Типичный хронический миелоидный лейкоз (с филадельфийской хромосомой)
Клиническая картина и данные лабораторных исследований. Хронический миелоидный лейкоз составляет около 7-15% всех лейкозов. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Заболевание развивается обычно в иоз-расте 30-50 лет, в детском и юношеском возрасте хронический миелоидный лейкоз встречается редко (среди всех больных хроническим миелолейко-зом лица в возрасте от 5 до 20 лет составляют лишь 10%). Частота хронического миелоидного лейкоза среди детей составляет 1 случай на 1 млн детского населения (О. О. Никитин, С. А. Мягкова, 1999).
Начальная фаза
Начальная фаза заболевания распознается далеко не всегда своевременно. Это объясняется отсутствием патогномоничных симптомов в этом периоде хронического миелоидного лейкоза. Кроме того, многие больные в начальной фазе активных жалоб не предъявляют вообще. Однако при внимательном исследовании больного и тщательном анализе его ощущений можно выявить определенные клинические признаки. Больные жалуются на частные «простудные» заболевания, немотивированную слабость и снижение работоспособности. Вначале эта симптоматика выражена незначительно, затем постепенно прогрессивно нарастает. Могут также беспокоить неинтенсивные боли в области левого подреберья, особенно при быстрой ходьбе и физической нагрузке, небольшая потливость (преимущественно ночью), редко наблюдается снижение аппетита.
При объективном исследовании больного общее состояние его можно оценить как удовлетворительное. Кожа и видимые слизистые оболочки обычной окраски. При исследовании органов и систем обнаруживается лишь небольшое увеличение селезенки. Она плотна и безболезненна при пальпации. Иногда отчетливо про-пальпировать селезенку не удается. В этом случае следует уделять особое внимание ультразвуковому исследованию селезенки как наиболее точному методу определения размеров органа. Размеры печени могут оказаться незначительно увеличенными. Выраженная спленомегалия в начальном периоде заставляет усомниться в диагнозе хронического миелоидного лейкоза и требует исключения остеомиелофиброза.
Основными методами диагностики хронического миелоидного лейкоза в начальной стадии являются анализ периферической крови и пунктата грудины.
Общий анализ крови характеризуется следующими особенностями:
• общее количество лейкоцитов повышается до 15-20 х ΙΟ'/π (иногда до 12-15 х ΙΟ''/л), более высокий лейкоцитоз отмечается реже;
• сдвиг лейкоцитарной формулы влево различной степени выражен-^ ности с появлением молодых форм гранулоцитов: промиелоцитов, миелоцитов (обычно в небольшом количестве, иногда единичных);
некоторое увеличение содержания базофилов (до 3-4%);
• одновременное увеличение количества базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация, нерезко выраженная);
• количество эритроцитов и гемоглобина может оказаться нормальным или незначительно сниженным.
Таким образом, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появлением молодых элементов гранулоцитарного ряда являются основными лабораторными проявлениями хронического миело-идного лейкоза и позволяют предполагать его при условии, что у больного нет причин, которые могли бы вызвать развитие лейкемо-идной реакции нейтрофильного типа (например, выраженных инфек-ционно-воспалительных процессов). Иногда заболевание выявляется случайно при исследовании анализа крови при профилактическом осмотре, заполнении санаторно-курортной карты.
Исследование пунктата грудины. В миелограмме выявляется увеличение количества клеток гранулоцитарного ряда со сдвигом влево, т.е. повышение содержания молодых клеток, кроме того, обнаруживается увеличение количества мегакариоцитов. Количество бластов в миелограмме незначительно увеличено или остается на верхней границе нормы.
Хроническая стабильная фаза
В этой фазе заболевания имеется четкая достаточно хорошо выраженная клинико-гематологическая картина хронического миелоидно-го лейкоза, стабильно протекающего.
Больные жалуются на общую слабость, недомогание, снижение работоспособности, потливость, особенно ночью, боли в костях, снижение аппетита, боли в области левого подреберья (особенно при ходьбе, физической нагрузке). У многих больных отмечается снижение массы тела; У некоторых пациентов имеется повышение температуры тела. Указанные жалобы носят перманентный, стабильный характер, беспокоят больных многие месяцы и даже годы.
