Теория развития аутоиммунитета
под влиянием
суперантигенов.
Бактериальные суперантигены
получили свое название в связи со способностью активировать большое количество
Т- и В-лимфоцитов независимо от антигенной специфичности этих клеток. Выше
упоминалось, что при классическом варианте антигенного распознавания Т-хелпер
активируется под влиянием взаимодействия Т-клеточного антигенрас-познающего
рецептора (ТАГРР) и пептида, который презентируется антигенпредставляющей
клеткой (АПК) в ассоциации с молекулой главного комплекса гистосовместимости
класса II (рис. 19). При этом
только один (или
несколько) Т-лимфоцитов-хелперов могут быть активированы.
1. Для этого нет необходимости в
переваривании (процессинге) антигена в антигенпредставляющей клетке;
2. Такая стимуляция не зависит от
антигенной специфичности молекул комплекса HLA
и Т-клеточного распознающего рецептора;
3. Суперантиген способен
стимулировать в 103— 104раз больше лимфоцитов, чем
процессированный антиген;
4. Аллогенный (чужеродный)
суперантиген может стимулировать как хелперы (CD4+), так и киллеры (CD8+) Т-лимфоциты;
5. Аутологичный (self) суперантиген может стимулировать только Т-лимфоциты-хелперы (CD4);
6. Для полноценной стимуляции
Т-лимфоцитов чужеродным суперантигеном необходим дополнительный,
костимуляционный, сигнал.
Чужеродные суперантигены
описаны для Staphylococcus aureus (эн-теротоксины А, В, С и
др., токсин, вызывающий синдром токсического шока, эксфолиативные токсины), Streptococcus pyogenes (эритро-генный токсин, токсины А, В, С, D);wMMycoplasmaearthritidis.
Под
влиянием этих суперантигенов могут развиваться следующие заболевания
(состояния): пищевая токсикоинфекция, синдром токсического шока, синдром
чешуйчатой кожи, ревматическая лихорадка, артрит и др.
Установлено
также, что некоторые опухолевые вирусы, находящиеся в геноме клетки в форме
провируса, могут кодировать продукцию белка, который вызывает стимуляцию
Т-лимфоцитов, выступая в качестве суперантигена.
Рассматриваются
три возможных механизма участия суперантигенов в развитии аутоиммунных
нарушений.
А. Активация аутореактивных Т-лимфоцитов. Доказано, что суперантигены
могут непосредственно активировать аутореактивные Т-лим-фоциты, которые затем
мигрируют в соответствующие ткани и вызывают аутоиммунные нарушения,
продуцируя цитокины и/или реализуя свою киллинговую функцию.
Б.
Активация аутореактивных
В-лимфоцитов. Осуществляется за счет того, что суперантиген связывает молекулы
комплекса HLA класса II, имеющиеся на
В-лимфоцитах, с молекулой Т-клеточного антиген-распознающего рецептора. В этом
случае активация Т-лимфоцитов происходит без специфического распознавания
антигена, а неспецифически под влиянием суперантигена. Тем не менее, такой
Т-лимфо-
цит
продуцирует соответствующие цитокины, которые способствуют
тому, что
активированный аутореактивный В-лимфоцит начинает
продуцировать аутоантитела.
Последние образуют иммунные комплексы и, оседая в тканях, вызывают их
повреждение. Не исключается,
что В-лимфоциты могут активироваться и через собственный
анти-генраспознающий иммуноглобулиновый рецептор.
В.
Активация антигенпредставляющих
клеток. Суперантигены могут
активировать антигенпредставляющие клетки, например макрофаги. Это приводит к
высвобождению из них цитокинов, супероксидных анионов и других медиаторов
воспаления. Активация макрофагов может также привести к нарушению
переваривания (процессинга)
антигенов
с последующей презентацией аутоантигенов аутореактив-
ным Т-лимфоцитам.
7. Теория генетической
предрасположенности. Согласно современным данным,
существует генетически детерминированная предрасположенность к развитию
аутоиммунных заболеваний. Эта предрасположенность контролируется по меньшей
мере шестью генами, расположенными на разных хромосомах. Часть из них
расположена в главном комплексе гистосовместимости (HLA) человека, роль которого . в реализации иммунного ответа является
первостепенной. Установлено, что большинство аутоиммунных заболеваний
ассоциируются с наличием в HLA-фенотипе человека следующих
антигенов: DR2, DR3, DR4 и DR5.
Например, ревматоидный артрит ассоциируется с HLA-DR4, тиреоидит. Хашимото — с HLA-DR5, рас<хянньгй множественный
склероз — с HLA-DR2, системная красная волчанка —
с HLA-DR3.
