Это важно.

Мы предлагаем удобный сервис для тех, кто хочет купить – продать: земельный участок, дом, квартиру, коммерческую или элитную недвижимость в Крыму. //crimearealestat.ucoz.ru/ Перепечатка материалов разрешена только при условии прямой гиперссылки //allmedicine.ucoz.com/

Поиск

Реклама

Statistics


Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0

Нас смотрят

free counters

Ссылки.

Мы предлагаем удобный сервис для тех, кто хочет купить – продать: земельный участок, дом, квартиру, коммерческую или элитную недвижимость в Крыму. //crimearealestat.ucoz.ru/

Чат

Теория развития аутоиммунитета под влиянием суперантигенов.

Бактериальные суперантигены получили свое название в связи со спо­собностью активировать большое количество Т- и В-лимфоцитов неза­висимо от антигенной специфичности этих клеток. Выше упоминалось, что при классическом варианте антигенного распознавания Т-хелпер активируется под влиянием взаимодействия Т-клеточного антигенрас-познающего рецептора (ТАГРР) и пептида, который презентируется антигенпредставляющей клеткой (АПК) в ассоциации с молекулой главного комплекса гистосовместимости класса II (рис. 19). При этом



только один (или несколько) Т-лимфоцитов-хелперов могут быть ак­тивированы.

Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигенов , отличительные особенности стимуляции Т-лимфо-цитов под влиянием суперантигенов заключаются в следующем:

1.  Для этого нет необходимости в переваривании (процессинге) ан­тигена в антигенпредставляющей клетке;

2.  Такая стимуляция не зависит от антигенной специфичности мо­лекул комплекса HLA и Т-клеточного распознающего рецептора;

3.  Суперантиген способен стимулировать в 103— 104раз больше лим­фоцитов, чем процессированный антиген;

4.  Аллогенный (чужеродный) суперантиген может стимулировать как хелперы (CD4+), так и киллеры (CD8+) Т-лимфоциты;

5.  Аутологичный (self) суперантиген может стимулировать только Т-лимфоциты-хелперы (CD4);

6.  Для полноценной стимуляции Т-лимфоцитов чужеродным супер­антигеном необходим дополнительный, костимуляционный, сигнал.

Чужеродные суперантигены описаны для Staphylococcus aureus (эн-теротоксины А, В, С и др., токсин, вызывающий синдром токсическо­го шока, эксфолиативные токсины), Streptococcus pyogenes (эритро-генный токсин, токсины А, В, С, D);wMMycoplasmaearthritidis.

Под влиянием этих суперантигенов могут развиваться следующие заболевания (состояния): пищевая токсикоинфекция, синдром токси­ческого шока, синдром чешуйчатой кожи, ревматическая лихорадка, артрит и др.

Установлено также, что некоторые опухолевые вирусы, находящи­еся в геноме клетки в форме провируса, могут кодировать продукцию белка, который вызывает стимуляцию Т-лимфоцитов, выступая в ка­честве суперантигена.

Рассматриваются три возможных механизма участия суперантиге­нов в развитии аутоиммунных нарушений.

А. Активация аутореактивных Т-лимфоцитов. Доказано, что супер­антигены могут непосредственно активировать аутореактивные Т-лим-фоциты, которые затем мигрируют в соответствующие ткани и вызы­вают аутоиммунные нарушения, продуцируя цитокины и/или реали­зуя свою киллинговую функцию.

Б. Активация аутореактивных В-лимфоцитов. Осуществляется за счет того, что суперантиген связывает молекулы комплекса HLA клас­са II, имеющиеся на В-лимфоцитах, с молекулой Т-клеточного антиген-распознающего рецептора. В этом случае активация Т-лимфоцитов происходит без специфического распознавания антигена, а неспеци­фически под влиянием суперантигена. Тем не менее, такой Т-лимфо-

цит продуцирует соответствующие цитокины, которые способствуют

тому, что активированный аутореактивный В-лимфоцит начинает

продуцировать аутоантитела. Последние образуют иммунные комп­лексы и, оседая в тканях, вызывают их повреждение. Не исключается,

что В-лимфоциты могут активироваться и через собственный анти-генраспознающий иммуноглобулиновый рецептор.

В. Активация антигенпредставляющих клеток. Суперантигены мо­гут активировать антигенпредставляющие клетки, например макро­фаги. Это приводит к высвобождению из них цитокинов, супероксид­ных анионов и других медиаторов воспаления. Активация макрофа­гов может также привести к нарушению переваривания (процессинга)

антигенов с последующей презентацией аутоантигенов аутореактив-

ным Т-лимфоцитам.

7. Теория генетической предрасположенности. Согласно современ­ным данным, существует генетически детерминированная предрас­положенность к развитию аутоиммунных заболеваний. Эта предрас­положенность контролируется по меньшей мере шестью генами, рас­положенными на разных хромосомах. Часть из них расположена в главном комплексе гистосовместимости (HLA) человека, роль кото­рого . в реализации иммунного ответа является первостепенной. Уста­новлено, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируют­ся с наличием в HLA-фенотипе человека следующих антигенов: DR2, DR3, DR4 и DR5. Например, ревматоидный артрит ассоциируется с HLA-DR4, тиреоидит. Хашимото — с HLA-DR5, рас<хянньгй множе­ственный склероз — с HLA-DR2, системная красная волчанка — с HLA-DR3.