При осмотре
больных обращает внимание бледность кожи и видимых слизистых оболочек. Описано
появление неспецифических изменений кожи при хроническом миелоидном лейкозе:
пузырьковые и буллезные высыпания, пустулы, папулы, узелки, петехии и гематомы
(при стабильном течении заболевания геморрагические сыпи на коже выражены
нерезко). Может быть похудание, отмечается атрофия мышц, снижение мышечной
силы. Лимфатические узлы обычно пальпируются, но никогда не бывает резко
увеличены (обычно не больше 0.5-
При исследовании сердечно-сосудистой системы обнаруживаются симптомы миокардиодистрофии (наклонность к тахикардии при физической нагрузке, приглушение сердечных тонов, негромкий систолический шум на верхушке сердца, снижение амплитуды зубца Т на ЭКГ чаще в грудных отведениях). Специфическая лейкозная инфильтрация миокарда в отличие от острого лейкоза наблюдается редко и проявляется нарушениями атриовентрикулярной проводимости различной степени, а при выраженных поражениях миокарда возможны изменения эхокардиограммы.
Органы дыхания. Специфическая лейкозная инфильтрация легких в стабильной фазе обычно не выражена. Лейкозная инфильтрация легких чаще наблюдается при остром лейкозе, при хроническом лимфолейко-зе, а также в терминальном периоде хронического миелолейкоза. Характерной особенностью больных хроническим миелоидным лейкозом является частая склонность к инфекционно-воспалительным процессам верхних и нижних дыхательных путей (острый трахеит, бронхит, пневмония очаговая или долевая), которые могут принимать затяжное течение и часто рецидивировать. Возможно развитие острого плеврита.
Система органов пищеварения. У больных часто развивается хронический гастрит со сниженной секреторной функцией. У 14% больных развивается язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки (Athens, 1993), это больше, чем в общей популяции. Возможно, в развитии язвы имеет значение гипергистаминемия, которая обусловлена высоким содержанием в крови базофилов.
Наиболее характерным клиническим признаком является спленоме-галия. Она наблюдается практически у всех больных (согласно литературным данным, к моменту установления диагноза хронического мие-лоидного лейкоза у 90-95% больных). Степень увеличения селезенки различна. Довольно часто селезенка занимает '/д и даже '/, левой половины живота, в наиболее тяжелых случаях она занимает всю половину живота. При пальпации селезенка плотна, безболезненна, однако большие степени увеличения селезенки могут сопровождаться пальпатор-ной болезненностью. Выраженная спленомегалия может осложниться инфарктом селезенки, что проявится резкими болями в области левого подреберья, повышением температуры тела, появлением шума трения брюшины над селезенкой. Диагноз инфаркта селезенки уверенно подтверждается с помощью ультразвукового исследования.
Увеличение
печени наблюдается у 50-60% больных. Печень увеличивается на 4-
Асцит наблюдается очень редко.
Поражение органов мочевыделения и половой системы. Лейкемичес-кая инфильтрация почек в этой стадии хронического миелолейкоза клинически проявляется неярко, однако у больных могут быть протеи-нурия, микрогематурия, циливдрурия. Тяжелых нарушений функциональной способности почек нет. Важной особенностью является частое развитие пиелонефрита и выделение с мочой большого количества ура-тов. Мочекислый диатез обусловлен усиленным распадом лейкозных клеток и развитием вследствие этого гиперурикемии. Указанные обстоятельства могут привести к развитию мочекаменной болезни.
Довольно часто отмечаются нарушения функции половых органов. У женщин, как правило, нарушается менструальный цикл (чаще всего наступает аменорея). У мужчин развивается импотенция, а у некоторых наблюдается приапизм (длительная болезненная эрекция), обус-ловленый специфической лейкемической инфильтрацией и развитием лейкоцитарных тромбов в кавернозных телах. У женщин по той же причине может наступить приапизм клитора (редкий симптом).
Костно-мозговая система. Тупые боли в различных костях могут наблюдаться даже в начальном периоде заболевания и значительно более закономерны в последующих стадиях болезни. У детей боли в костях и суставах бывают весьма интенсивными. В развернутой фазе заболевания могут быть различные проявления костно-суставной патологии: артралгии, периостальные инфильтраты, субпериостальные кровоизлияния и лейкемические периодонтиты. Характерным симптомом является выраженная болезненность в области грудины (чаще в ее срединной части). При надавливании на грудину больной испытывает боль и непроизвольно отталкивает руку врача.
