ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС
ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ: СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ
Учение о главном комплексе
гистосовместимости (ГКГ) является стержневым в фундаментальной и прикладной
иммунологии. Выше уже неоднократно упоминалось о молекулах ГКГ, в частности,
при описании особенностей презентации чужеродного материала для распознавания
Т-лимфоцитам при развитии иммунного ответа. Роль молекул ГКГ чрезвычайно
важна. Набор этих молекул для каждого человека абсолютно специфичен, они
делают нас индивидуальными во многих отношениях, вплоть до поведенческих реакций.
Первые работы,
свидетельствующие о том, что у млекопитающих существуют гены, детерминирующие
выраженность трансплантационной реакции отторжения, появились более 40 лет
тому назад, с началом активной пересадки органов. Впоследствии эта группа
генов получила название "главный комплекс гистосовместимости" (Major Histocompatibility Complex - МНС). Самим названием была
подчеркнута их определяющая роль в развитии трансплантационного иммунитета. У
человека этот комплекс генов получил название системы HLA (Human Leukocyte Antigen). Таким образом, аббревиатуры ГКГ, МНС и HLA
для человека являются синонимами обозначения главного комплекса
гистосовместимости.
Действительно, до недавнего
времени изучение проблем, связанных
с
антигенами системы HLA (трансплантационными, или
тканевыми,
антигенами), диктовалось в основном их очевидным
практическим значением в пересадке органов, прежде всего — в пересадке почки.
Первичная биологическая функция трансплантационных антигенов была
неизвестна. Однако достижения последних лет в
исследовании генетической структуры и биологической роли ГКГ позволили
определить,
по крайней мере, две основные его функции, которые
имеют общебиологическое значение. К ним относятся: 1) роль трансплантационных
антигенов в межклеточных взаимодействиях при реализации иммунного ответа; 2) функция HLA-региона,
связанная с иммунологической реактивностью организма в целом. В первом случае
речь идет о том, что молекулы ГКГ являются теми структурами, с помощью которых
осуществляется презентация чужеродного антигенного материала для последующего
распознавания Т-клеточным антигенраспознающим рецептором. Во втором случае
речь идет о существовании в HLA-регио-не специального гена
иммунного ответа (Ir — immune response), наличие которого определяет способность данного
организма развивать иммунный ответ на конкретный антиген; эта же функция HLA-регио-на
связана с предрасположенностью к ряду заболеваний.
Началом
изучения антигенов гистосовместимости человека мож-
но считать работу G. Dausset (1957), в которой был описан
первый
антиген гистосовместимости человека, названный (сейчас
это
HLA-A2).
Некоторые исследователи
называют антигены ГКГ "иммунным паспортом, группой белой крови", с
помощью которых иммунная система способна различать "свое" — self от "чужого" — non-self. Индивидуальный набор и
свойства молекул ГКГ во многом определяют силу
иммунного ответа конкретного человека на конкретный
антиген.
Отметив, что клетки
гомозиготных близнецов реагируют с набором тест-сывороток одинаково, а
гетерозиготных — по разному, G. Dausset высказал подтвердившееся
впоследствии предположение о генетической детерминированности антигенов
гистосовместимости: т. е. о том, что каждый из генов, входящих в HLA-комплекс,
имеет свое представительство в виде антигена гистосовместимости,
экспрессируемого на
мембране клетки.
В
настоящее время ГКГ (HLA) человека является одним из
наиболее хорошо изученных и вместе с тем наиболее сложных генетических
структур в геноме человека.
Обозначение HLA-специфичностей
включает три компонента: 1) аббревиатуру всей системы; 2) локус, содержащий
данную специфичность; 3) номер антигена (например HLA-B12).
В том
случае, когда генетическая позиция антигена еще недостаточно ясна или
недостаточно уточнена, перед его порядковым номером ставят символ "w" (workshop).
На
рис. представлена несколько
упрощенная схема системы человека. Установлено, что гены HLA-системы
расположены на коротком плече хромосомы 6. Все они разделены на три группы:
гены гистосовместимости класса I, класса II
и класса III; также сгруппированы и
молекулы (антигены), которые контролируются этими генами.
В норме
"классические" антигены системы ИЬА класса I присутствуют на всех
ядерных клетках, отличаясь лишь степенью интенсивности их экспрессии. Доказано
наиболее низкое содержание их на миокарди-оцитах, скелетных мышцах, эндотелии
роговицы; не установлено их присутствие на нитях трофобласта. Степень
выраженности антигенов системы НЬАкак I, так и II класса — непостоянна и зависит от
воздействия, прежде всего, так называемых эндогенных факторов модификации
иммунного ответа, к которым относят интерлейкины, интерферо- ны, опухольнекротизирующий фактор, простагландины и др. Одной из важнейших
характеристик генов системы ИЬА является их разнообразие и полиморфизм, т. е. существование в
пределах каждого локуса большого количества различных специфичностей И1А-генов
(или множественных аллельных вариантов), отличающихся между собой по
аминокислотным последовательностям, входящим в вариабельный участок ДНК, что
определяет их полиморфизм. В настоящее время
описано более 40 специфичностей в локусе А, более 60 специфичностей в локусе В
и около 20 — в локусе С (Я. ЬесЫег, 1994). Кроме того, показано, что некоторые
специфичности (гены) имеют по несколько аллельных вариантов. Так, например,
Н1А-А2 специфичность имеет 12 аллелей, В35 —6, а В27 —7 аллелей. Наличие аллельного полиморфизма ИЬА молекул
лежит в основе строгой индивидуализации набора трансплантационных антигенов у
каждого конкретного человека, делая его неповторимым в этом плане. Очень
важным этапом в развитии учения о системе ИЬА и в понимании функции молекул
ИЬА класса I стали работы, в которых было описано их тонкое строение.
В, С, Е, А, в, Б (по
направлению к теломере). Часть из них — локусы В, С и А — относят к так
называемым "классическим", кодирующим традиционные трансплантационные
антигены. Что касается недавно открытых локусов Е, О, ¥, то биологическая функция их самих и их продуктов в настоящее время
уточняется. Возможно, некоторые из них принимают участие в презентации антигена
для распознавания интра-эпителиальными Т-лимфоцитами-киллерами, несущими
гамма-, дельта-цепи в антиген-распознающем рецепторе; другие определяют взаимоотношения
в системе "мать-плод" (например антигены локуса в).