Доказано
также, что аутоиммунные заболевания развиваются намного чаще у женщин, чем у
мужчин. Например, частота встречаемости системной красной волчанки у женщин в
6-9 раз выше, чем у мужчин. Считается, что в данном случае важную роль играют
половые гормоны.
В рамках
теории генетической предрасположенности выдвинуто несколько гипотез,
объясняющих участие продуктов HLA-комплекса в патогенезе
заболеваний вообще и аутоиммунных в частности.
A.
Согласнорецепторной гипотезе, одной из наиболее ранних, определенные HLA-антигены
являются рецепторами для вирусов, облегчающими их фиксацию и проникновение в
клетку. Эта гипотеза имеет много аргументов как в свою пользу, так и против.
Например при таком заболевании явно вирусной этиологии, как полиомиелит, а также
при инфекционном мононуклеозе достоверной корреляции с HLA-антигенами
не обнаруживается.
Б. Гипотеза о модификации (изменении) аутологичного,
своего, антигена (alteredself). Согласно этой гипотезе,
модифицированный ауто-логичный антиген распознается иммунной системой как
чужеродный что приводит к срыву толерантности.
B.
Гипотеза о влиянии гипотетического Ir-гена
на
предрасположенность к заболеваниям (нарушение селекции антигенных детерминант, наличие
"дыр" в репертуаре Т-лимфоцитов, нарушение супрессии, опосредованной
Т-лимфоцитами).
Г. Гипотеза о влиянии
неклассических генов, картирующихся в пределах системы HLA.Например
гены HSP-70,
TNF,
недостаточность С4А, С2 ассоциируются с системной красной волчанкой и пиогенной
инфекцией.
8. Теория молекулярной
мимикрии. Термин "мимикрия" в свое время был предложен для
объяснения подобия, идентичности антигенных детерминант некоторых
микроорганизмов антигенным детерминантам хозяина, в связи с чем их
распознавание иммунной системой не
происходит, что и обусловливает развитие инфекционного
заболевания. В настоящее время теория молекулярной мимикрии видоизменилась и
представлена двумя вариантами (рис. 20).
А.
Согласно первому варианту теории, некоторые микроорганизмы действительно обладают
перекрестной реактивностью с антигенными детерминантами хозяина возможно не за
счет идентичности, а
за счет достаточно выраженного подобия (гомологии). Это
обстоятельство имеет свое объяснение. Действительно, главнейшая (и, видимо,
первоначальная) роль иммунной системы состоит в том, чтобы
защитить организм от инфекций. Для этой цели основные
клетки иммунной системы — Т- и В-лимфоциты — снабжены антигенраспозна-
ющими рецепторами самой разной специфичности, что
позволяет им распознать любой, внедрившийся в организм инфекционный агент.
Распознав
чужеродный агент, иммунная система защищается двумя основными механизмами: 1)
продукцией гуморальных антител;
При первом механизме защиты
антитела поражают внеклеточные инфекционные агенты и их токсины, образуя
иммунные комплексы; при втором механизме — для спасения всего организма
цитотоксическим Т-лимфоцитам приходится разрушать собственные клетки, в
которых прячутся внутриклеточные возбудители.
Таким
образом, иммунитет к инфекционным агентам довольно часто имеет
иммунологический компонент либо в виде иммунных комплексов, либо в виде
цитотоксических Т-лимфоцитов. Отсюда следует, что, развивая противоинфекционный
ответ, иммунная система должна "выбирать" силу, с которой она
защищается: ответ должен быть достаточным для элиминации возбудителя, но
безвредным для организма. Этот баланс зависит от многих условий: а) степени
выраженности и продолжительности инфекции; б) повреждающего действия патогена
и степени иммунного ответа; в) количества и значимости тех клеток хозяина,
которые были разрушены при попытке элиминации
внутриклеточного возбудителя.
Микроорганизмы экспрессируют множество антигенов, которые подобны, если не идентичны, антигенам хозяина. Если бы все Т- и В-лимфоцйты, способные реагировать с этими антигенами, были элиминированы в период создания толерантности, то в защитных способностях иммунной системы были бы большие пробелы, что позволило
бы этим микроорганизмам беспрепятственно внедряться в
организм. Однако это не так, следовательно, те Т- и В-лимфоциты, которые распознают
инфекционные агенты, обладающие антигенами, подобными антигенам хозяина
(перекрестно реагирующие антигены), могут реагировать с собственными клетками,
т. е. обладают аутореактивностью.
Таким образом, при создании
толерантности в эмбриональном и
2) генерацией цитотоксических Т-лимфоцитов. При Однако следует учитывать, что далеко не всегда аутоиммунный ответ (особенно в виде продукции гуморальных аутоантител после инфекционных заболеваний) заканчивается развитием аутоиммунного заболевания.
