Серповидно-клеточная анемия
Серповидно-клеточная анемия (серповидно-клеточная гемоглобинопатия-S) — наследственная гемолитическая анемия, характеризующаяся образованием аномального гемоглобина S и способностью эритроцитов принимать серповидную форму.
Заболевание распространено среди народов Америки, Африки, Индии, Средиземноморья, Средней Азии, Греции, Сицилии, Аравийского полуострова.
клеточной анемии заключается в точечной мутации аутосомного гена β-полипептидной цепи, вследствие чего происходит замена валина на глутаминовую кислоту в 6 положении β-полипептидной цепи. В результате появляется аномальный гемоглобин-S с измененными физико-химическими свойствами Sci^1'"'^11·"1. Дезоксигенизированный (уже отдавший кислород) гемоглобин S имеет значительно сниженную растворимость, способен к полимеризации и отложению в виде нитей; далее эти нити агрегируют и превращаются в продолговатые кристаллы. Указанные изменения приводят к нарушению функционального состояния мембраны эритроцитов, их деформации (они приобретают серповидную форму) и гемолизу. Эритроциты при серповидно-клеточной анемии становятся хрупкими, продолжительность их жизни укорачивается, они легко гемолизируются. Кроме того, как указывает Ю. Н. Токарев (1983) «эритроциты переплетаются между собой» и создают механические препятствия для кровотока в системе микроциркуляции, могут возникать тромбозы сосудов внутренних органов с развитием инфарктов.
Клиническая картина
Клинические проявления заболевания зависят от того, является ли пациент гетерозиготным или гомозиготным носителем гена S-re-моглобина.
Гетерозиготная форма серповидно-клеточной гемоглобинопатии. Удетей-гетерозигот, т. е. унаследовавших признак «серповидное -ти» только от одного из родителей, заболевание протекает благоприятно, доброкачественно. Такие лица считаются носителями признака серповидно-клеточной анемии. У них в эритроцитах содержится одновременно НЬА (НЬА^ и HbS, причем доля HbS может колебаться от 30 до 50%. Такое соотношение фракций нормального и патологического гемоглобина в физиологических условиях не приводит к появлению серповидных эритроцитов и нарушениям кровотока в сосудах. Очень редко у некоторых больных могут наблюдаться непродолжительные эпизоды гематурии, связанные с тромбозом сосудов почек. Носительство гена серповидно-клеточной анемии не уменьшает продолжительность жизни. Во избежание развития выраженных клинических проявлений, носителям признака серповидно-клеточной анемии следует избегать состояний, при которых может развиваться гипоксия (пневмония, подводное плавание и др.). Гомозиготная форма серповидно-клеточной анемии. Гомозиготная форма серповидно-клеточной анемии развивается при наследовании признака этого заболевания от обоих родителей. Клиническая картина гомозиготной формы серповидно-клеточной анемии четко выражена и обусловлена наличием двух основных синдромов — гемо-литической нормохромной анемии и тромбозов различных сосудов.
Серповидно-клеточная анемия начинает отчетливо проявляться и оСьчно диагностируется через 6-8 мес. после рождения ребенка. Именно
в этот период HbF начинает замещаться на HbS. Rose и Berliner выделяют острые и хронические проявления серповидно-клеточной анемии.
Острая симптоматика серповидно-клеточной анемии может знаменовать начало заболевания или свидетельствовать о выраженном его обострении. При выраженных острых проявлениях может наступить летальный исход. В основе острой симптоматики серповидно-клеточной анемии лежит окклюзия кровеносных сосудов, обусловленная взаимодействием серповидных эритроциов с тромбоцитами, эндоте-лиальными клетками, белками свертывающей системы крови и формированием под влиянием этих процессов микротромбов, тяжелой тканевой гипоксии, инфарктов.
