Вещества, содержащиеся в лизосомальных гранулах, могут разру шать чужеродные вещества двумя механизмами.
Первый из них — кислороднезависимышеханизм — включа-
ет гидролитические ферменты — протеиназы, белки, лизо-
цим, который является способной разрушать пепти-
догликаны бактериальной клетки, и лактоферрин — белок, который активно связывает железо, необходимое для размножения бактерий.
Второй— кислородзависимый механизм разрушения микро организмов — осуществляется при участии миелопероксидазы, кото рая катализирует развитие токсического воздействия на различные микроорганизмы перекисями водорода; а также перекиси водорода, супероксидного аниона, синглетного кислорода и гидроксильных ра дикалов, атомарного хлора.
отметить, что цитокины, которые продуцируют макрофаги при встрече с чужеродными агентами, играют важную роль в поддержании резис тентности организма.
Метаболические изменения, которые развиваются в клетке, вовле ченной в процесс фагоцитоза, получили название респираторного взры ва. Он характеризуется следующими моментами: увеличением потреб ления кислорода, стимуляцией гексозомонофосфатного шунта, уве личением продукции перекиси водорода, супероксидного аниона и
синглетного кислорода. Супероксидный анион является чрезвычайно токсичным для бактерий и тканей, однако он очень нестабилен и под
влиянием быстро превращается в перекись во-
дорода, которая все еще продолжает быть токсичной по отношению к
бактериям. Сама же перекись водорода разрушается под действием
фермента каталазы. Вещества, реализующие кислородзависимый ме ханизм разрушения микроорганизмов, могут действовать как сами по себе, так и синергически, образуя в конечном итоге гипохлорид, кото рый является одним из наиболее сильных антимикробных агентов.
Процесс фагоцитоза можно наблюдать, например, со стороны ней-трофилов, даже в том случае, если они будут находиться в физиологи ческом растворе. Однако, если фагоцитирующие клетки поместить в
сыворотку или плазму крови, то процесс фагоцитоза естественно уси лится. Такое усиление получило название опсонизации, а вещества, ко торые усиливают фагоцитоз, — опсонинов. Какие же вещества мо гут быть опсонинами и усиливать процесс фагоцитоза? Прежде всего, это активированный 3-й компонент комплемента — СЗв. Фагоцити рующие клетки, в частности нейтрофилы и макрофаги, имеют на сво ей поверхности рецептор к СЗв. Таким образом, если бактерии или какие-то чужеродные частицы имеют на своей поверхности компле мент, в частности активированный СЗв, то это будет способствовать более тесному взаимодействию фагоцитов с такими микроорганизма ми или таким материалом. Сильными опсонинами являются также иммуноглобулины. Известно, что фагоцитирующие клетки имеют на своей поверхности рецептор к Бс-фрагменту ДО. Таким образом, вза имодействие микробов с иммуноглобулинами будет способствовать
развитию так называемого опсонизирующего эффекта, после чего фа гоцитирующим клеткам легче будет связываться через Бс-рецептор с такими подготовленными для поглощения чужеродными частицами. Наиболее селективными в этом процессе являются и 1§О3. Опре деленный вклад в опсонизацию микробов вносит 1ёА.
Еще одним веществом, которое усиливает фагоцитоз за счет опсо-низации, является фибронектин — гликопротеин, который связы вается с микроорганизмами, и к которому на поверхности нейтрофи-лов и макрофагов имеется рецептор, за счет чего происходит связыва ние микроорганизмов, обработанных фибронектином.
Способностью осуществлять опсониноподобный эффект обладают также лейкотриены и тафтсин, представляющий собой продукт рас щепления молекулы ДО, обладающий способностью стимулировать хемотаксис и фагоцитарную активность.
В последние годы много внимания уделяется ющему белку и его роли в активации комплемента, опсонизации микроорганизмов и в усилении процессов фагоцитоза (о системе комплемента и феномене опсонизации подробнее речь пойдет ниже).
Эффекторные функции макрофагов не ограничиваются фагоцито зом и секрецией биологически активных веществ, а включают еще и способность оказывать повреждающее действие на различные клетки-мишени в клеточно-опосредованныхреакциях иммунитета (спонтанной и антителозависимой цитотоксичности).
