ферменту відкривають активні центри, при взаємодії з іншим ферментом-роблять їх недоступними. Роль таких активаторів, або інгібіторів, можуть виконувати гормони та їх аналоги. В даному випадку лікарська речовина взаємодіє не з активним, а з алостеричним (регуляторним) центром рецептора. При цьому конфігурація активного центру змінюється таким чином, що взаємодія ендогенних метаболітів або лікарської речовини з активним центром рецептора полегшується або ускладнюється. Відповідно спостерігається підвищення чутливості рецептора до метаболіту і навпаки.
Первинна фармакологічна реакція
Будь-який фармакологічний ефект представляє собою результат взаємодії лікарських речовин з біомолекулами, які утворюють клітинну структуру організму. Фармакологічний ефект, який виник у всьому організмі, починається з дії лікарської речовини на клітини і розвивається в результаті послідовних змін функції органів і систем. Першочергова дія лікарської речовини на клітини називається первинною фармакологічною реакцією.
Механізми первинної фармакологічної реакції покладені в основу посилення або пригнічення біофізичних, біохімічних, хімічних, фізіологічних процесів в клітині, які відбуваються на базі визначених клітинних структур. Щоб викликати первинну фармакологічну реакцію, лікарська речовина повинна вступити у зв’язок з молекулами клітин, тому для виявлення первинної фармакологічної реакції необхідне знання клітинних процесів і способів взаємодії субклітинних та молекулярних структур з лікарськими речовинами.
12. Види (типи) дії лікарських речовин. Алергічні реакції
1. Місцева дія. Проявляється на місці введення лікарської речовини до її всмоктування у загальний кровотік. При місцевій дії речовин реакція організму може розвиватися як на місці введення, так і віддалік від нього (наприклад, подразнювальні, місцево анестезуючі, в’яжучі засоби проявляють дію на місці введення).
2. Резорбтивна дія, або загальна сукупність ефектів, які виникають після всмоктування лікарських речовин у кров (сон після прийому снодійних засобів).
3. Пряма, або первинна дія — ефекти, які обумовлені безпосереднім впливом ліків на клітини органів і систем (підсилення скорочення серця серцевими глікозидами).
4. Непряма, або вторинна дія — зміна функції органу пов’язана з непрямим впливом лікарської речовини на його клітини. Непряма дія є наслідком прямої дії на інші органи або тканини (звуження судин при введенні аналептиків; при серцевій недостатності серцеві глікозиди покращують кровообіг, зокрема нирок, внаслідок чого посилюється сечовиділення).
5. Рефлекторна дія виникає при впливі лікарських речовин на нервові закінчення; імпульси по відповідним рефлекторним дугам потрапляють до виконуючих органів, викликаючи зміни їх функцій (підсилення дихання після введення цититону є наслідком збудження нікотиночутливих холінорецепторів каротидних клубочків).
6. Вибіркова (селективна) дія відбувається, коли лікарська речовина змінює функцію якогось одного органу, а на функції інших органів суттєво не впливає (блювотна дія апоморфіну; зменшення роботи серця метопрололом —β-1-адреноблокатор).
7. Загальноклітинна дія — це коли лікарські речовини впливають на більшість клітин і тканин майже однаково (наркотичні засоби).
8. Головна дія — це бажаний ефект з терапевтичної точки зору (серцеві глікозиди підсилюють роботу серця при серцевій недостатності).
9. Зворотня дія — коли лікарські речовини викликають зміни в організмі, які безслідно зникають через певний проміжок часу (кофеїн, діючи на центральну нервову систему, стимулює її, але ця дія швидко минає).
10. Незворотна дія — коли призначені лікарські речовини руйнують клітини організму (протипухлинні засоби).
11. Побічна дія лікарських речовин — небажана.
а) місцева небажана дія проявляється при прямому потраплянні лікарської речовини на тканини організму (розчин фенолу, потрапляючи на шкіру, викликає опіки);
б) рефлекторна небажана дія є наслідком вираженого місцевого подразнення, що призводить до гальмування функції органу (закапування у ніс протарголу при риніті може викликати зупинку дихання у дітей). Від’ємна резорбтивна дія лікарських речовин є прямим наслідком особливостей фармакодинаміки речовин. Вона залежить від специфічної дії молекул самої речовини на різні органи і системи (використання підвищених доз атропіну гальмує мускариночутливі холінорецептори не тільки у хворому органі, наприклад, шлунку, кишечнику, але і в інших системах, що призводить до сухості у роті, паралічі акомодації);
в) дисбактеріоз — це порушення природного складу мікрофлори шкіри і слизових оболонок у результаті знищення сапрофітної флори під впливом антибіотиків широкого спектру дії; при цьому розмножуються патогенні гриби (кандіди).