Основные острые проявления серповидно-клеточной анемии следующие:
• желтуха (цвет кожи лимонно-желтый);
• рецидивирующие приступы интенсивных болей в области спины, живота (преимущественно в области печени и желчного пузыря), длинных трубчатых костей (оссалгии в области костей бедра, голени, реже — плеча и предплечья, обусловленные ишемией костной ткани и даже ее некрозом); нередко наблюдаются боли в суставах, припухлость стоп, кистей, голеней — серповидно-клеточный дактилит;
• острый грудной синдром (боли в грудной клетке, одышка, иногда кровохаркание, физикальная симптоматика очаговой или сливной пневмонии, иногда шум трения плевры); эта симптоматика обусловлена тромбозом ветвей легочной артерии и ее необходимо дифференцировать с клинической картиной тяжелой пневмонии;
• острый неврологический синдром (клиническая картина инсульта, нередко судороги, транзиторные ишемические атаки);
• внезапное резкое снижение остроты зрения в связи с нарушением кровотока в сосудах сетчатки (кровоизлияния, тромбозы, отслойка сетчатки);
• изменения со стороны мочеполовой системы (приапизм, макроге-матурия, некроз сосочков почек, сопровождающийся резкими болями в поясничной области, лихорадкой, гематурией и осложняющийся острой почечной недостаточностью; тромбоз сосудов почек, проявляющийся интенсивными болями в поясничной области, артериальной гипертензией, макрогематурией);
• быстрое увеличение селезенки за счет так называемого секвестра-ционного криза. Он наблюдается главным образом у детей раннего возраста и обусловлен острым накоплением большого объема крови в селезенке и в меньшей мере в печени. Клинически секвестра-ционный криз проявляется резким увеличением селезенки, интенсивными болями в левом подреберье, значительным падением артериального давления, появлением холодного пота, похолоданием кистей и стоп, тахикардией. У детей старше 5 лет селезенка
редко оказывается увеличенной, она прогрессивно уменьшается в связи с развитием в ней фиброза. Если спленомегалия сохраняется, опасность развития секвестрационных кризов велика у детей более старшего возраста;
• резкиое уменьшение содержания гемоглобина, эритроцитов, ре-тикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитов при развитии апласти-ческого криза. При анализе миелограммы можно констатировать состояние преходящей депрессии гемопоэза, что обусловлено костномозговым разрушением эритрокариоцитов и других форменных элементов. Существует точка зрения, что наиболее часто это связано с влиянием на костный мозг парвовируса В19 (этот вирус является тропным к предшественникам эритроцитов), пневмококков, сальмонелл, вируса Эпштейна-Барра;
• лихорадка, падение уровня гемоглобина и количества эритроцитов, лейкоцитоз, появление черной мочи — при развитии гемо-литического криза;
• сильные боли в околопупочной области, иногда кровавый стул
при развитии абдоминального болевого синдрома, обусловленного тромбозом мезентериальных сосудов.
Хронические проявления серповидно-клеточной анемии. Клиническая симптоматика персистирующего хронического течения серповидно-клеточной анемии обусловлена наличием хронического гемолиза и повторяющимися время от времени эпизодами нарушения кровообращения различных органов в связи с окклюзией соответствующих сосудов. Больные жалуются на общую слабость, желтушность кожи, одышку (в связи с рецидивирующими тромбозами ветвей легочной артерии и легочными инфарктами), боли в поясничной области, в костях, правом подреберье (в связи с развитием желчно-каменной болезни).
При осмотре обращает на себя внимание бледность с желтушным оттенком кожи разной степени выраженности. Больные высокого роста с признаками евнухоидизма (непропорционально длинные руки, широкий таз), худые, мышцы развиты плохо, позвоночник нередко искривлен, часто обнаруживается высокий башенный череп, определяется гипогонадизм.
В периоде обострения заболевания беспокоят боли в костях и суставах, отмечается припухлость в области суставов и ограничение движений. Значительное усиление костно-суставных проявлений наблюдается у больных в дождливую погоду, при повышенной влажности воздуха.
Характерным признаком заболевания являются хронические трофические язвы конечностей. Обычно они располагаются в области внутренней поверхности нижней трети голени и обусловлены венозными и капиллярными тромбозами.
При исследовании сердечно-сосудистой системы выявляются тахикардия, кардиомегдалия, клинические признаки правожелудоч-ковой недостаточности (увеличенная болезненная печень, отеки
нижних конечностей), что объясняется распространенными и рецидивирующими тромбозами мелких ветвей легочной артерии, ведущими к развитию легочной гипертензии. Нередко правожелудоч-ковая недостаточность выражена значительно, появляется выраженный систолический шум в области мечевидного отростка, что указывает на развитие относительной трикуспидальной недостаточности. Реже развивается относительная недостаточность мит-рального клапана вследствие резкого расширения митрального кольца в связи с дилатацией левого желудочка. Достаточно часто у больных регистрируются различные нарушения сердечного ритма.
В ряде случаев возможно появление ишемии миокарда в связи с развитием тромбоза в мелких ветвях коронарных артерий. Клиническая картина ишемии миокарда в этой ситуации проявляется типичными приступами стенокардии напряжения.
Поражение системы органов дыхания характеризуется рецидивирующими пневмониями, постепенным формированием очагового или диффузного пневмосклероза, что обусловлено частыми тромбозами ветвей легочной артерии с последующим развитием инфарктов легких и инфарктных пневмоний.
Увеличение печени выявляется у 30-40% больных, в периоды обострения заболевания (гемолитические кризы) гепатомегалия значительно более выражена. В связи с множественными стазами и тромбозами во внутрипеченочных сосудах, последующей ишемией и даже некрозами паренхимы формируется цирроз печени.
Селезенка увеличена и хорошо пальпируется на ранних стадиях заболевания, однако, как указывалось выше, в дальнейшем селезенка подвергается выраженному фиброзу вследствие частых инфарктов и перестает пальпироваться.
Характерным проявлением серповидно-клеточной анемии является формирование камней в желчевыводящих путях с развитием клиники желчнокаменной болезни.
Нередко развиваются язвы желудка или кишечника в связи с тромбозами сосудов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Как указывают И. А. Кассирский и Г. А. Алексеев (1970), эти язвы не сопровождаются повышением кислотообразующей функции желудка и для них не характерна связь возникновения боли с приемом пищи.