При рентгенологическом исследовании костей обнаруживаются участки остеолиза, эксцентрическая остеоатрофия, изменение надкостницы, иногда — бревиспондилия (И. А. Кассирский, Г. А. Алексеев, 1970) — компрессионное сплющивание позвонков в грудном и поясничном отделах.
Изменения органа зрения. При хроническом миелоидном лейкозе даже в стабильной хронической фазе возможны характерные изменения картины глазного дна. Оно приобретает желтовато-бледноватый оттенок, отмечаются расширение и извитость вен сетчатки, замедленный кровоток в них, видны белые полосы лейкозных инфильтратов и белесоватые узелки;
иногда появляются кровоизлияния в сетчатку различной величины.
Поражение нервной системы (нейролейкемия) в стабильной хронической фазе выражено слабо и обычно не имеет ярких клинических проявлений.
Исследование периферической крови и миелограммы имеет решающее значение в диагностике хронической стабильной фазы хронического мие-лоидного лейкоза. Как правило, почти у всех больных в этой стадии изменения гемограммы и миелограммы четко выражены и весьма характерны.
Общий анализ крови. Обычно наблюдаются следующие изменения:
• лейкоцитоз: количество лейкоцитов увеличено до 50-300 х 10'Ул и даже больше;
• сдвиг лейкоцитарной формулы влево с появлением молодых форм гранулоцитов, промиелоцитов, миелоцитов, миелобластов, однако, количество бластов невелико (как правило, единичные бла-сты, иногда около 1-2%). Характерным признаком является наличие всех переходных форм гранулоцитарного ряда — от самых молодых до зрелых, нет феномена «провала» в отличие от острого лейкоза. Грубых морфологических изменений гранулоцитов нет. Очень характерно снижение активности щелочной фосфатазы в нейтрофилах вплоть до полного ее отсутствия. Однако следует учитывать, что щелочная фосфатаза в нейтрофилах снижается также при полицитемии, идиопатическом миелофиброзе, беременности и при наличии инфекционно-воспалительных процессов;
• увеличение количества эозинофилов и базофилов (эозинофиль-но-базофильная ассоциация); обычно количество базофилов увеличено до 10-15%;
• увеличение количества тромбоцитов до 600-1000 х ΙΟ'/л идаже более, однако у многих больных количество тромбоцитов нормально, у неко-торыхдаже снижено (редко). Несмотря на повышенное или нормальное количество тромбоцитов, агрегационная функция их нарушена;
• снижено абсолютное количество лимфоцитов;
• анемия нормохромная, степень ее невелика, как правило, гемоглобин не ниже 100 г/л, в мазке крови могут встречаться единичные эритрокариоциты.
Исследование стернального пунктата. Костный мозг гиперклеточный — содержание миелокариоцитов и мегакариоцитов увеличено, повышено количество гранулоцитов, определяются все элементы гранулоцитарного ряда — молодые и зрелые с наличием всех переходных форм. Число митозов увеличено в 4-5 раз. Количество бластов и промиелоцитов обычно не превышает 10% от числа всех клеток. Характерно повышение содержания базофилов и эозинофилов. В цитоплазме миелоцитов и метамие-лоцитов нейтрофильного ряда может определяться грубая зернистость.
Эритропоэз обычно снижен, содержание эритрокариоцитов в костном мозге уменьшено, но созревание их не нарушено, однако в отдельных случаях могут определяться единичные мегалобластные элементы.
Соотношение гранулоциты/эритроциты составляет 10:1-30:1 (в норме 2:1-4:1). Это указывает на явное доминирование гранулоцитопоэза.
Исследование трепанобиоптата крыла подвздошной кости. Отмечается резкое увеличение количества клеток гранулоцитарного ряда (они заполняют костно-мозговые полости) на разных стациях созревания, включая большое количество палочкояперных и сегменгоядерных нейтрофилов;
встречается небольшое количество бластных клеток; значительно гипер-плазирован мегакариоцитарный росток; Эритропоэз сохранен.
При специальной окраске препаратов (импрегнация серебром) можно обнаружить увеличение содержания коллагена III типа, что указывает на ретикулиновый фиброз (это обнаруживается почти у Уд больных). Повышенный фиброз коррелирует с большей степенью увеличения селезенки.
