ПРЕПАРАТЫ КЛАССА IV
Верапамил (изоптин, финоптин) — синтетический дериват папаверина. Верапамил быстро и почти полностью всасывается (^=90%), однако его биодоступность при приеме внутрь низка, составляя
в среднем 19% от дозы, введенной
внутривенно. Вскоре после всасывания
в кишечнике вера-памил интенсивно
разрушается в печени, в результате его эффективная доза для приема внутрь
в 8—10— 15 раз превышает внутривенную дозу.
Пик концентрации верапамила в плазме после однократного
приема зависит от лекарственной формы
препарата. Размельченные, растворенные в воде 2 таблетки (80 мг) дают максимум концентрации
между 30-й и 45-й минутами; целые 3 таблетки (120 мг) вызывают максимальную концентрацию препарата позже: между
1—2-м часом [Rose J. et al., 1986]. При внутривенной инъекции 10 мг верапамила за 5
мин пик концентрации отмечается сразу же
после окончания инъекции (69,9 мкг/л), к 30 мин она понижается в 2
раза. Противоаритмическое действие препарата
проявляется в течение первых минут. Около
90% циркулирующего в плазме верапамила связывается с белками. Объем его распределения колеблется от 4,2 до 5,5
л/кг; общий клиренс при внутривенном «ведении
в среднем равен 11,8 мл/ (мин-кг). Период полувыведения
при однократном приеме верапамила внутрь
в среднем составляет почти 5 ч. Введенный внутривенно препарат имеет очень короткий период полувыведения, так что его эффект почти полностью исчезает через 10— 15 мин. Заболевания печени заметно понижают общий клиренс верапамила и удлиняют его
период полувыведения. Норверапамил
— основной метаболит верапамила, его
обнаруживают в плазме только при введении препарата внутрь. В равновесном состоянии концентрации верапамила и норверапамила в плазме примерно равны. Хотя норверапамилу тоже присуща фармакологическая активность, она
ниже, чем у верапамила. Метаболиты
верапамила выводятся с мочой и желчью, в моче присутствует лишь около 3% неизмененного препарата [Dominic J. et al., 1981; McAllister R., Kirsten E., 1982].
Главная фармакодинамическая особенность верапамила,
отличающая его от многих других противо-аритмических
средств, состоит в способности активно блокировать медленные Са, Са—Na и Na каналы мембраны [Sperelakis N., 1988]. Более интенсивно
блокирует Са++ каналы L(—) изомер верапамила, чем его Д (+) изомер; последний активнее блокирует Na+ каналы [Levy M., 1989]. Благодаря этому верапамил тормозит Vmax фазы О ПД и его амплитуду клеток с медленным электрическим ответом. К их числу относятся клетки СА и АВ узлов, а также поврежденные (гипополяризованные) волокна миокарда предсердий, желудочков и
волокна Пуркинье. В АВ узле наиболее
восприимчивы к вера-памилу клетки зон
N и А—N; препарат оказывает слабое воздействие на зону N—H [Rosen M., Wit A., 1983]. Верапамил укорачивает
длительность ПД клеток с медленным
электрическим ответом (влияние на К-проводимость), но при этом удлиняет их ЭРП,
поскольку инактивиро-ванные медленные каналы
восстанавливаются с некоторой
задержкой. Иначе реагируют на
верапамил клетки с быстрым электрическим ответом. Хотя его местноанестезирующее действие в 1,6 раз больше, чем у новокаина, в терапевтических концентрациях он не оказывает
влияния на Vmax фазы О ПД нормальных пред-сердных, желудочковых волокон и волокон Пуркинье.
Только при очень высоких
концентрациях верапамила здесь может происходить
торможение Vmax. Препарат угнетает физиологический автоматизм
клеток СА узла и АВ соединения, а также-анормальный автоматизм, возникающий в предсердных, желудочковых
волокнах и волокнах Пуркинье, у которых мембранный
потенциал снижен до —40, —60 мВ. Верапамилу присуща
способность подавлять триг-герную
активность, связанную с ранними и
задержанными постдеполяризациями (при токсической дигитали-зации, избытке катехоламинов, ишемии миокарда).