Доказано также, что аутоиммунные заболевания развиваются на­много чаще у женщин, чем у мужчин. Например, частота встречаемо­сти системной красной волчанки у женщин в 6-9 раз выше, чем у мужчин. Считается, что в данном случае важную роль играют половые гормоны.

В рамках теории генетической предрасположенности выдвинуто несколько гипотез, объясняющих участие продуктов HLA-комплекса в патогенезе заболеваний вообще и аутоиммунных в частности.

A.    Согласнорецепторной гипотезе, одной из наиболее ранних, оп­ределенные HLA-антигены являются рецепторами для вирусов, облег­чающими их фиксацию и проникновение в клетку. Эта гипотеза имеет много аргументов как в свою пользу, так и против. Например при таком заболевании явно вирусной этиологии, как полиомиелит, а так­же при инфекционном мононуклеозе достоверной корреляции с HLA-антигенами не обнаруживается.

Б. Гипотеза о модификации (изменении) аутологичного, своего, ан­тигена (alteredself). Согласно этой гипотезе, модифицированный ауто-логичный антиген распознается иммунной системой как чужеродный что приводит к срыву толерантности.

B.    Гипотеза о влиянии гипотетического Ir-гена на предрасположен­ность к заболеваниям (нарушение селекции антигенных детерминант, наличие "дыр" в репертуаре Т-лимфоцитов, нарушение супрессии, опо­средованной Т-лимфоцитами).

Г. Гипотеза о влиянии неклассических генов, картирующихся в пре­делах системы HLA.Например гены HSP-70, TNF, недостаточность С4А, С2 ассоциируются с системной красной волчанкой и пиогенной инфекцией.

8. Теория молекулярной мимикрии. Термин "мимикрия" в свое вре­мя был предложен для объяснения подобия, идентичности антигенных детерминант некоторых микроорганизмов антигенным детерминан­там хозяина, в связи с чем их распознавание иммунной системой не

происходит, что и обусловливает развитие инфекционного заболева­ния. В настоящее время теория молекулярной мимикрии видоизмени­лась и представлена двумя вариантами (рис. 20).

А. Согласно первому варианту теории, некоторые микроорганиз­мы действительно обладают перекрестной реактивностью с антиген­ными детерминантами хозяина возможно не за счет идентичности, а

за счет достаточно выраженного подобия (гомологии). Это обстоя­тельство имеет свое объяснение. Действительно, главнейшая (и, види­мо, первоначальная) роль иммунной системы состоит в том, чтобы

защитить организм от инфекций. Для этой цели основные клетки им­мунной системы — Т- и В-лимфоциты — снабжены антигенраспозна-

ющими рецепторами самой разной специфичности, что позволяет им распознать любой, внедрившийся в организм инфекционный агент.

Распознав чужеродный агент, иммунная система защищается дву­мя основными механизмами: 1) продукцией гуморальных антител;


При первом механиз­ме защиты антитела поражают внеклеточные инфекционные агенты и их токсины, образуя иммунные комплексы; при втором механизме — для спасения всего организма цитотоксическим Т-лимфоцитам при­ходится разрушать собственные клетки, в которых прячутся внутри­клеточные возбудители.

Таким образом, иммунитет к инфекционным агентам довольно ча­сто имеет иммунологический компонент либо в виде иммунных комп­лексов, либо в виде цитотоксических Т-лимфоцитов. Отсюда следует, что, развивая противоинфекционный ответ, иммунная система долж­на "выбирать" силу, с которой она защищается: ответ должен быть достаточным для элиминации возбудителя, но безвредным для орга­низма. Этот баланс зависит от многих условий: а) степени выражен­ности и продолжительности инфекции; б) повреждающего действия патогена и степени иммунного ответа; в) количества и значимости тех клеток хозяина, которые были разрушены при попытке элиминации

внутриклеточного возбудителя.

Микроорганизмы экспрессируют множество антигенов, которые подобны, если не идентичны, антигенам хозяина. Если бы все Т- и В-лимфоцйты, способные реагировать с этими антигенами, были эли­минированы в период создания толерантности, то в защитных способ­ностях иммунной системы были бы большие пробелы, что позволило

бы этим микроорганизмам беспрепятственно внедряться в организм. Однако это не так, следовательно, те Т- и В-лимфоциты, которые рас­познают инфекционные агенты, обладающие антигенами, подобными антигенам хозяина (перекрестно реагирующие антигены), могут реа­гировать с собственными клетками, т. е. обладают аутореактивностью.