12. Токсична дія лікарських речовин може бути місцевою або загальною. Хінін, саліцилати викликають зворотне пригнічення слуху. Мономіцин, стрептоміцин можуть викликати незворотне пригнічення слуху. Основною причиною токсичної дії цих речовин є надмірна концентрація у крові та надлишкове накопичення їх у внутрішньому вусі.
Гепатотоксична дія. Лікарські речовини можуть викликати пошкодження печінки шляхом безпосереднього впливу препарату або його метаболіту (ізоніазид, індометацин, тетрацикліни, чотирихлористий вуглець та інші хімічні сполуки).
Нефротоксична дія. Лікарські речовини можуть спричинити альбумінурію, гематурію (солі важких металів — ртуть; випадання кристалів у сечовивідних шляхах у кислому середовищі сечі — сульфаніламіди).
До токсичної дії лікарських речовин належать також:
а) ембріотоксична дія лікарських речовин, яка розвивається у перші дні та тижні від початку запліднення. Вона є наслідком токсичної загально-плазматичної дії спочатку на запліднену яйцеклітину, а потім на ембріон. У результаті цього розвиток ембріону, процеси імплантації (1—2-й тиждень) та плацентації (3—6-й тиждень) порушуються, і вагітність не розвивається або закінчується самовільним викиднем.
б) тератогенна дія лікарських речовин визначається як властивістю материнського організму, так і стадією розвитку плода. Структурні та функціональні дефекти розвитку плода виникають як правило в перші 3 місяці внутрішньоутробного розвитку. Каліцтва плода можуть викликати деякі снодійні засоби (талідомід), вітаміни A, D, K у великих дозах, антибіотики, цитостатики, гормони (особливо андрогени), антагоністи фолієвої кислоти, алкоголь, нікотин та інші.
в) мутагенна (генетична) дія лікарських речовин може виникнути внаслідок вживання лікарських та інших хімічних сполук жінками і чоловіками у період гонадогенезу та ембріогенезу. Мутагенні ефекти викликають стійке пошкодження зародкової клітини і її генетичного апарату, що проявляється зміною генотипу потомства (зміни спадковості окремих ознак — «заяча губа», «вовча паща»), стійко закріпляються у біологічному відношенні і передаються за спадковістю, тоді як тератогенні аномалії спадково не передаються. Мутагенні ефекти можуть викликати цитостатики, стероїдні гормони, інсулін, кислота ацетилсаліцилова, ретинол та інші.
г) бластомогенна (канцерогенна) дія лікарських речовин розвивається рідко, оскільки їх вживання триває недовго. Розвитку пухлин у людей сприяє вживання препаратів тривалий період (декілька років). До таких речовин можемо віднести естрогени у великих дозах.
Особливе місце займає ряд побічних явищ, які виникають у результаті особливих біологічних властивостей організму. Ця група ускладнень лікування у своїй основі має індивідуальну несумісність організму з лікарськими препаратами, яка характеризується високою чутливістю до малих доз речовини. За механізмом виникнення порушень є: ідіосинкразія і лікарська алергія.
Алергічні реакції
Бувають алергічні реакції сповільненого та швидкого типу.
Алергічні реакції сповільненого типу — кропивниця, набряк слизових оболонок, суглобів, феномен Артюса, міокардити, бронхоспазм, нейродерміт. Вони розвиваються у людей з алергічною готовністю, як правило, через декілька годин або днів після введення лікарських речовин (сульфаніламіди, антибіотики). Це може бути пов’язане з тим, що антитіла фіксовані тканинами і потрібен певний час для контакту їх з лікарськими антигенами. Для лікування подібних станів ефективним є використання антигістамінних засобів з ефедрином та кофеїном.