Результаты изучения иммунорегуляторной функции макрофага показывают, что возможности этой клетки не исчерпываются ролью "клетки-мусорщика" и "клетки тревоги", а включают ряд важных функ ций, благодаря которым макрофаг занимает ключевые позиции во всех формах иммунного ответа: в продукции антител, индукции клеточ ных иммунных реакций, формировании иммунологической памяти и иммунологической толерантности и вполне оправдывает название "клетки-диспетчера" (И. С. Фрейдлин, 1986). В настоящее время обще признано, что, захватывая антиген, макрофаг расщепляет и перераба тывает (процессирует) его, а затем презентирует (представляет) имму-ногенный фрагмент антигена в виде пептида на своей поверхности
вместе с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса II (механизмы распознавания будут рассмотрены в следующих гла вах). Только при таких условиях антиген будет распознан Т-лимфо-
Процесс переработки антигена макрофагами и другими ан-
шгенпредставляющими клетками получил название процессинга.
Наряду с моноцитами и тканевыми макрофагами, в реализации клеточных реакций врожденного иммунитета принимают участие гра-нулоциты. Эти клетки играют первостепенную роль в процессах им мунного воспаления, повреждения тканей, а также фагоцитоза.
Гранулоциты - это полиморфноядерные лейкоциты, циркулирую щие в крови и возникающие, как и моноцитарно-макрофагальные клет ки, из миелоидной стволовой клетки в костном мозге. Различают три
типа гранулоцитов — нейтрофильные, эозинофильные и базофильные.
Нейтрофильные гранулоциты (нейтрофилы) составляют наи большую часть популяции полиморфноядерных лейкоцитов. Основные
функции нейтрофилов — хемотаксис, фагоцитоз и секреция. Для вы полнения этих функций имеются многочисленные ферменты, локализо ванные в специфических гранулах. Под влиянием фагоцитированных
частиц или клеток, агрегированных иммуноглобулинов, иммунных комплексов, компонентов комплемента, лектинов и других митогенов
происходит активация нейтрофилов. Активированные нейтрофилы
являются продуцентами ферментов, ответственных за непосредствен ное повреждение тканей при иммунных воспалительных процессах. Участие нейтрофилов в патогенезе острого воспаления обусловлено следующими основными причинами: 1) богатым набором цитотокси-ческих факторов; 2) высокой чувствительностью ко всевозможным локальным изменениям гомеостаза; 3) способностью, накапливаясь в очагах поражения, инициировать цепную реакцию с выделением ци-тотоксических веществ и созданием локального перевеса в балансе
эффектор-ингибитор; 4) появлением при секреции нейтрофилов био логически активных веществ, активирующих предшественники меди аторов воспаления (эндогенные флогогены). Так, выделившиеся в ок ружающее пространство из нейтрофильных гранул нейтральные про-
теазы способны активировать калликреин-кининовую, свертывающую и противосвертывающую системы крови, а также оказывать непос редственное повреждающее воздействие на структурные белки окру жающих тканей. Нейтрофилы также принимают участие в реализа ции иммунокомплексного повреждения тканей и в антителозависимых цитотоксических реакциях.
Эозинофильные гранулоциты (эозинофилы) помогают орга низму избавиться от крупных паразитов типа гельминтов, которые фи зически не могут быть фагоцитированы. Эти клетки крови, как и ней-
трофилы, относятся к полиморфноядерным лейкоцитам, но отличаются от них тем, что содержат в цитоплазме специальные гранулы. Способ ность гранул интенсивно окрашиваться кислыми красителями прида ет эозинофилам характерный вид при микроскопии. Гранулы состоят из ядра и матрикса. В ядре содержится основной белок эозинофилов, а в матриксе — катионные белки и пероксидаза. Кроме того, в грану лах содержатся также арилсульфатаза В, фосфолипаза D и гистаминаза, обладающие противоаллергической активностью. Активированные эозинофилы выделяют в большом количестве лейкотриен С4. Период полужизни эозинофилов в крови человека составляет около 5 ч.
Кроме того, на поверхности эозинофилов имеются рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулинов классов G и Е, а также к активирован ному при связывании с которым в этих клетках активируется кис-
лородзависимый метаболизм с выработкой активных метаболитов
кислорода. Поскольку большинство гельминтов активируют систему комплемента по альтернативному пути с образованием это по зволяет эозинофилам прикрепляться к поверхности паразитов за счет своего рецептора к СЗЬ. Активируясь таким образом, эозинофилы высвобождают описанные выше защитные факторы и повреждают внедрившийся в организм гельминт. Эозинофилы обладают способ ностью к хемотаксису и фагоцитозу.