Многие больные жалуются на боли в поясничной области постоянного или приступообразного характера, сопровождающиеся повышением температуры тела, гематурией. Эта симптоматика обусловлена развитием неоднократно рецидивирующих инфарктов почек или пиелонефрита.
Поражение нервной системы у больных серповидно-клеточной анемией обусловлено стазами форменных элементов и тромбозами в сосудах головного мозга. Чаще всего нарушения кровообращения локализуются в бассейне средней мозговой артерии. Клинические проявления определяются локализацией нарушения церебрального
кровотока. Кроме того, наблюдаются признаки хронической энце-фалопатии — головная боль, снижение памяти и интеллекта, появляется симптоматика поражения черепно-мозговых нервов и мозговых оболочек, развиваются парезы, параличи, судороги, полинейропатия и периферические невриты, нарушения речи.
Лабораторные данные и инструментальные исследования
Общий анализ крови. Вне гемолитического криза определяется умеренная нормохромная анемия (уровень гемоглобина колеблется в пределах от 60 до 90 г/л).
Чрезвычайно характерной особенностью серповидно-клеточной анемии является обнаружение в периферической крови серповидных эритроцитов (дрепаноцитов), а также менискоцитов, обычно также присутствуют нормобласты.
Серповидные эритроциты представляют собой своеобразные эритроциты вытянутой формы, очень похожие на серп или листья растения остролист
Общий анализ мочи — во время гемолитического криза обнаруживаются гемоглобинурия, гемосидеринурия, протеинурия, иногда цилиндрурия, характерна уробилинурия.
Биохимический анализ крови — характерна гипербилирубинемия вследствие высокого уровня неконъюгированного билирубина, возможно увеличение активности аминотрансфераз, повышение уровня у-глобулинов, отмечается увеличение содержания железа. Для окончательного вывода о наличии серповидно-клеточной анемии проводится электрофорез гемоглобина. В эритроцитах больных с гомозиготной формой серповидно-клеточной анемии в возрасте одного года и более содержится около 90% HbS, около 10% HbF и нормальное количество НЬА,, отсутствует НЬА. При гетерозиготной форме заболевания обнаруживается HbS и НЬА.
Миелограмма — в стернальном пункгате обнаруживается выраженная гиперплазия красного кроветворного ростка, особенно выраженная во время гемолитического криза. При развитии апластического криза возможно сокращение эритроидного кроветворного ростка.
Рентгенография костей — обнаруживаются расширение костномозгового слоя, истончение кортикального слоя костей, остеопо-роз, в случае присоединения инфекционного поражения костей — остеомиелит, характерно также развитие асептических некрозов головок бедренной или плечевой костей. Поражение позвонков у детей (остеопороз, сдавление тел позвонков) приводит к нарушению нормального роста костной ткани и искривлению позвоночника (ки-фосколиоз, лордоз).
Диагноз
Диагностические критерии серповидно-клеточной анемии:
1. Наследственный характер гемолитической анемии и принадлежность больных к определенной этнической группе (жители Африки, Средиземноморья, Греции, Средней Азии).
2. Наличие нормохромной анемии с ретикулоцитозом, нормоблас-тозом, замедлением СОЭ.
3. Обнаружение в периферической крови серповидных эритроцитов (дрепаноцитов). Для выявления серповидных эритроцитов применяются проба с метабисульфитом натрия и исследование крови после наложения жгута на палец.
4. Желтуха с неконъюгированной гипербилирубинемией*.
5. Клинические проявления рецидивирующих поражений легких, почек, миокарда, нервной системы, язв желудка*.
6. Развитие гемолитических, апластических, тромботических, сек-вестрационных, абдоминальных кризов*.
7. Повышение осмотической стойкости эритроцитов.
8. Выявление HbS с помощью электрофореза гемоглобина.
Дифференциальная диагностика серповидно-клеточной анемии при выраженной клинической симптоматике может оказаться сложной. Болевые абдоминальные кризы требуют дифференциальной диагностики с острыми заболеваниями органов брюшной полости («острым животом»), в первую очередь с прободной язвой желудка, острым панкреатитом, острым холециститом, острым аппендицитом;
острый грудной синдром необходимо дифференцировать с бактериальной пневмонией, спонтанным пневмотораксом, фибринозным и экссудативным плевритом. Симптоматика этих заболеваний представлена в соответствующих главах руководства. Разнообразные клинические проявления поражения различных внутренних органов и нервной системы требуют проводить дифференциальную диагностику серповидно-клеточной анемии с системными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.), системными васкулитами, гемобластозами. При поражении костей приходится исключать остеомиелит, туберкулезное поражение. Серповидно-клеточную анемию необходимо также дифференцировать с другими формами гемолитической анемии. При проведении дифференциального диагноза прежде всего следует принимать во внимание два кардинальных признака серповидно-клеточной анемии — серповидную форму эритроцитов и выявление HbS при электрофорезе гемоглобина.
Течение
Гомозиготные формы серповидно-клеточной анемии протекают тяжело, и смерть обычно наступает в раннем детском возрасте. Однако некоторые больные доживают до зрелого возраста.
Сочетание серповидно-клеточной анемии и ζι-талассемии
