Клиническая картина и лабораторные данные при различных формах МДС
Рефракторная анемия
Заболевание чаще всего развивается в возрасте старше 50 лет.
Клиническая картина
Больные жалуются на общую слабость, недомогание, головокружения, снижение работоспособности, иногда снижение массы тела, геморрагические явления, одышку при ходьбе и физической нагрузке. При осмотре больных обращают на себя внимание бледность кожи и видимых слизистых оболочек, иногда отмечаются кожные кровоизлияния. Обычно нет увеличения лимфатических узлов и печени. Спленоме-галия (обычно небольшая) отмечается у 8-20% больных, причем увеличение селезенки иногда выявляется только с помощью ультразвукового исследования.
Общий анализ крови
Наблюдаются следующие изменения:
• рефракторная анемия (лечение препаратами железа и витамином В ц неэффективно) различной степени выраженности; анемия может быть нормо- или гиперхромной; количество ретикулоцитов снижено;
• признаки дисэритропоэза в виде анизоцитоза, пойкилоцитоза, макроцитоза, полихромазии; могут встречаться овалоциты, эритроциты с базофильной пунктуацией, тельцами Жолли; могут встречаться сфероциты, эритроциты в виде капель слезы;
• количество лейкоцитов имеет тенденцию к снижению, лейкопения выражена в различной степени; нейтропения выявляется у каждого третьего больного. Однако у 30% больных количество лейкоцитов нормальное;
• признаки дисгранулопоэза в виде гипосегментации, а иногда гиперсегментации ядер нейтрофилов, отсутствия или уменьшения зернистости в нейтрофилах и эозинофилах;
• количество бластов < 1%;
• количество тромбоцитов у большинства больных снижено, степень тромбоцитопении широко варьирует у различных больных. Однако возможно и нормальное содержание количества тромбоцитов и даже умеренный гипертромбоцитоз;
• признаки дистромбоцитопоэза в виде появления гигантских тромбоцитов и фрагментов мегакариоцитов.
Миелограмма
Анализ стернального пунктата выявляет следующие характерные изменения:
• клеточность пунктата, как правило, нормальная или повышенная (однако у некоторых больных костный мозг гипоклеточный);
• количество бластных клеток менее 5%;
• содержание клеток эритроидного ряда повышено, увеличено количество полихроматофильных нормобластов (большинство из них находится в G, — фазе митоза, резко уменьшено число клеток в S — фазе);
• сидеробласты отсутствуют или их количество находится в пределах 3-13%;
• выражены признаки дисгемопоэза.
Нарушения эритропоэза проявляются в виде многоядерных эрит-рокариоцитов с аномальными формами ядра, с резкой базофилией цитоплазмы и базофильной пунктуацией, кариорексисом; появляются мегалобластоидные клетки. О дисгранулоцитопоэзе свидетельствует уменьшение специфической зернистости в миелоцитах, метамиело-цитах, гипосегментация ядер гранулоцитов, аномальная окраска про-и миелоцитов. Дистромбоцитопоэз характеризуется появлением мик-ромегакариоцитов или мегакариоцитов с большим количеством ядер и уменьшением количества гранул в мегакариоцитах.
Цитогенетический анализ
Приблизительно у '/д больных с рефракторной анемией выявляются хромосомные аномалии в клетках костного мозга. Наиболее часто отмечаются аберрации в области 5 хромосомы в виде делеции 5q~, у 1-2% больных встречается моносомия 5. На втором месте по частоте стоят аберрации в области 8 хромосомы в виде трисомии 8, редко — моносомии 8. Кроме того, могут быть моносомия 7 или делеция 7q~. Очень редко встречаются транслокация t(2; ll)(qll;q23); 9q+; +6; -3;
•4; делеция 11 хромосомы (q23;q25) и др.
Биохимический анализ крови
Отмечается повышение содержания сывороточного железа (у некоторых больных уровень его нормальный), нормальное или часто повышенное содержание витамина Вц; насыщение трансферрина железом повышено. Длительность жизни эритроцитов укорочена.