Следующими важными представителями врожденного иммунитета являются базофильные гранулоциты (базофилы) периферической крови и тканевые базофилы (тучные клетки). Они имеют много об щего, по мнению некоторых авторов, относятся к одной клеточной си стеме и происходят из стволовой клетки костного мозга. Базофилы цир кулируют в крови, где они составляют О,1—1% лейкоцитов. Тканевые базофилы расположены преимущественно в слизистых оболочках и со единительной ткани, особенно вблизи сосудов. Наибольшее их количе ство находится в коже и ткани легких. Между тканевыми базофилами
(тучными клетками) и базофилами периферической крови существует тесная функциональная связь. Замечено, что при снижении количества
клеток одного типа число клеток другого типа увеличивается. Базофи-лы обоих типов являются основным депо гистамина, который содержится в них в специальных гранулах в комплексе с гепарином. Кроме
гистамина и гепарина, в гранулоцитах и тканевых базофилах содержатся серотонин, медленно реагирующее вещество анафи лаксии и факторы хемотаксиса нейтрофилов. Оба типа клеток облада ют способностью к хемотаксису и фагоцитозу. Основной характерной особенностью этих клеток является наличие на их поверхности рецепторов для Fc-фрагмента IgE. Вырабатывающиеся в организме IgE свя зываются с этими рецепторами и, при последующем попадании в орга низм специфического антигена, вступают с ним во взаимодействие. Эта реакция антиген — антитело, происходящая на мембране базофилов обоих типов, приводит к их активации и высвобождению активных компонентов гранул во внеклеточную среду (реакция дегрануляции). Так запускается один из мощнейших защитных механизмов гиперчувствительности немедленного типа. В результате дегрануляции тканевых базофилов нарушается сосудисто-тканевая проницаемость с выходом из сосудистого русла через образовавшиеся в микрососудах "поры" форменных (клеточных) элементов и жидкой части крови, что приводит к появлению отека, гиперемии кожи, а также к возникнове нию зуда и боли. Есть данные, что тканевые базофилы способствуют
стимуляции или торможению процессов свертывания крови, фибрино-лизу, запуску калликреин-кининовой системы, а также активации тром боцитов за счет продукции специфического фактора.
Фактор, активирующий тромбоциты, относится к группе медиато ров аллергических реакций немедленного типа. Наиболее изученным
свойством этого фактора, продуцируемого, помимо базофилов, нейт-рофилами, эозинофилами, макрофагами и эндотелиальными клетка ми сосудов легких, является его способность вызывать агрегацию тром боцитов с последующим высвобождением из них серотонина. Кроме этого фактора, агрегации тромбоцитов могут содействовать метабо литы арахидоновой кислоты, в частности тромбоксан В2. Активация и аккумуляция тромбоцитов являются существенными компонентами аллергических реакций и процессов иммунного воспаления.
Еще одну группу клеточных факторов, имеющих большое значение в механизме естественного иммунитета, составляют киллерные клетки. К ним относятся естественные киллерные (ЕК-клетки); просто киллер ные (К-клетки) и лимфокинактивированные киллерные (ЛАК-клетки).
Общей особенности ЕК- и К-клеток является способность лизиро-
вать клетки-мишени без предварительной сенсибилизации, что отли чает их от цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров. Морфологиче ски естественные киллерные клетки большого размера, с зернистостью и низкой плотностью, на основании чего их относят к большим гра нулярным лимфоцитам (БГЛ).
Клетками-мишенями для ЕК-клеток являются практически все яд-росодержащие клетки, однако наибольшую активность ЕК-клетки про являют по отношению к опухолевым и пораженным вирусом клеткам. Так как для разрушения клеток-мишеней ЕК-клеткам не требуется уча стия антител и присутствия комплемента, то этот тип цитолиза получил название спонтанной клеточно-опосредованной цитотоксичности (СКГ.
ЕК-клетки экспрессируют на своей поверхности рецепторы к ин терферону и интерлейкину-2 (ИЛ-2).
