ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ
Истинная полицитемия — миелопролиферативное клональное заболевание неизвестной этиологии, развивающееся вследствие поражения клетки-предшественницы миелопоэза и характеризующееся экспансивной пролиферацией преимущественно эритроцитов, а также гранулоцитов и мегакариоцитов.
Заболевание впервые описано
Вакезом в
Этиология и патогенез
Причины истинной пояицитемии не известны. Истинная полицитемия является клональным заболеванием, возникающим вследствие поражения клетки-предшественницы миелопоэза, которая приобретает в последующем способность к неограниченной пролиферации и дифференциации преимущественно в направлении эритроцитов, а далее также — гранулоцитов и мегакариоцитов. Клональный характер истинной полицитемии доказывается тем, что у женщин, страдающих этим заболеванием и гетерозигогных по двум различным изоферментам глюкоэо-б-фосфатдегидрогеназы, в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах обнаруживается только один тип изо-фермента, в то время как в негемопоэтических клетках (фибробластах кожи, костного мозга) выявляются оба типа фермента.
Установлено, что при истинной полицитемии уровень эритропо-этина в сыворотке крови снижен в отличие от вторичных эритроцито-зов, возникающих при гипоксии и некоторых опухолях. Наряду с этим было показано, что образование эритроцитарных колоний в культуре костного мозга при истинной полицитемии происходит без добавления эритропоэтина (Beckman и соавт., 1983). На основании этих исследований было высказано предположение о том, что при истинной полицитемии эритропоэз не регулируется обычными физиологическими механизмами и становится автономным.
Karet и соавт. (1981) доказали наличие при истинной полицитемии 2 популяций эритроцитарных колониеобразующих клеток — одна из них представляет собой нормальные эритроидные клетки-предшественницы, другая является аномальной, имеет кленовое происхождение (именно эта популяция обусловливает развитие истинной полицитемии) и гиперчувствительна даже к малым дозам эритропоэтина. Этот феномен редко наблюдается при симптоматических эритроцитозах.
Таким образом, можно считать, что важнейшим патогенетическим фактором истинной полицитемии является гиперчувствительность стволовой кроветворной клетки к эритропоэтину и, возможно, к другим гемопоэтическим факторам, что приводит далее к экспансивной пролиферации всех трех ростков кроветворения.
Клиническая картина
Заболевание чаще всего развивается в возрасте 50-60 лет (возможные возрастные колебания 15-90 лет), болеют преимущественно мужчины.
Характерно постепенное развитие заболевания, длительное время может существовать бессимптомный период, когда нет субъективных проявлений и основным проявлением болезни является случайно обнаруженный эритроцитоз (разумеется, это диктует необходимость детального обследования больного и дифференциальной диагностики истинной полицитемии и симптоматического эритроцитоза). Наиболее характерными жалобами больных являются:
• слабость, значительное снижение работоспособности, выраженная потливость;
• потеря массы тела;
• головные боли (иногда мигренеподобного типа) и головокружения, снижение памяти;
• острые жгучие боли в области пальцев рук и ног, снимаемые приемом ацетилсалициловой кислоты или дипиридамола (эритроме-лалгии, обусловленные образованием множества эритроцитарных и тромбоцитарных агрегатов и нарушением микроциркуляции);
• боли в конечностях (обусловлены тромбозами венозных сосудов, а
• нередко также нарушением артериального кровоснабжения);
• интенсивный кожный зуд, усиливающийся после приема душа и особенно после горячей ванны. Происхождение этого симптома окончательно не выяснено. Может иметь значение аллергический генез кожного зуда, переполнение капилляров кожи кровью и раздражение интерорецепторов кожи, а также повышенное количество базофилов и выделение гистамина при их распаде;
• периодическое появление кожных сыпей в виде крапивницы на различных участках тела;
• боли в области сердца (у 45-50% больных), причем у большинства больных они приобретают характер типичной стенокардии. В происхождении стенокардии имеет значение увеличение вязкости крови, формирование тромбоцитарных агрегатов на фоне атеросклероза коронарных артерий, обычно присутствующего у больных;
• боли в эпигастрии после еды и натощак, иногда достаточно интенсивные, и диспептические явления (изжога, тошнота, редко — рвота), обусловленные нарушением микроциркуляции в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки и формированием язвы в этой зоне;
• боли и тяжесть в левом подреберье, обусловленные увеличением селезенки и нередко формированием в ней инфаркта;
• дизурические явления и боли в поясничной области типа почечной колики, обусловленные развитием мочекислого диатеза;
• боли в костях и суставах; оссалгии обусловлены гиперпластическим процессом, перестройкой костной ткани, сдавлением надкостницы;
суставный синдром обусловлен преимущественно гиперурикемией;
• снижение слуха и остроты зрения;
• иногда жалобы на геморрагические явления (кожные кровоизлияния, носовые кровотечения, кровоточивость десен, желудочно-кишечные кровотечения). Геморрагический синдром обусловлен
функции тромбоцитов.