Экспериментальные данные показывают, что верапамил может предотвращать некоторые ише-мические
аритмии путем улучшения проводимости в
миокарде и уменьшения различий между эндо- и эпи-кардиальной рефрактерностгао [Ki-mura Sh. et al., 1987]; он также способен
повышать порог ФЖ — в большей мере L (—) изомер.
Результаты клинического изучения верапамила соответствуют экспериментальным
данным. В обычных дозах препарат несколько замедляет синусовый ритм и АВ узловое проведение с удлинением интервалов А—Н и Р—R. Увеличивается
продолжительность ЭРП и ФРП АВ узла, не меняется
внутрипредсердное и внут-рижелудочковое
проведения (интервалы Р—А, Н—V, Q—Т, комплекс QRS). Скорость антероградного и ретроградного
проведения и рефрак-терность в ДП тоже в большинстве случаев не изменяются. При внутривенной инъекции 10 мг
верапамила через 3—5 мин отмечаются: возрастание
конечно-диастолического давления (КДД) в левом желудочке (небольшой отрицательный инотроп-ный эффект), понижение ОПС и АД. После 10 мин эти
гемодинамические сдвиги исчезают или
заметно ослабевают. По данным J. Neikkila и М.
Nieminen (1984), у больных острым инфарктом миокарда отрицательный инотропный эффект верапамила перекрывается
уменьшением постнагрузки, так что УО и МО сердца не
понижаются, а сократительная сила левого желудочка может даже возрастать.
Трудно переоценить значение верапамила для лечения
наджелудоч-ковых аритмий, в особенности приступов
АВ реципрокной тахикардии. Препарат
эффективен в регулировании ритма при
ФП, а также при некоторых особых формах ШТ.
Верапамил в основном хорошо
переносится больными. Побочные реакции
возникают примерно у 9% больных, длительно принимающих препарат. Сердечно-сосудистые нарушения регистрируются у 3,7% больных (СА и АВ блокады,
преходящая асистолия, артериальная
гипотензия, нарастание сердечной
недостаточности), желудочно-кишечные
расстройства — у 2,2% больных
(запоры, тошнота), реакции со стороны ЦНС — тоже у 2,2% больных (головная боль, головокружение).
Верапамил не следует назначать больным с СССУ, артериальной гипотензией
(систолическое давление^100 мм рт. ст.), тяжелой застойной недостаточностью кровообращения, при ФП у больных с синдромом
WPW. У больных с циррозом печени внутривенную дозу верапамила понижают на 50%, дозу для
приема внутрь —на 80% [Ве-net
L., 1985]. В основном нежелательны сочетания верапамила с fi-адрено-блокаторами.
Необходимо избегать внутривенного
введения верапамила в течение ближайших 24—48 ч после лечения хинидином или
новокаи-намидом (возможна
асистолия). Верапамил понижает почечный и печеночный клиренс дигоксина, что создает угрозу
интоксикации (см. стр. 477). Риск
передозировки значительно ниже при
сочетании дигитоксина и верапамила.
Дилтиазем (кардил). Всасывается на 95%; его биодоступность — 44%; период полувыведения в среднем равен 3 ч; основной метаболит — деа-цетилдилтиазем;
клиренс при внутривенном введении—11,5
мл/(мин-кг); связывание с белками
плазмы — 78%; объем
распределения—5,3 л/кг; с мочой выделяется
4% неизмененного препарата [Benet L., 1985]. Действие препарата
проявляется при его концентрации около 95
мг/л. Подобно верапамилу дилтиазем
в изолированных сердечных волокнах
тормозит (блокирует) медленный
входящий Са-ток, и этот эффект зависит от концентрации препарата. При очень высокой концентрации добавляется частичное блокирование быстрых Na каналов, что
свойственно и верапамилу. Дилтиазем слегка укорачивает фазу 2 ПД и общую его продолжительность. У больных комплекс QRS и интервал Q—Т не меняются. Главные «объекты» воздействия дилтиазема —
СА узел, где тормозится образование импульса, и АВ узел, в
котором замедляется проводимость (удлинение интервалов А—Н и Р—R). Отрицательный инотропный эффект выражен у
дилтиазема заметно меньше, чем у верапамила, что следует считать важным преимуществом первого.
