СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА
Системная
красная волчанка (СКВ) — одно из наиболее распространенных хронических
аутоиммунных системных (не-органоспецифи-ческих) заболеваний, которое
характеризуется диффузным поражением соединительной ткани и сосудов; относится
к группе так называемых больших коллагенозов.
Частота
СКВ в разных странах варьирует; например в Северной Америке и Европе она в
среднем составляет 40 случаев на 100000 населения. Однако установлено, что
черное население Америки и население Испании поражается чаще и заболевание у
них протекает тяжелее.
Женщины
болеют СКВ гораздо чаще (9:1); до 80% женщин страдают СКВ в детородном
периоде. У детей и лиц пожилого возраста часто
та возникновения СКВ
составляет приблизительно 1 случай на 100 000 населения с соотношением
женщины:мужчины — 3:1.
Довольно часто у больных СКВ
кроме признаков этого заболевания имеются также признаки другой патологии
соединительной ткани — ревматоидного артрита и склеродермии.
Иммунопатогенез.
Развитие
СКВ сопряжено с воздействием генетических факторов и факторов окружающей
среды, которые приводят к развитию нарушений иммунной регуляции, модификации
ауто-срыву толерантности и развитию аутоиммунного ответа.
Роль генетических факторов подтверждается следуюгщгми
данными: 1.
Доказано, что СКВ развивается у 30% монозиготных
близнецов и только у 5% дизиготных; 2.
Установлена ассоциация между предрасположенностью к СКВ
и генами И1А БРч2ДЖ3, Ош-аллотипом и особенностями строения альфа-цепи
Т-клеточного антигенраспознающего рецептора; 3.
Существуют специальные инбредные линии мышей, у которых СКВ-подобное
заболевание развивается спонтанно; 4.
Выявлено, что предрасположенность к заболеванию СКВ
кодируется более, чем 6 генами, расположенными на различных хромосомах. Роль
факторов окружающей среды подтверждается следующими
данными: 1. У 30% больных отмечается фоточувствительность
кожи, которая проявляется развитием сыпи после пребывания на солнце; 2. Установлено, что под влиянием
гидралазина, прокаинамида, фе-нитоина, гидантоина, изониазида, хлорпромазина,
Б-пеницилламина и др.
развивается лекарственно-индуцированный СКВ-синдром; 3. Хорошо известны случаи
индукции СКВ после перенесенных инфекций. Роль гормональных факторов подтверждается более высокой
частотой встречаемости СКВ у женщин по сравнению с мужчинами (соотношение
9:1). Роль аутоантител, иммунных комплексов и дефицита комплемента подтверждается следующими данными: 1.
Увеличением концентрации 1ёС в сыворотке
крови больных; 2.
Наличием аутоантител к аутологичным и чужеродным
антигенам; 3.
Выявлением циркулирующих иммунных комплексов у 80% больных; 4.
Снижением концентрации С2, С4 и СЗ в сыворотке крови
больных; 5.
Снижением количества рецепторов к комплементу (СШ) на эритроцитах; 6.
Отложением Г§О, М, СЗ и С4 в капиллярах почечных
клубочков и Нарушения Т- и В-лимфоцитов у больных СКВ Т-лимфоциты: 1. Лимфопения, развивающаяся под
влиянием антилимфоцитарных антител, в том числе, анти-Т-антител; 2. Снижение количества и
функции-супрессорных клеток; 3. Снижение количества
"наивных" Т-лимфоцитов (СБ4\8 СБ45РчА+); 4. Снижение количества Т-клеток
памяти (CD4\8 CD29, CD45RO+); 5. Увеличение количества
активированных Т-клеток (CD4+DR+). В-лимфоциты: 1. Поликлональная активация
В-лимфоцитов; 2.
Увеличение чувствительности к стимулирующим цитокиновым
сигналам; 3.