Б. Согласно второму варианту
теории молекулярной
мимикрии, собственные (ауто-, self-) антигены хозяина могут
модифицироваться под влиянием различных факторов: длительного воздействия инфекционных
агентов, влияния свободных радикалов, N0, ксенобиотиков, лекарственных средств,
воздействия факторов окружающей среды (ионизирующее и ультрафиолетовое
излучение, воздействие низких температур и т. п.). В результате таких
воздействий аутоантигены изменяются и распознаются иммунной системой как
чужеродные (non-self). Продуцирующиеся аутоантитела
и цитотоксические лимфоциты связываются не только с модифицированными
аутоантигенами, но и с истинными аутоантигенами за счет все той же перекрестной
реактивности (мимикрии, подобия).
В
иммунологических механизмах повреждения тканей при аутоиммунных заболеваниях
принимают участие все те эффекторные механизмы, которыми иммунная система
защищает организм от экзогенной интервенции -гуморальные антитела, иммунные
комплексы, ци-тотоксические Т-лимфоциты и цитокины. В развитии патологического
процесса указанные факторы могут действовать как порознь, так и совместно.
При прямом действии аутоантител на клетки и ткани
организма, как правило, активируется система комплемента, которая способствует
их разрушению. Возможен вариант "включения" механизма
антитело-зависимого клеточно-опосредованного лизиса, т. е. с участием
К-кле-ток. В некоторых случаях аутоантитела, направленные против функционально
значимых клеточных рецепторов, стимулируют или инги-бируют специализированную
функцию клеток без ее разрушения.
В том случае, когда
формируются циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из аутоантигена и
аутоантител, разные причины могут вызвать их оседание в микроциркуляторном
русле различных органов (почка, суставы, кожа и др.) или в местах
гемодинамически
напряженных,
с выраженным турбулентным течением (бифуркации,
отхождение крупных сосудов и т. п.). В местах отложения
иммунных комплексов активируется комплемент, скапливаются гранулоциты и
моноциты, выделяющие различные ферменты. Все это приводит к гибели клеток
"шокового" органа.
Созревание
цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к их накоплению в пораженной ткани
(околососудистая инфильтрация) с последующим развитием киллингового эффекта,
привлечением большого количества клеток воспаления.
В последние годы в развитии
аутоиммунного повреждения клеток и тканей большое внимание уделяют
провоспалительным цитоки-нам — ИЛ-г, альфа-ОНФ, гамма-ИНФ, ИЛ-2, а также
включению механизмов апоптоза. Сегодня имеются доказательства того, что аутоиммунные
повреждения тканей могут быть реализованы за счет механизма неспецифического
связывания Fas + FasL
и включения апоптоза. Обусловлено это тем, что на поверхности клеток, например,
В-клеток
поджелудочной железы и олигодендроцитах, под
воздействием различных стимулов (прежде всего, цитокинов) появляется Fas-рецептор.
Аутореактивные Т-лимфоциты, экспрессирующие FasL, могут связываться с Fas-рецептором и индуцировать апоптотичеекую
смерть клеток-мишеней.
Интересны
также следующие наблюдения. Считают, что конститутивная (изначальная)
экспрессия FasL на поверхности клеток привилегированных
органов (например, глаз, яичек) носит защитный характер, позволяя индуцировать
апоптоз у Fas-положительных лимфоцитов при
их попадании в соответствующие ткани. Но наличие на поверхности одной и той же
клетки Fas-рецептора и Fas-лиганда может быть причиной
аутокринного суицида такой клетки. Подобный механизм рассматривается как одна из
причин развития тиреоидита Ха-шимото (на тироцитах есть
FasL, а
при определенных воздействиях на мембране тироцитов начинают сильно
экспрессироваться Fas-ре-цепторы).
Наличие
аутоантител само по себе еще не указывает на развитие заболевания. В невысоких
титрах аутоантитела постоянно обнаруживаются в сыворотке крови здоровых лиц и
участвуют в поддержании
гомеостаза,
обеспечивают выведение продуктов метаболизма, идио-
типический контроль и другие
физиологические процессы.
Исходя из
приведенных данных, можно дать определение понятий "аутоиммунный
процесс" и "аутоиммунное заболевание".
Аутоиммунный процесс (аутоиммунитет)
— это
форма иммунного ответа, индуцированная
аутоантигенными детерминантами в условиях нормы и патологии;
является одним из ■ механизмов
поддержания гоме-остаза. Выраженность аутоиммунных процессов в условиях нормы
незначительная.