Поскольку дилтиазем мало изменяет гемодинамику, его сочетание с
пропранололом не опасно для больных, не
имеющих выраженных повреждений левого желудочка. Кроме того, дилтиазем слабо взаимодействует с дигоксином, (в отличие от верапамила), т. е. почти не вызывает его накопления в плазме [Rocha P. et la., 1986]. Для профилактики и лечения наджелудочковых аритмий дилтиазема гидрохлорид назначают: внутрь в
дозах 30 мг 3—4 раза в день (таблетка — 30, 60, 120
мг), внутривенно из расчета 0,075—0,15 мг/кг (ампулы по
20 мг). Препарат не показан больным с острой сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком, выраженной артериальной гипотензией, с СССУ, АВ блокадами, беременным женщинам.
Бепридил. Сравнительно
новый препарат, которому присущи все свойства традиционных антагонистов Са. Однако он отчетливо
вызывает дополнительные фармакологические эффекты, воздействуя на быстрые Na каналы и, возможно, на К каналы. В известном смысле бепридил объединяет в себе
качества противоаритми-ческих средств IV, I и, по-видимому. III класса.
Соответственно угнетается Vmax и увеличивается рефрактер-ность в миокардиальных сократительных волокнах и
в волокнах Пур-кинье. У больных происходит удлинение
интервалов А—Н, Н—V (в небольшой степени), Q—Ткорр-, ЭРП в предсердиях, желудочках, АВ узле и в ДП [Schwartz A. et al., 1985]. Комплекс QRS расширяется незначительно. Бепридила
гидрохлорид устраняет у больных приступы АВ реци-прокной узловой тахикардии с такой же частотой, как и верапамил.
В дозе 500 мг он предотвращает воспроизведение этих тахикардии почти у 71% больных, а также подавляет приступы ЖТ
в 65% случаев [Ргу-stowsky E., 1985]. Имеются данные о предотвращении бепридилом дигита-лисных токсических аритмий.
Препарат обладает рядом выгодных фармакокинетических характеристик: он почти
полностью всасывается, и его период полувыведения составляет в среднем 33 ч.
Благодаря столь длинному периоду полувыведения
его принимают 1 раз в день (от 200 до 600 мг); внутривенно его вводят в дозе 2
мг/кг. У больных, страдающих циррозом печени, дозу бепридила можно не снижать. Бепридил замедляет синусовый ритм,
понижает ОПС и усиливает коронарный кровоток. Удлинение интервала Q—Т может
сопровождаться про-аритмогепным эффектом.
В заключение необходимо, хотя бы кратко,
суммировать данные об аритмогенном (проаритмо-генном) действии противоарит-мических препаратов, которое нельзя отождествлять с их «побочным действием», поскольку первое является прямым следствием электрофизиологических эффектов. Еще несколько лет назад казавшиеся курьезом,
эти реакции тщательно изучаются в последние
годы, поскольку выяснилось, что они (в основном желудочковые аритмии) встречаются в 1 —10—12% случаев применения противоаритми-ческих
средств и могут быть причиной внезапной аритмической смерти больных [Сметнев
А. С. и др., 1987; Morganroth J. et al., 1987; Slater W. et al., 1988; Zipes D., 1988; Brugada P., Wellens H., 1989]. Важно
подчеркнуть, что у большинства
больных подобные эффекты не связаны с передозировкой препаратов (возникают при
сохранении их терапевтической концентрации
в плазме крови).