Нарушение цитокинового профиля у больных СКВ включает
снижение способности моноцитов продуцировать И Л-1, а также снижение
способности Т-лимфоцитов отвечать на ИЛ-2. При активации заболевания
обнаружено также повышение уровня цитокинов, контролирующих дифференцировку
B-лимфоцитов
и продукцию гуморальных антител: ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-5. Одним из чувствительных
показателей, свидетельствующих об активации СКВ, является повышение в
сыворотке крови количества растворимых рецепторов к ИЛ-2. Иммунные
комплексы. У больных с активной стадией СКВ доказано повышение уровня
циркулирующих иммунных комплексов, которые, откладываясь в сосудах, вызывают
воспаление тканей. В физиологических условиях
антитела, которые продуцируются в ответ на микробную инфекцию, формируют циркулирующие
иммунные комплексы. Последние после связывания с сывороточным комплементом
фиксируются на эритроцитах за счет наличия на мембране эритроцитов рецептора к
СЗЬ. В дальнейшем иммунные комплексы попадают в печень и селезенку, где
выводятся из крови. При СКВ за счет различных
нарушений создаются условия для пер-систенции циркулирующих иммунных комплексов
(ЦИК) в высоких титрах. Это приводит к тому, что иммунные комплексы откладываются
в нелимфоидньгх тканях, например, в клубочках почки или в сосудах кожи. Их
отложение в тканях приводит к активации комплемента, хемотаксису
полиморфонуклеарных лейкоцитов, которые высвобождают медиаторы воспаления, что
обусловливает повреждение сосудов и развитие васкулита. Таким
образом, основные клинические проявления СКВ объясняются следующими иммунными
механизмами: 1. Наличие ЦИК, в состав которых
входят антиядерные антитела; последние, откладываясь в микроциркуляторном
русле, приводят к развитию васкулопатий и, как следствие, к повреждению тканей. 2. Наличие аутоантител к клеткам
крови приводит к лейко-, лимфо-, тромбопении и анемии. 3. Наличие антифосфолипидныгх антител
приводит к развитию так называемого антифосфолипидного синдрома. Клиника. Наиболее частыми ранними
проявлениями СКВ являются полиартрит и дерматит. Следует учитывать, что: 1) в
принципе любой из симптомов СКВ может быть первым проявлением заболевания; 2)
может пройти много месяцев или даже лет, прежде чем будет установлен
окончательный диагноз СКВ. Кроме упомянутых полиартрита и дерматита, к ранним
симптомам СКВ, на которые следует обращать внимание, относят хроническую
усталость, различные расстройства сознания, аффекты, включая тревогу и
депрессии, перикардит, тромбоцитопению, анемию, лейко- и лимфопению. В
последующем появляются признаки поражения почек и центральной нервной системы. Диагноз. Критерии диагностики СКВ и
других болезней соединительной ткани, разработаны Американской
ревматологической ассог циацией и включают 11 пунктов. Для их лучшего
запоминания F. Gra-ziano и
R. Lemanske
(1989) предлагают использовать мнемонический прием, выделив первые буквы
каждого пункта таким образом, что образовалось новое словосочетание —.SOAP BRAIN MD (SOAP — мыло; BRAIN — мозг;
MD —
medial doctor): S — серозиты, плевральные или перикардиальные; О- оральные (или
назофарингеальные) изъязвления слизистой оболочки, которые можно выявить при обследовании; А —
артриты, неэрозивные, с вовлечением двух и более суставов, с наличием
болезненности, припухлости и выпотом; Р — фоточувствительность (photosensitivity), приводящая к появлению сыпи после пребывания на
солнце; В - кровь (blood): гемолитическая анемия, лейкопения (< 400 в 1 мл), лимфопения (<
1500 мм3),-
тромбоцитопения
(< 100 000 в 1 мл); R — почки
(renal): протеинурия (> 0,5 г/день) или цилиндрурия; А — антитела антиядерные; —
иммунные тесты: ложноположительная реакция на сифилис, LE-клетки; N — неврологические нарушения:
судорожные припадки или психозы, не связанные с приемом лекарственных средств
или с такими метаболическими нарушениями как уремия, электролитный баланс или
кетоацидоз; М - сыпь (malar) с фиксированной эритемой в виде бабочки в но-согубной области; 1 ds — двуспиральная 2 Sm
- Smith - фамилия больной, у которой впервые была выявлена
эта разновидность антител. D — дискоидная сыпь с
появлением эритематозных пятен. Диагноз считается подтвержденным при наличии 4 из 11
критериев. Лабораторная
диагностика. Ниже приведены лабораторные признаки, которые могут помочь в
диагностике СКВ, и указана в процентах частота их выявления у нелеченных
больных. Лабораторные признаки СКВ Антитела к сВДНК > 80% (ds
- двуспиральная) Антиядерные антитела (высокие титры; IgG) -95% Повышение уровня IgG