Алергічні реакції швидкого типу (анафілактичний шок) виникають через декілька хвилин після введення лікарських речовин, при цьому настає задишка, з'являються болі за грудиною, втрата свідомості, зниження артеріального тиску. Швидкість розвитку анафілактичного шоку пов'язана з наявністю гуморальних антитіл, тому при надходженні у кров перших порцій лікарської речовини в організмі починається реакція «антиген — антитіло» (введення пеніциліну). В даному випадку необхідно швидко ввести одночасно димедрол, адреналін, еуфілін, глюкокортикоїди, вдихати кисень.
Лікарська алергія — це своєрідна реакція організму на повторне введення препарату. В основі розвитку алергії лежать імунологічні механізми. Багато ліків мають властивість зв’язуватися з білками крові і тканин, при цьому вони поводяться як гаптени. Вони не є істинними антигенами і тому на них не виробляються антитіла, але після зв’язування їх з білками-носіями організм починає продукувати на цей комплекс специфічні імуноглобуліни. При повторному введенні лікарських речовин в організм (9—11 днів і більше) фіксовані на поверхні тучних клітин імуноглобуліни фіксують імуногенні молекули речовин, які знаходяться в комплексі з білком-носієм. У результаті цього відбувається дегрануляція тучних клітин, базофілів крові і вихід гістаміну та інших біологічно активних речовин. Клінічно це проявляється спазмом гладкої мускулатури, ангіо-невротичним набряком гортані, генералізованою кропивницею, ринітом, відчуттям страху, зниженням артеріального тиску (антибіотики, сульфаніламіди).
Лікарські речовини можуть викликати неалергічні побічні реакції. До них відносять тільки ті ефекти, які виникають і розвиваються в результаті лікування хворого препаратами у терапевтичних дозах. Так, фенобарбітал при використанні його в якості протиепілептичного засобу може бути причиною сонливості; аміназин і резерпін можуть викликати явище паркінсонізму; кислота ацетилсаліцилова, глюкокортикоїди провокують перфорацію при виразковій хворобі шлунка. Оральні контрацептиви викликають гіпогалактію у матерів-годувальниць. Сульфаніламіди при тривалому застосуванні провокують розвиток зобу.
13. Внутрішні фактори, що впливають на ефективність лікарських засобів
1) Насамперед потрібно пам'ятати про фармакокінетичні фактори, властиві кожному препарату.
2) Друга група факторів — фізіологічні:
а) Вік. Дійсно, всі добре знають про те, що з віком змінюється чутливість хворого до лікарських засобів. У зв'язку з цим виділилися:
— перинатальна фармакологія;
— педіатрична фармакологія;
— геріатрична фармакологія;
— репродуктивна фармакологія;
б) Вага хворого. Відомо, що чим більша маса, тим вища доза. Тому ЛЗ дозують в (мг/кг).
в) Стать. Виявляється різна чутливість у чоловіків і жінок до деяких речовин, наприклад до нікотину, алкоголю й т.п., що пояснюється розходженням метаболізму, різницею питомої ваги жирового прошарку й т.п.
в) Стан організму. Дія ЛЗ на організм після істотного фізичного навантаження буде іншою, ніж без нього.
д) Біологічні ритми (добові, місячні, сезонні, річні, а зараз навіть популяційні) найбільш серйозно впливають на дію ЛЗ в організмі.
3) Патологічні фактори (наприклад, рівень гормональної активності ). Наприклад, при базедовій хворобі легше переносять токсичні дози морфіну, але підвищується чутливість міокарда до адреналіну. Ефект серцевих гликозидів на кровообіг проявляється тільки на тлі серцевої недостатності. Дія ЛЗ істотно змінюється при гіпо- і гіпертермії, при інфекційних захворюваннях, при зміні функціонального стану ЦНС тощо.
4) Генетичні фактори. Відомо, що відсутність ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФДГ) при таласемії робить неможливим призначення антималярійних препаратів типу примахін. Недостатність ферменту бутирилхолинестерази в крові, що зустрічається в одного з 2500 чоловік, є причиною тривалої міорелаксації на введення дитилину.
5) Плацебо ефект. У цьому плані антиангінальный ефект ліків плацебо, наприклад, досягає від 40% до 81%;ефект плацебо виникає від ін'єкційного шляху введення препаратів.