Диагностика рефракторной анемии
В типичных случаях диагноз рефракторной анемии как одной из форм миелодиспластического синдрома несложен. В пользу диагноза рефракторной анемии говорят следующие признаки:
• анемия, рефракторная к лечению препаратами железа и витамином В„;
• необъяснимая бицитопения (анемия + лейкопения; анемия + тром-боцитопения) или панцитопения;
• дисэритропоэз, дисгранулоцитопоэз, дистромбоцитопоэз;
• гиперклеточный или нормоклеточный костный мозг (по данным миелограммы) с явными признаками дисгемопоэза (прежде всего дисэритропоэза);
• наличие хромосомных аберраций в области 5 хромосомы;
• нормальное или повышенное содержание в крови железа и витамина By;
• отсутствие причин, которые могли бы вызвать анемию и би-или панцитопению (лечение препаратами, подавляющих гемо-поэз; злокачественные новообразования; эндокринные заболевания и др.).
Однако если у больного имеются только анемия или признаки дис-плазии только одной клеточной линии, диагноз МДС поставить трудно.
Fenax и соавт. (1988) считают, что диагноз рефракторной анемии можно поставить при следующих обстоятельствах (цит.: Н. А. Алексеев, 1998):
Наличие одно-, двух- или трехростковой цитопении неизвестной этиологии (НЬ< 120 г/л; количество нейтрофилов < 1.5 х lO'/n;
число тромбоцитов < 150 х 10'/л) более 6 месяцев + один из следующих критериев:
а) трансформация рефрактерной анемии в рефракторную анемию с увеличенным количеством бластов или хронический миеломоноци-тарный лейкоз не ранее, чем через 6 месяцев;
б) появление в динамике заболевания дисгемопоэза в других клеточных линиях;
в) наличие клональных хромосомных аберраций;
г) признаки неэффективного эритропоэза (повышение уровня сывороточного железа и насыщения трансферрина железом; снижение утилизации железа костным мозгом; укорочение жизни эритроцитов);
д) нормальная длительность жизни тромбоцитов (при наличии изолированной трмбоцитопении).
Наличие синдрома панцитопении требует дифферен Течение и прогноз
По сравнению с другими формами МДС прогноз при рефрактерной анемии более благоприятен. Среоняя длительность жизни колеблется от 2.5 до 4-4.5 лет. Частота трансформации рефрактерной анемии в острый лейкоз колеблется от 10 до 20%. Трансформация в острый лейкоз происходит через форму МДС рефракторная анемия с увеличенным количеством бластов.
Рефракторная анемия с избытком кольцевидных сидеробластов
Клиническая симптоматика этой формы МДС аналогична клиническим проявлениям рефрактерной анемии (т.е. ведущим является анемический синдром), но в отличие от рефрактерной анемии значительно реже наблюдается геморрагический синдром.
Общий анализ крови
Изменения заключаются в следующем:
• анемия преимущественно макроцитарного характера (около 80% эритроцитов — макроциты); характерна гетерохромия эритроцитов (одни эритроциты гипохромные, другие — нормо- или гиперхромные);
• количество ретикулоцитов снижено;
» иногда обнаруживаются нормобласты;
• количество лейкоцитов у большинства больных нормальное или даже повышенное (лейкоцитоз встречается не чаще, чем в 2-10% случаев); приблизительно у 8-12% количество лейкоцитов снижено;
• количество бластов меньше 1 % или они отсутствуют;
• количество тромбоцитов чаще нормальное (у 80% больных) или повышено (у 3-15% больных), может наблюдаться тромбоцитопе-ния 8-12% больных, но не резко выраженная;
• признаки дисэритропоэза наблюдаются у большинства больных и аналогичны тем, что описаны выше при рефрактерной анемии. Реже наблюдаются дисгранулоцитопоэз и дистромбоцитопоэз.
Миелограмма
Характерны следующие особенности:
• костный мозг нормо- или (чаще) гиперклеточный; обращает на себя особое внимание гиперплазия красного кроветворного ростка
с выраженным увеличением количества полихроматофильных нор-мобластов;
• наличие кольцеввдныхсвдеробластов; их количество более 15%. Кольцевидными сидеробластами являются эритробласты с 5 и более гранулами железа, которые покрывают не менее Уд окружности ядра;
• имеются признаки дисгемопоэза, в первую очередь дисэритропо-эза, как и при рефракторной анемии;
• количество бластов менее 5%.