в сыворотке крови — 65% Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента — 60%
Антитромбоцитарные антитела — 60% Криоглобулинемия — 60% Антитела к экстрагируемым
ядерным антигенам: Sm-30% RNP — 35% Ro — 30% La-
15% Антитела к фосфолипидам - 30—40% Ревматоидный фактор (низкие
титры) — 30% Биопсия кожи, выявляющая
наличие отложений IgG, СЗ и С4 — 75% Увеличение СОЭ
— 60% Лейкопения — 45% Волчаночный антикоагулянт— 10-20% Ложноположительная реакция Вассермана — 10% Повышение уровня С-реактивного белка, нормального до
присоединения инфекции (информативный тест для выявления присоединившейся
инфекции) Протеинурия
— 30% По мнению
Н. Chapel, M. Наепеу (1995), определение LE-клеток
является неспецифическим, очень нечувствительным и устаревшим методом. При
лабораторном обследовании больного обнаруживаются различные гематологические,
серологические и биохимические нарушения, которые являются непосредственным
следствием заболевания, обусловлены его осложнениями вторичны и связаны с лечением. Многие
тесты (например уровень иммуноглобулинов, уровень компонентов комплемента,
наличие аутоантител) сами по себе не дают права устанавливать диагноз и должны
интерпретироваться в контексте индивидуальной клинической картины. Одним из характерных
иммунологических лабораторных признаков СКВ является наличие в циркулирующей крови аутоантител,
направленных
к различным компонентам клетки: ядерным, мембранным структурам, сывороточным
белкам. Доказано, что эти аутоантитела во многом определяют клинические
особенности манифестирования СКВ. Их участие в патогенезе СКВ может быть связано либо с прямым повреждающим действием на клетку,
либо с индукцией иммунной дисрегуля-ции, которая уже, в свою очередь, приводит
к развитию заболевания. Антиядерные (или антинуклеарные) аутоантитела реагируют с ядерными
антигенами и обнаруживаются более чем у 95% больных. Лучше всего они выявляются
с помощью метода
непрямой иммуно-флюоресценции. В качестве субстратов используются различные клетки,
например перевиваемой клеточной линии НЕр2 и др. При определении антиядерных
аутоантител этим методом самым ответственным моментом является установление
характера флуоресцентного свечения. Различают три основных вида свечения:
гомогенное, кольцевидное (в виде ободка) и гранулярное (крапчатое). Гомогенное свечение вызывают
аутоантитела к сЬДНК, гистонам и дезоксирибонуклеопротеинам. Гранулярное
свечение вызывают аутоантитела, направленные к экстрагируемым ядерным антигенам
— Sm, UI-R.NP, Sel 70 (ДНК то-поизомеразы 1),
SS-A/Ro, SS-B/La и др. Кольцевидное
свечение обнаруживается у небольшого количества больных с СКВ, осложненной
гепатитом, цитопенией, васкулитом. Хотя метод
непрямой иммунофлюоресценции является очень чувствительным, однако его
специфичность невелика, поэтому он используется в основном как скрининговый. Аутоантитела
к ДНК встречаются
чаще всего у больных с СКВ. Различают аутоантитела к нативной (двуспиральной —
ds) ДНК и
од-носпиральной (ss) ДНК. Для их выявления в
настоящее время используются следующие методы: радиоиммунологический,
ELISE и
имму-нофлюоресцентный. Аутоантитела к ss-ДНК обнаруживаются при различных
воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, поэтому их выявление имеет
небольшую диагностическую ценность. Напротив, высокие титры аутоантител к ds-ДНК
весьма специфичны (98%) для СКВ и часто отражают активность заболевания. Однако
они обнаруживаются только у 60% больных с СКВ. Аутоантителам к ds-ДНК
принадлежит патогенная роль в развитии СКВ, а их наличие часто ассоциируется
с ранним вовлечением почек в патологический процесс. Их определение весьма
целесообразно для мониторинга за активностью заболевания и эффективностью терапии. Аутоантитела
к негистоновым структурам. 1. Аутоантитела к Sm
(Smith) антигену и рибонуклеопротеиновым антигенам. Термин
"экстрагируемые ядерные антигены"
(ENA)
включает два антигена — Sm и ядерный рибонуклеопротеин
(nRNP).
Эти антигены состоят из пяти различных уридилат — обогащенных
рибонуклеопротеинов, которые связаны с белками. Они формируют функциональную
единицу — сплаисеосому, которая участвует в посттрансляционном изменении
мДНК. У больных с СКВ к этим функциональным единицам развиваются специфические
аутоантитела. Аутоантитела к Ш-ЯОТ получили название антиШИ-МР аутоантитела; антитела к
комплексу Ш-и51ШР названы анти-вш аутоантитела. Для выявления этой гетерогенной
группы аутоантител используют метод иммунодиффузии (Оухтерлони), количественную
иммунофлюоресценцию и иммунопре-ципитацию. Аутоантитела к Ш-ЯОТ и