Цитогенетический анализ. Костный мозг и ядросодержащие клетки крови более чем у 90% больных хроническим миелоидным лейкозом содержат филадельфийскую хромосому — t(9;22)(q34;qll). Филадельфийская хромосома присутствует в клетках крови всех линий (эритробластах, гранулоцитах, моноцитах, мегакариоцитах), но отсутствует в большинстве Т-лимфоцитов.
У небольшого процента больных филадельфийская хромосома не выявляется обычными цитогенетическими методами. Но, используя полимеразную цепную реакцию, можно обнаружить т-РНК, свидетельствующую о наличии патологического гена Ьсг-аЫ. Метод поли-меразной цепной реакции имеет чрезвычайно высокую чувствительность и может обнаружить даже 1 позитивную по филадельфийской хромосоме клетку среди 500 000 клеток.
Биохимический анализ крови выявляет следующие изменения:
• повышение содержания в крови мочевой кислоты в результате повышенного распада гранулоцитов, соответственно, гиперурикемия сопровождается урикозурией. Повышенное содержание мочевой кислоты приводит к развитию мочекаменной болезни (явной или скрытой). Гиперурикемия увеличивается под влиянием цитостатической терапии вследствие усиленного лизиса лейкозных клеток;
• повышенное содержание в крови витамина В„ и витамин-В^-связывающего белка — транскобаламина-1 и III. Известно, что В^-связывающие белки продуцируются не только в печени, но и в нейтрофильных лейкоцитах. Увеличение в крови содержания транскобаламинов и, соответственно, витамина В^ происходит, вероятно, за счет увеличения продукции транскобаламина большим количеством гранулоцитов. Уровень витамина Вр и транскобаламинов прямо пропорционален количеству лейкоцитов в крови. В ходе лечения хронического миелоидного лейкоза уровень витамина В ц и транскобаламина в крови нормализуется. Описаны редкие ситуации сочетания В^-дефицитной анемии и хронического миелолейкоза. В этом случае ткани испытывают дефицит витамина В^, а уровень витамина В^ в сыворотке крови может быть нормальным за счет высокого содержания в крови транскобаламина-1, который обладает высокой способностью связывать витамин В„;
• повышение содержания в крови лактатдегидрогеназы, калия, кальция. Псевдогиперкалиемия обусловлена выделением калия из лейкоцитов при формировании лейкоцитарных скоплений. Гиперкаль-циемия и гипокалиемия чаще наблюдаются при резком обострении хронического миелолейкоза;
• гипогликемия может наблюдаться у некоторых больных в связи со значительной утилизацией глюкозы гранулоцитами;
• снижение содержания холестерина наблюдается у больных хроническим миелолейкозом и обычно коррелирует с малой продолжительностью жизни;
• повышение уровня лизоцима в сыворотке крови наблюдается при
повышенном содержании моноцитов.
Ультразвуковое исследование печени и селезенки — выявляет увеличение этих органов. Особенно больших размеров достигает селезенка. Нередко в ней обнаруживаются признаки инфаркта.
К. М. Абдулкадыров (1996) приводит следующие критерии хронической фазы миелолейкоза:
1. сочетанное или изолированное увеличение размеров селезенки и/или печени;
2. содержание лейкоцитов в периферической крови более 80 х ΙΟ'/л;
3. сдвиг в лейкоцитарной формуле влево с общим количеством миелобластов и промиелоцитов более 4%;
4. общая клеточность костного мозга более 350 х ΙΟ'/π;
5. общее количество бластов и промиелоцитов в костном мозге более 8%;
6. содержание клеток нейтрофильного ряда с учетом бластных форм в костном мозге более 85%;
7. содержание клеток эритроидного ряда в костном мозге менее 5%;
8. общее количество клеток базофильного и эозинофильного рядов в костном мозге более 6.5%;
9. активность щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови
не более 20% при коэффициенте не выше 0.25%;
Ю.гиперплазия гемопоэтической ткани за счет клеток гранулоцитарного
(часто в сочетании с мегакариоцитарным) ростка в трепанобиоптате
костного мозга.