Таким образом, при создании толерантности в эмбриональном и

раннем постнатальном периоде полного разрушения аутореактивных Т- и В-лимфоцитов не наступает. Сохранив аутореактивные Т- и В-лимфоциты, организм увеличивает возможности иммунной системы противостоять инфекционным агентам, обладающим подобными ан­тигенными структурами. И как следствие, развитие протективного антиинфекционного иммунного ответа 

2) генерацией цитотоксических Т-лимфоцитов. При Однако следует учитывать, что далеко не всегда аутоиммунный ответ (особенно в виде продукции гуморальных аутоантител после инфекционных заболеваний) заканчивается развитием аутоиммунно­го заболевания.

Б. Согласно второму варианту теории молекулярной мимикрии, собственные (ауто-, self-) антигены хозяина могут модифицироваться под влиянием различных факторов: длительного воздействия инфек­ционных агентов, влияния свободных радикалов, N0, ксенобиотиков, лекарственных средств, воздействия факторов окружающей среды (ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, воздействие низких температур и т. п.). В результате таких воздействий аутоантигены из­меняются и распознаются иммунной системой как чужеродные (non-self). Продуцирующиеся аутоантитела и цитотоксические лимфоциты связываются не только с модифицированными аутоантигенами, но и с истинными аутоантигенами за счет все той же перекрестной реактив­ности (мимикрии, подобия).

В иммунологических механизмах повреждения тканей при аутоим­мунных заболеваниях принимают участие все те эффекторные меха­низмы, которыми иммунная система защищает организм от экзоген­ной интервенции -гуморальные антитела, иммунные комплексы, ци-тотоксические Т-лимфоциты и цитокины. В развитии патологическо­го процесса указанные факторы могут действовать как порознь, так и совместно.

При прямом действии аутоантител на клетки и ткани организма, как правило, активируется система комплемента, которая способствует их разрушению. Возможен вариант "включения" механизма антитело-зависимого клеточно-опосредованного лизиса, т. е. с участием К-кле-ток. В некоторых случаях аутоантитела, направленные против функ­ционально значимых клеточных рецепторов, стимулируют или инги-бируют специализированную функцию клеток без ее разрушения.

В том случае, когда формируются циркулирующие иммунные комп­лексы, состоящие из аутоантигена и аутоантител, разные причины могут вызвать их оседание в микроциркуляторном русле различных органов (почка, суставы, кожа и др.) или в местах гемодинамически

напряженных, с выраженным турбулентным течением (бифуркации,

отхождение крупных сосудов и т. п.). В местах отложения иммунных комплексов активируется комплемент, скапливаются гранулоциты и моноциты, выделяющие различные ферменты. Все это приводит к ги­бели клеток "шокового" органа.

Созревание цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к их накоп­лению в пораженной ткани (околососудистая инфильтрация) с после­дующим развитием киллингового эффекта, привлечением большого количества клеток воспаления.

В последние годы в развитии аутоиммунного повреждения клеток и тканей большое внимание уделяют провоспалительным цитоки-нам — ИЛ-г, альфа-ОНФ, гамма-ИНФ, ИЛ-2, а также включению ме­ханизмов апоптоза. Сегодня имеются доказательства того, что ауто­иммунные повреждения тканей могут быть реализованы за счет меха­низма неспецифического связывания Fas + FasL и включения апоптоза. Обусловлено это тем, что на поверхности клеток, например, В-клеток

поджелудочной железы и олигодендроцитах, под воздействием раз­личных стимулов (прежде всего, цитокинов) появляется Fas-рецептор. Аутореактивные Т-лимфоциты, экспрессирующие FasL, могут связы­ваться с Fas-рецептором и индуцировать апоптотичеекую смерть кле­ток-мишеней.

Интересны также следующие наблюдения. Считают, что конститу­тивная (изначальная) экспрессия FasL на поверхности клеток привиле­гированных органов (например, глаз, яичек) носит защитный харак­тер, позволяя индуцировать апоптоз у Fas-положительных лимфоци­тов при их попадании в соответствующие ткани. Но наличие на по­верхности одной и той же клетки Fas-рецептора и Fas-лиганда может быть причиной аутокринного суицида такой клетки. Подобный меха­низм рассматривается как одна из причин развития тиреоидита Ха-шимото (на тироцитах есть FasL, а при определенных воздействиях на мембране тироцитов начинают сильно экспрессироваться Fas-ре-цепторы).

Наличие аутоантител само по себе еще не указывает на развитие заболевания. В невысоких титрах аутоантитела постоянно обнаружи­ваются в сыворотке крови здоровых лиц и участвуют в поддержании

гомеостаза, обеспечивают выведение продуктов метаболизма, идио-

типический контроль и другие физиологические процессы.

Исходя из приведенных данных, можно дать определение понятий "аутоиммунный процесс" и "аутоиммунное заболевание".

Аутоиммунный процесс (аутоиммунитет) это форма иммунного ответа, индуцированная аутоантигенными детерминантами в условиях нормы и патологии; является одним из механизмов поддержания гоме-остаза. Выраженность аутоиммунных процессов в условиях нормы незначительная.

Раскрутка сайта - регистрация в каталогах PageRank Checking Icon Яндекс цитирования