Цитогенетический анализ клеток костного мозга
Хромосомные аберрации наблюдаются реже, чем при рефрактер-ной анемии (всего лишь у 20-37% больных) и затрагивают обычно 5, 8, 11 хромосомы. Обычно речь идет о делеции 5 хромосомы, реже наблюдаются моносомия 5, трисомия 8, делеция длинного плеча 11 хромосомы (llq), потеря Y-хромосомы, делеция 20 хромосомы.
Биохимический анализ крови
Характерно повышение содержания железа, ферритина, витамина В^, увеличение насыщения трансферина железом.
Изучение феррокинетики
Отмечается увеличение эритропоэтической активности костного мозга, снижение утилизации эритроцитами железа, укорочение длительности жизни эритроцитов. Таким образом, у больных этой формой МДС имеется неэффективный эритропоэз.
Отложение железа в эритробластах и увеличенное количество си-деробластов указывают на нарушение синтеза гема.
Средняя продолжительность жизни больных рефракторной анемией с избытком кольцевидных сидеробластов колеблется от 4 до 6 лет.
Известны следующие исходы заболевания:
• постепенное снижение пролиферативной активности эритроид-ных клеток костного мозга, усугубление неэффективности эрит-ропоэза и развитие очень тяжелой, прогрессирующей анемии;
• развитие аплазии костного мозга (у 13-15% больных);
• трансформациявострыйнелимфобластныйлейкоз(у8-15% больных).
Прогноз
Прогноз особенно неблагоприятный при наличии тромбоцитопе-нии уже в начале заболевания и аберраций в области 7 и 20 хромосом.
Рефракторная анемия с избытком бластных клеток (малопроцентный острый лейкоз)
Основными клиническими признаками этого варианта МДС являются прогрессирующая общая слабость, снижение трудоспособности, анорексия, появление симптомов не резко выраженного геморрагического диатеза, незначительное увеличение лимфатических узлов, селезенки (в 20% случаев), печени (у 8-10% больных)
Общий анализ крови
Характеризуется следующими изменениями:
• анемия различной степени выраженности, обычно НЬ ниже 100 г/л;
уменьшение количества эритроцитов сопровождается ретикулоцито-пенией и макроцитозом (у 40-55% бальных); иногда появляются нор-мобласты;
• количество лейкоцитов у большинства больных снижено, у 50% больных отмечается нейтропения;
• умеренно выраженная тромбоцитопения, однако у 20-30% больных количество тромбоцитов нормальное, могут наблюдаться признаки дистромбоцитопоэза;
• количество бластных клеток не превышает 5%;
• у 45-50% больных наблюдается бицитопения (анемия и тромбоцитопения, анемия и нейтропения), в 25% случаев — панцитопения.
Миелограмма
Выявляются следующие изменения:
• количество бластных клеток увеличено и находится в пределах 5-20%;
• количество промиелоцитов увеличено до 5-20% у подавляющего числа больных;
• количество клеток эритроидного ряда у большинства больных нормальное (у 10% — снижено, у 25-30% — повышено);
• количество мегакариоцитов чаще всего нормальное или повышено;
• у большинства больных имеются признаки дисэритропоэза, дисг-ранулоцитопоэза, дистромбоцитопоэза (см. «Рефракторная анемия»).
Исследование феррокинетики
Отмечается неэффективный эритропоэз (поглощение железа эрит-робластами снижено, длительность жизни эритроцитов укорочена, содержание железа и ферритина в крови увеличено).
Цитогенетический анализ
Выявляются хромосомные аномалии у 50-90% больных. Наиболее часто обнаруживаются делеция 5 хромосомы, моносомия 7, делеция длинного плеча 7 хромосомы, трисомия 8, значительно реже встречаются транслокации и делеция 11 хромосомы, исчезновение Y-хромосомы и др.
Исходами рефракторной анемии с избытком бластов являются:
• трансформация в острый лейкоз (у 18-55% больных), причем это происходит в течение первых 5 лет;
• стабильное течение заболевания с выраженной рефракторной анемией, определяющей основную клиническую симптоматику.
Прогноз
Средняя продолжительность жизни больных рефракторной анемией с избытком бластов колеблется от 7 до 17 месяцев. Наличие хромосомных аномалий, особенно комбинированных, уменьшает продолжительность жизни больных.