6) Доза ліків. Дія ЛЗ у дуже великому ступені визначається їхньою дозою. Дозою називають кількість лікарської речовини, призначену на один прийом (звичайно позначається як разова доза). Від дози лікарського засобу залежить не тільки ефективність лікування, але й безпека хворого. Ще наприкінці ХVIII століття Вільям Візерінг писав: «Отрута в малих дозах — кращі ліки; корисні ліки в занадто великій дозі — отрута». Це тим більше правильно в наш час, коли в медичну практику введені надзвичайно активні лікарські засоби, дозування яких вимірюються частками міліграма.
Позначають дозу в грамах або в частках грама. Для більш точного дозування препаратів розраховують їхню кількість на 1 кг маси тіла (або на 1 кв. м площі тіла), наприклад 1мг/кг; 1 мкг/кг і т.д. Лікареві необхідно бути орієнтованим не тільки в дозі, розрахованій на одноразовий прийом (pro dosі), але й у добовій дозі (pro dіe).
Мінімальні дози, у яких лікарські засоби викликають початковий біологічний (терапевтичний) ефект, називаються граничними, або мінімально діючими (терапевтичними) дозами. У практичній медицині найчастіше використовують середні терапевтичні дози, у яких лікарські засоби володіють необхідною оптимальною фармакотерапевтичною дією. Якщо при їхньому призначенні хворому ефект недостатньо виражений, дозу збільшують до вищої терапевтичної дози. Вищі терапевтичні дози можуть бути разовими й добовими.
Вища разова доза — це максимальна кількість лікарського препарату, що без шкоди для хворого може бути введена одноразово. Цими дозами користуються рідко, у крайніх випадках (в ургентній, невідкладній ситуації). Середні терапевтичні дози становлять звичайно ⅓—½ від вищої разової дози.
Лікареві важливо знати ще одну характеристику, — а саме поняття про широту терапевтичної дії препарату. Під широтою терапевтичної дії розуміють діапазон від мінімально терапевтичної до мінімально токсичної дози. Природно, що чим більша ця дистанція, тим більш безпечний даний препарат.
Приблизно можна розрахувати дозу за наступною простою формулою:
1/20 дози вік дитини.
Для кількісної характеристики й оцінки ефективності нового фармакологічного засобу застосовують, як правило, два стандартних порівняння — або із плацебо, або із препаратом аналогічного типу дії, що є одним з найбільш ефективних у даній групі засобів.
Плацебо — це індиферентна речовина в лікарській формі, що імітує певний фармакологічний або лікарський засіб. Застосування плацебо необхідно при наявності: а) впливу особистості, очікування й упередженого ставлення з боку хворого або дослідника; б) спонтанних змін у перебігу хвороби, симптомів, а також явищ, не пов'язаних з лікуванням.
Плацебо — латинський термін, що означає «я можу зробити вам приємність».
Ефект плацебо — це ефект, який викликається не специфічними фармакодинамічними властивостями препарату при даній патології, а фактом застосування препаратів, що впливає психологічно. Препарати плацебо звичайно фармакологічно інертні, вони містять неактивні речовини, подібні до крохмалю або лактози.
14. Залежність дії лікарських речовин від зовнішніх умов
На дію лікарських речовин впливають різні деталі зовнішнього оформлення (вид, колір, упаковка, анотація та ін.). Психологічний фактор позитивного відношення хворого до лікарської речовини відіграє відповідну лікувальну роль. Позитивний відгук провізора про препарат дає кращий лікувальний ефект. Дотримання правил медичної та фармацевтичної деонтології викликає у хворого віру в успіх лікування.
На дію лікарських речовин впливає температура навколишнього середовища. Наприклад, ерготамін, серотонін викликають у білих щурів підвищення температури тіла лише при температурі вище 30°С, а при нижчих — гіпотермію.
Впливає на дію лікарських речовин також променева енергія. На фоні променевої терапії коразол втрачає свої антидотні властивості щодо барбітуратів.
На фармакологічну дію лікарських речовин впливають метеорологічні умови (барометричний тиск, вітер, вологість, температура повітря та ін.). Наприклад, ефективність дії тонізуючих та стимулюючих засобів резорбтивної дії посилюється в холодну та вітряну погоду, яка через подразнення шкіри рефлекторно стимулює ЦНС, і навпаки — при спекотливій погоді настає більш сильна дія пригнічуючих засобів.