Хроническая стабильная фаза хронического миелолейкоза характеризуется моноклоновостыо процесса и продолжительность этой фазы может колебаться от 2 до 10 лет. Cervantes, Robertson, Rozman и соавт. (1994) приводят факторы благоприятного прогноза, наблюдаемые в хронической стабильной фазе. Это молодой возраст, небольшая селезенка, количество тромбоцитов ниже 600 х 10'/л, невысокий процент бластов. При наличии таких признаков продолжительность жизни составляет 8 и более лет. Количество таких больных при хроническом миелоидном лейкозе достигает 13%.
Фаза миелопролиферативной акселерация
Многими гематологами эта фаза трактуется как прогрессирующая стадия или фаза обострения болезни. В фазе акселерации моноклоновый характер процесса, имевший место в хронической стабильной фазе, сменяется поликлоновым. Это проявляется усилением симптоматики заболевания, более тяжелым его течением и изменением цитогенетической характеристики клеток гранулопоэза. О появлении поликлоновости свидетельствует появление среди клеток с типичной филадельфийской хромосомой клеток анеуплоидных, гиперплоидных, с античными и сложными транслокациями. С момента появления поликлоновости хронический миелоидный лейкоз приобретает прогрессирующее течение и ярко выраженный злокачественный характер, резко усиливаются все субъективные и объективные проявления заболевания.
Больные жалуются на резкое ухудшение самочувствия, выраженную общую слабость, утрату трудоспособности, потливость, повышение температуры тела (часто с ознобами), боли в костях постоянного ноющего характера, снижение аппетита, похудание. Почти всех больных беспокоят интенсивные боли в области левого подреберья в связи со значительным увеличением селезенки.
При осмотре обращает внимание выраженная бледность кожи и видимых слизистых оболочек. На коже видны многочисленные геморрагии. В фазе акселерации видны также кожные лейкемиды в виде слегка приподнимающихся над поверхностью кожи пятен коричневатого или розового цвета. Лейкемиды имеют плотную консистенцию, при пальпации безболезненны. Лейкемиды коричневатого или розоватого цвета состоят из бластных клеток. Реже встречаются лейкемиды кожи, состоящие из более зрелых гранулоцитов (промиелоцитов, миелоцитов и даже сегментоядерных лейкоцитов). Как указывает А. И. Воробьев (1985), зрелые лейкемиды, как правило, не меняют цвет кожи и тем отличаются от незрелых.
Признаком экстрамедуллярного опухолевого роста в этой фазе является значительное увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки. Селезенка в этой фазе увеличивается весьма значительно. Можно сказать, что ни при одном заболевании спленомегалия не достигает такой степени, как при хроническом миелолейкозе в фазе акселерации. Прогрессирующий рост селезенки сопровождается значительными болями в левом подреберье. Часто развиваются инфаркты селезенки и периспленит, при этом боли усиливаются, еще больше увеличиваются размеры селезенки, появляется шум трения брюшины. В селезенке имеется большое количество миелобластов, они выходят в кровь и способствуют развитию бластемии. Возможны разрывы резко увеличенной селезенки. Значительно увеличиваются размеры печени, она становится более плотной, может быть болезненной, все эти изменения обусловлены развитием в печени миелоидной ткани.
Проявлениями экстрамедуллярного опухолевого роста являются также интенсивные боли в костях, суставах, позвоночнике, появление симптомов нейролейкемии, лейкозных инфильтратов в легких, специфическое поражение почек, миокарда. Симптоматика этих поражений соответствует симптоматике, изложенной в главе «Острый
лейкоз».
В фазе акселерации может наблюдаться клинический синдром гиперлейкоцитоза. Он наблюдается у 15% больных и обусловлен нарушением кровотока в сосудах вследствие лейкостаза и формирования лейкоцитарных конгломератов. Синдром гиперлейкоцитоза наблюдается при количестве лейкоцитов 300-800 х ΙΟ'/л и включает следующие симптомы: одышку и цианоз (вследствие нарушения кровообращения в легких); поражение центральной нервной системы (бред, галлюцинации, головокружения, нечеткая речь); изменения глазного дна и нарушения зрения (снижение остроты зрения, появление мушек и пятен перед глазами, отек соска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, расширение вен сетчатки); приапизм. Указанные выше симптомы значительно уменьшаются после сеансов лейкоцитафереза.
