Этмозин (морицизина
гидрохлорид). Синтезированный в 1964г. Н. В. Кавериной и сотр., этмозин явился первым
противоаритмическим средством — производным фенотиа-зина. Препарат хорошо всасывается в желудке и тонком
кишечнике; его биодоступность колеблется от 30—40 до 70%, что указывает на достаточно интенсивную
инактивацию препарата при первом прохождении через печень.
Биотрансформация этмозина в печени сложна, с
образованием большого числа
метаболитов, связь которых с
противоаритмическими свойствами
препарата остается неясной [Woosley R. et al., 1987]. После приема внутрь 300 мг этмозина максимум концентрации в
плазме достигается в пределах 1—2ч и равняется 4— 6 мг/л. Период полувыведения колеблется у здоровых людей от 2,5 до 3,5 ч; через 5 ч уровень
препарата в плазме понижается до 0,5—1 мг/л, через
8 ч он в плазме не определяется [Пиотровский В. К. и др., 1983]. У больных
с аритмиями период полувыведения этмозина
заметно удлиняется
— до 6—13 ч (в среднем — 10 ч) [Woosley R. et al., 1987].
При струйном внутривенном введении 150 мг этмозина фармакокине-тические
показатели следующие: период полураспределения равен в среднем 8,3 мин; период полувыведения— 1,86 ч; противоаритмическое действие начинается раньше 5 мин. Около
92—95% этмозина связываются с
белками плазмы. Удаление этмозина в
основном обеспечивается за счет
метаболизма в печени; его клиренс приближается к средней величине печеночного кровотока (около 1,5 л/мин). С мочой и калом выводится в неизмененном виде незначительная
часть препарата (<1%). Клиренс этмозина понижается, а его концентрация в плазме возрастает у больных с застойной сердечной недостаточностью: при осложненном остром инфаркте миокарда клиренс бывает в среднем на 30% меньше, чем у больных без нарушений кровообращения. Высокое значение клиренса и короткий период полувыведения являются причиной того, что противоаритмическое действие этмозина оказывается недостаточно длительным при его разовом введении.
Этмозин замедляет Vmax фазы О ПД и ткани предсердий, желудочков и волокнах
Пуркинье без воздействия на уровень потенциала покоя. При этом не меняются процессы активации, инактивации и реактивации быстрых Na каналов мембраны. ЭРП желудочков изменяется несущественно, умеренно повышается диастоли-ческий порог возбуждения и замедляется
проводимость. Этмозин стимулирует
медленный входящий Са-ток и замедляет
идиовентрикулярный ритм, не
чувствительный к цезия хлориду [Розенштраух Л. В., 1985; Rosenshtraukh L. et al,. 1987; Ruffy R. et al., 1979].
Хотя препарат не
оказывает непосредственного влияния на
скорость спонтанной
диастолической деполяризации в
нормальных волокнах Пуркинье, он смещает их пороговый потенциал к более положительному уровню и тем самым
ослабляет автоматизм. Существенно угнетается анормальный
автоматизм в деполяризованных волокнах
Пуркинье, а также подавляются задержанные постдеполяризации в инфарцирован-ных
мышечных волокнах. ПД клеток с
физиологическим медленным электрическим
ответом мало чувствительны к этмозину [Dangman К., Hoff-man В., 1983; Rosen M., Wit A., 1983; Dorian P. et al., 1986]. Как показали электрофизиологическпе
исследования X. X. Шугушева, Л. В. Розен-штрауха (1982), введение больным
внутривенно этмозина в дозе 2 мг/кг (не больше 150 мг) сопровождается угнетением внутрипредсердного проведения без
изменения продолжительности ЭРП и
ФРП мышцы предсердий, небольшим удлинением интервала А—Н при устойчивости ЭРП и ФРП АВ узла, расширением QRS, увеличением интервала Н—V; ЭРП желудочков, по-видимому,
меняется мало [Mann D. et al., 1984; Smet-nev A. et al., 1987; Wyndham C. cL al., 1987]. При нормальной функции СА узла этмозин не оказывает на него
тормозящего влияния. У больных с дисфункциями
СА узла этмозин иногда нарушает СА проведение до развития СА блокады II степени [Сметнев А. С.,
Шугушев X. X., 1985]. При синдроме WPW происходит угнетение проводимости в ДП в антеро-градном и,
особенно, г. ретроградном направлении [Чазов Е. И. и др., 1984].
Этмозину присущи умеренные коро-нарорасширяющий, спазмолитический,
противогистаминный и слабый М-холинолитический эффекты. Препарату не свойственно местноанесте-зирующее действие. Его воздействие на сократимость миокарда и уровень АД весьма невелико.
Даже у больных со сниженной ФВ не происходит дальнейшее
понижение сократительной функции, что согласуется с результатами изучения этмозина in vitro (усиление медленного входящего тока, положительный инотропный эффект) [Pratt С. et al., 1984, 1987; Urthaler F. et al.. 1986].
Начальная доза этмозина ые должна быть ниже 600 мг в день (за редким исключением). Внутривенно вводят 6 мл
2,5% раствора (150 мг) раз веденных в 14 мл
изотонического раствора натрия хлорида, в течение 4—5 мин (осторожно при остром инфаркте
миокарда). Для внутримышечной инъекции такое же количество этмозина разводят в 2—4 мл 0,5% раствора
новокаина. Этмозин тщательно изучался многими отечественными и зарубежными исследовательскими группами, которые пришли к
единому заключению об его эффективности в
лечении как надже-лудочковых, так и
желудочковых аритмий [Сметнев А. С. и др., 1982, 1987; Каверина Н. А. и др., 1984; Ро-зенштраух Л. В. и др.,
1984, 1990; Singh В. et al., 1984; Miura D. et al., 1986; Evans V. et al., 1987].