Сезонні коливання впливають на дію лікарських речовин не тільки метеорологічними факторами, але і тим, що в організмі змінюється гормональна активність, насиченість його вітамінами, білками,солями та ін.
Хронофармакологія — напрямок фармакології, який вивчає взаємодію лікарських речовин з системами організмів в залежності від біоритмів, фізіологічної та патологічної їх активності. Знання хронофармакології необхідні для встановлення часу доби, пори року, коли лікарська речовина матиме найкращий фармакологічний ефект.
Знання добових, сезонних та інших біоритмів у даної людини дозволяє скласти для неї індивідуальну схему застосування препарату і підібрати оптимальну дозу. Хронофармакологія сприяє підвищенню ефективності і безпеки застосування лікарських засобів.
Хроноестезія — чутливість систем організму в залежності від часу доби, року та ін.
Хроноергія — реактивність систем в залежності від часу доби, року та ін.
Головним регуляторним механізмом хронофармакології є ЦНС, яка змінює функції ендокринної системи і разом з нею впливає на спадкові біоритми клітин та тканин. В результаті цієї інтеграції сигнали ідуть на зміну «долі» лікарської речовини в організмі і зміну чутливості рецепторів і реактивності клітин і тканин.
Хронофармакодинаміка вивчає залежність фармакотерапевтичного ефекту лікарської речовини від добових та інших ритмів, а саме від чутливості до речовини в різний час доби.
Десинхронози — розлади біоритмів. Вони настають при роботі вночі, переїзді з одного часового поясу в інший і при захворюваннях.
Види фармакотерапії:
1) Етіотропна — ідеальний вид фармакотерапії. Цей вид ФТ спрямований на усунення причини хвороби. Прикладами етіотропної ФТ можуть бути лікування противомікробними засобами інфекційних хворих (бензилпеніцилін при стрептококовій пневмонії), застосування антидотів при лікуванні хворих з отруєннями токсичними речовинами.
2) Патогенетична терапія — спрямована на усунення або придушення механізмів розвитку хвороби. Більшість застосовуваних у наш час ліків відноситься саме до групи препаратів патогенетичної ФТ. Антигіпертензивні засоби, серцеві глікозиди, антиаритмічні, протизапальні, психотропні й багато інших лікарських препаратів володіють терапевтичною дією шляхом придушення відповідних механізмів розвитку захворювання.
3) Симптоматична терапія — спрямована на усунення або обмеження окремих проявів хвороби. До симптоматичних лікарських засобів можна віднести знеболюючі препарати, що не впливають на причину або механізм розвитку хвороби. Противокашльові засоби — також гарний приклад симптоматичних засобів. Іноді ці засоби (усунення болючого синдрому при інфаркті міокарда) можуть впливати на розвиток основного патологічного процесу й при цьому відігравати роль засобів патогенетичної терапії.
4) Замісна фармакотерапія використовується при дефіциті природних біогенних речовин. До засобів замісної терапії відносяться ферментні препарати (панкреатин, панзинорм і т.д.), гормональні лікарські засоби (інсулін при цукровому діабеті, тиреоідин при мікседемі), препарати вітамінів (вітамін D, наприклад, при рахіті). Препарати замісної терапії, не усуваючи причини захворювання, можуть забезпечувати нормальне існування організму протягом багатьох років. Не випадково така важка патологія як цукровий діабет вважається особливим стилем життя в американців.
5) Профілактична терапія проводиться з метою попередження захворювань. До профілактичних відносяться деякі противірусні засоби (наприклад при епідемії грипу — ремантадин), дезинфікуючі препарати й ряд інших. Застосування протитуберкульозних препаратів типу ізоніазиду також можна вважати профілактичною ФТ. Гарним прикладом проведення профілактичної терапії є використання вакцин.
Від фармакотерапії варто відрізняти хіміотерапію. Якщо ФТ має справу із двома учасниками патологічного процесу, а саме ліками й макроорганізмом, то при хіміотерапії є вже 3 учасника: ліки, макроорганізм (хворий) і збудник хвороби.
Таким чином, під хіміотерапією розуміють застосування лікарських засобів для впливу на збудника захворювання (мікроб, паразит, вірус), що знаходиться в макроорганізмі.