Данные лабораторных исследований
Общий анализ крови. В фазе акселерации имеются изменения, сходные с теми, которые наблюдаются в стабильной фазе, однако они значительно более выражены. Отмечаются более значительная анемия, пойкилоцитоз, анизоцитоз, анизохромия, резко увеличено количество лейкоцитов. В лейкоцитарной формуле характерно появление большого количества молодых клеток гранулоцитарного ряда (промиело-цитов, миелоцитов), увеличивается количество бластов (до 15% и более). Характерно повышенное содержание базофилов (до 20% и более) и эозинофилов. Количество тромбоцитов бывает разным у различных больных, у некоторых сохраняется гипертромбоцигоз, но очень часто наблюдается тромбоцитопения, могут появляться мегатромбо-циты, фрагменты ядер мегакариоцитов.
Исследование стернального пунктата. Характерными особенностями миелограммы являются:
• увеличение содержания промиелоцитов и бластных клеток (количество бластов повышается до 10% и более);
• возрастание количества эозинофилов и базофилов;
• снижение количества мегакариоцитов;
• еще большая редукция красного кроветворного ростка (по сравнению с хронической стабильной фазой).
Исследование трепанобиоптата подвздошной кости. Отмечается увеличение количества клеток гранулоцитарного ряда, при этом возрастает содержание бластов и промиелоцитов, могут наблюдаться скопления или пласты бластных клеток. Характерно также значительное уменьшение эритропоэза, нередко мегакариоцитарного ростка. Обращает на себя внимание усиление фиброза на фоне длительного течения заболевания и цитостатической терапии.
Цитогенетический анализ. Как и в фазе стабильного течения, почти во всех клетках пунктата костного мозга обнаруживается типичная филадельфийская хромосома (за исключением Т-лимфоцитов). Однако у 20% больных наряду с типичной филадельфийской хромосомой отмечается утрата Y-хромосомы t(Ph)-y. У некоторых больных филадельфийская хромосома сочетается с трисомией 8 и трисомией 8 и 19;
возможны сложные транслокации t(5;9;22)(q31;q34;ql 1). В развитии фазы акселерации большая роль отводится патологии в области 17 хромосомы (здесь расположен ген р53, являющийся супрессором опухоли) (Majlis и соавт., 1996), активации n-ras-гена и метилированию каль-цитонина. Среди делящихся клеток появляется анеуплоидия (чаще ги-перплоидия). Эти цитогенетические признаки указывают на появление новых клонов злокачественных клеток. У некоторых больных цитогенетические признаки поликлональности появляются еще до развития выраженных проявлений фазы акселерации. Данные биохимического анализа крови аналогичны тем, что описаны выше (стабильная хроническая фаза).
В
Критерии, полученные при мультивариантном анализе:
• 15% и более бластных клеток в периферической крови;
• 30% и более бластных клеток и промиелоцитов в периферической крови;
• 20% и более базофилов в периферической крови;
• менее 100 х ЮУл тромбоцитов (без связи с терапией);
• новые хромосомные аномалии. Другие критерии, используемые в клинической практике:
• потребность в увеличении дозы цитостатиков для контроля над течением заболевания;
• спленомегалия, не контролируемая терапией;
• развитие фиброза костного мозга;
• 10% и более бластных клеток в костном мозге;
• 10% и более базофилов ± эозинофилов в костном мозге;
• триада: лейкоциты > 5 х ΙΟ'/л, гематокрит < 25%, тромбоциты < 100 х ΙΟ''/л, не контролируемые терапией;
• необъяснимые лихорадка и боли в костях.
Целесообразно привести критерии Международного регистра по трансплантации костного мозга (Reiffers, Goldman, 1994):
1. количество лейкоцитов с трудом контролируется обычными дозами миелосана (милерана) или гидроксимочевины (гидреа), требуется увеличение доз этих цитостатиков или сокращение интервалов
между курсами;
2. на фоне эффективной ранее терапии наблюдается быстрое удвоение числа лейкоцитов (менее, чем за 5 дней);
3. число бластных клеток в крови или костном мозге >. 10%;
4. суммарное содержание бластных клеток и промиелоцитов в крови или костном мозге >. 20%;
5. суммарное содержание эозинофилов и базофилов в крови или
костном мозге s 20%;
6. рефрактерная анемия или тромбоцитопения, не отвечающая на терапию миелосаном или гидроксимочевиной;
7. персйстирующий тромбоцитоз;
8. появление в крови клеток с дополнительными хромосомными аномалиями;
9. нарастающая спленомегалия;
Ю.развитие миелофиброза.