Побочные реакции при
лечении эт-мозином встречаются у 11,5—15% больных. Это желудочно-кишечные расстройства
(давление и болезненность в эпигастрии, тошнота, рвота); неврологические изменения (головокружение, чувство жара в голове, онемение губ и кончика языка, ухудшение
зрения; все отклонения исчезают через 3—5
мин после окончания внутривенной
инъекции); сердечнососудистые
дисфункции (СА блокада, нерезкая артериальная гипотен-зия). В общем, этмозин хорошо переносится больными, в том числе и лицами пожилого возраста. Препарат противопоказан при СССУ, нарушениях
внутрижелудочковой проводимости, повреждениях печени. Его не следует назначать одновременно с ингибиторами МАО. Этмозин не повышает концентрации дигоксина в плазме у больных с нормальной функцией почек [Kennedy H. et al., 1986]. Проаритмогенное действие этмозина проявляется в 2 % случаев его применения [Morganroth J. et al., 1987].
Этацизин. Этот диэтиламиновый аналог этмозина был создан в Институте фармакологии АМН СССР в результате широких
исследований производных фенотиазина [Лысковцев В. В. и др.,
1979; Каверина Б. В. и др., 1984]. Подобно
этмозину, этаци-зин замедляет Vmax фазы О ПД в предсердных, желудочковых волокнах, волокнах Пуркинье и в ДП. К
тому же этацизин угнетает процесс восстановления
быстрых Na каналов мембраны. Заметно тормозится скорость проведения
в различных сердечных тканях, однако
длительность ПД и ЭРП меняется мало. В отличие от этмозина, этацизин частично
тормозит и медленный входящий
Са-ток. Все же интенсивность и длительность
противоаритмического действия этацизина, как и этмозина, коррелируют с
его способностью угнетать быстрый Na-ток
[Розенштраух Л. В., 1985; Rosenshtraukh L. et al., 1986; Urthaler F. et al., 1986]. В опытах на собаках было показано, что этацизин слабо воздействует на синусовый ритм, удлиняет интервалы Р— А, А—Н,
Н—V. У больных, принимающих этацизин, возрастает интервал Р—R, расширяется комплекс QRS (в зависимости от дозы препарата).
Интервал Q—Т остается неизменным, как и частота сердечных сокращений, АД. Присущий этацизину отрицательный
инотропный эффект не приводит к появлению клинических
признаков недостаточности сердца
[Кузьмина М. М. и др., 1988]. Ваголитическое
действие выражено у этацизина сильнее, чем у этмозина [Розенштраух Л. В.
и др., 1987].
Этацизин — весьма активное лечебное и профилактическое средство при желудочковых аритмиях [Кукес В. Г. и др., 1987; Сметнев А. С., 1987]. На большинстве моделей аритмии он превосходит этмозин в 2 раза по силе
действия и в 5 раз — по его продолжительности [Каверина Н. В. и др., 1984]. При однократном приеме больным
50 мг препарата противо-аритмический эффект
отмечается в среднем через 1,6 ч;
его длительность составляет 4,8 ч,
что указывает на достаточно быстрое
всасывание препарата. Если дозу повышают до 100 мг, то подавление аритмии начинается через 1,4 ч и
затягивается до 7,2 ч. Дальнейшее увеличение разовой дозы этацизина до 150 мг проявляется
уже через 1,1 ч и длится в среднем 8,5 ч.
Пик концентрации препарата в плазме (при дозах 100— 150 мг) достигается между 110 и 120 мин;
она колеблется от 0,3 до 0,45 мкг/л.
Минимальная терапевтическая концентрация этацизина в среднем равняется
0,073 мкг/л [Ro-senshtraukh L. et al., 1986]. Ежедневный прием отацизина в дозе 100— 150 мг способствует значительному и устойчивому
понижению количества одиночных,
парных ЖЭ и приступов неустойчивой ЖТ у больных ИБС и другими заболеваниями сердца. Кроме того, этацизин подавляет приступы АВ
реципрокной тахикардии у больных с
синдромом WPW.
Необходимо коснуться вопроса о внутривенном введении
этацизина. Литература пока бедна сведениями на этот счет.
Опыт нашей клиники показывает, что струйное
введение препарата в дозе 50 мг может осложняться развитием внутрипредсерд-ной и внутрижелудочковой блокады,
усилением ЖТ и возникновением ФЖ,
особенно у больных, перенесших
инфаркт миокарда. Внутривенно струйно (медленно!) лучше вводить дозу
порядка 25—35 мг (<1 мг/кг) [Шугушев X. X. и др., 1984; Шубик Ю. В., 1988]. Между тем внутривенное капельное вливание этацизина (50 мг в
150 мл 5% раствора глюкозы) часто устраняет приступы ЖТ, устойчивой ко многим другим проти-воаритмическим
средствам; эта процедура обычно проходит без осложнений.
Большинство больных, принимающих однократно 100—150 мг этацизина, ощущают легкое головокружение, иногда появляется диплопия; побочные реакции обычно исчезают в течение 1—2ч
или несколько позже. При хроническом лечении такие симптомы появляются сравнительно редко, но удлиняется интервал
Р—R и
расширяется комплекс QRS; возможны и более тяжелые аритмоген-ные
эффекты (ЖТ, ФЖ). Препарат противопоказан
больным с блокадами в системе Гиса — Пуркинье, кардиомегалией.