По мнению большинства исследователей, роль ЕК-клеток в орга низме заключается в защите от развития опухолей, инфекционных за болеваний, что, по сути, является функцией иммунного надзора. До недавнего времени много внимания уделялось центральной роли Т-лимфоцитов в иммунном надзоре, особенно при развитии опухолево го процесса. Однако со временем было установлено, что участием лишь Т-клеток в реализации иммунного ответа нельзя объяснить устойчи вость некоторых индивидов к развитию опухолей, а также инфекци онных заболеваний, вызываемых многими микробными агентами. При
анализе процессов, необходимых для развития Т-клеточной защиты
как единственно возможной, становится очевидным, что одних толь ко Т-клеток явно недостаточно. Поэтому многие ученые совершенно справедливо предполагали существование широко реагирующей си стемы, которая в состоянии практически немедленно отвечать на по сторонние раздражители и частично контролировать их до тех пор, пока им в ответ не включится более адекватно и специфически отвеча ющая иммунная система. Естественный клеточный аппарат, состоя щий из ЕК-клеток, макрофагоцитов и полинуклеаров, наиболее соот ветствует системе, которая может играть важную роль в первичной иммунной защите. Активность каждого типа этих клеток зависит от
разнообразия опухолевых клеток-мишеней, микробных и вирусных
агентов, а также от конкретных условий той или иной ситуации.
Кроме киллингового эффекта, ЕК-клетки могут осуществлять и ре гуляторную функцию, выделяя при этом различные биологические ак тивные вещества, такие, как альфа- и гамма-интерфероны, интерлей-кины (ИЛ-1, ИЛ-2), лимфотоксин. Позитивная регуляция ЕК-клеточ-ной активности осуществляется интерфероном и ИЛ-2, а негативная — простагландином Е2, сывороточными ингибиторами протеиназ.
На мембране ЕК-клеток отсутствует Т-клеточный антигенраспоз-
нающий рецептор, но имеется рецептор к Бс-фрагменту иммуноглобу линов; это говорит о том, что ЕК-клетка может осуществлять антитело-зависимый клеточно-опосредованный киллинг. Кроме того, на поверх ности ЕК-клеток есть специальный киллингактивирующий рецептор
(КАР), с помощью которого ЕК-клетка распознает клетку-мишень. В
последнее время получены доказательства того, что на поверхности
ЕК-клеток имеются также рецепторы (КИР),
которые, связываясь с соответствующим лигандом на поверхности клетки-мишени, не позволяют разрушить последнюю. Таким лигандом для всех ядросодержащих клеток организма человека являются анти гены класса I главного комплекса гистосовместимости (ГКГ).
Следующими клетками, участвующими в реализации механизмов врожденного (естественного) иммунитета являются просто киллер-ные — К-клетки. Они несут на своей поверхности рецепторы к Fc-фрагменту IgG и способны к антителозависимой клеточной опосре дованной цитотоксичнбсти. Открытию этих киллерных лимфоцитов предшествовали наблюдения Е. Mцller (1965), доказавшего, что клет ки-мишени в присутствии минимальных количеств специфических ан тител против собственных антигенных детерминант могут разрушаться несенсибилизированными лимфоцитами без добавления комплемен та. Этот феномен получил название антителозависимой клеточно-опо-средованной цитотоксичности(АЗКОЦ) и является своеобразным от ражением связи между гуморальным и клеточным звеньями иммун ной системы, в которой гуморальные антитела выступают в роли "наводчиков" клеток-эффекторов на клетки-мишени, несущие чуже родные антигены. Помимо К-клеток, в реакциях АЗКОЦ в качестве
клеток-эффекторов могут выступать моноциты и макрофаги, нейтро-
филы, ЕК-клетки, а также эозинофилы. Участие К-клеток в реакциях
АЗКОЦ сводится к разрушению клеток-мишеней, адсорбировавших
на своей поверхности IgG. Взаимодействие между связанными с клетка ми-мишенями иммуноглобулинами и Fc-рецептором К-клеток служит пусковым механизмом цитолитического процесса. К-клеточный меха низм обладает очень высокой чувствительностью. В оптимальных ус ловиях достаточно несколько сотен молекул антител на клетку-мишень,
чтобы вызвать лизис. Одна К-клетка способна последовательно раз рушить несколько клеток-мишеней.
В последнее время получены данные, согласно которым К-клетки принимают участие в развитии ряда аутоиммунных заболеваний —
системной красной волчанки, гломерулонефрита, хронического гепа тита. К-клетки больных хроническим гепатитом обладают способно стью уничтожать изолированные гепатоциты. Установлена важная роль К-клеток при сальмонеллезе, дизентерии, онкологических забо леваниях и в реакции отторжения трансплантата. Эти данные легли в основу выделения особого типа иммунологических реакций, опосре дованных антителами и К-клетками.
И, наконец, в механизмах врожденного (естественного) иммуните та участвуют лимфокинактивированные киллерные — ЛАК-клетки.
К ним относятся обычные лимфоциты, которые были активированы
под влиянием ИЛ-2 и приобрели способность осуществлять киллин-
говый эффект.