Субъективные проявления в развернутой фазе болезни достаточно выражены и обусловлены в первую очередь увеличением количества циркулирующей крови, эритроцитозом, тромбоцитозом.
Характерные для истинной
полицитемии данные можно получить при объективном исследовании больных. При осмотре обращает на себя внимание
вишнево-красная окраска кожи и видимых слизистых оболочек, гиперемия
конъюнктивы и инъекция сосудов склер («кроличьи глаза»). Иногда окраску кожи и
видимых слизистых оболочек при истинной полицитемии путают с цианозом при
легочной и сердечной недостаточности. Необходимо при дифференциальной
диагностике учесть, что при полицитемии преобладает красный, но не яркий, а
темно-вишневый цвет, а при сердечной недостаточности доминирует цианотичная
синяя окраска.
Характерен также красновато-цианотичный оттенок языка, мягкого неба. Окраска мягкого неба резко контрастирует и как бы отграничивается от бледной окраски твердого неба (симптом Купермана).
Изменение окраски кожи наблюдается у 95-98% больных и является важнейшим признаком истинной полицитемии. В начальной стадии заболевания и у лиц со смуглой кожей красно-цианотичная или вишнево-красная окраска кожи может быть выражена очень слабо. На щеках и кончике носа часто видны телеангиэктазии. На коже нижних конечностей могут быть видны следы кожных кровоизлияний или пигментные пятна, оставшиеся после них, а также после рецидивирующих тромбозов вен голеней. Кожные экхимозы чаще наблюдаются в периоде обострения заболевания. У некоторых больных на коже могут быть высыпания, напоминающие крапивницу, acne vulgaris, acne rosacea.
При исследовании органов и систем можно обнаружить следующие изменения.
Сердечно-сосудистая система
Поражение сердечно-сосудистой системы при истинной полицитемии может быть различной степени выраженности у разных больных. В начальных стадиях заметных клинических проявлений нет, можно обнаружить лишь изменения показателей инструментального обследования сердечно-сосудистой системы— уменьшение минутного объема крови, значительное замедление кровотока, но сердечный
выброс чаще всего нормальный. Капилляры кожи расширены, капиллярные петли увеличены. Поражения сосудов являются характерными для больных истинной полицитемией и могут послужить причиной смерти. Очень часто у больных бывают тромбозы вен и артерий, тромбофлебиты и варикозное расширение вен голеней.
При вьфаженной клинической картине истинной полицитемии может наступить тромбоз коронарных артерий с развитием инфаркта миокарда; тромбоз периферических артерий нижних конечностей с появлением симптома перемежающейся хромоты и в тяжелых случаях — гангрены, описаны случаи развития облитерирующего тромбангиита, феномена Рейно, тяжелой прогрессирующей сердечной недостаточности.
Приблизительно у 35-40% больных развивается артериальная ги-пертензия. Она обусловлена увеличением объема циркулирующей крови и периферического сопротивления артерий и артериол. Некоторые исследователи рассматривают артериальную гипертензию как компенса-торную реакцию сердечно-сосудистой системы в ответ на уменьшение минутного объема крови. Характерными особенностями артериальной гипертензии являются более выраженные и более частые нарушения мозгового кровообращения, а также более частое развитие стенокардии и инфаркта миокарда по сравнению с больными истинной полицитемией, не имеющими артериальной гипертензии.
Система органов дыхания
Система органов дыхания при истинной полицитемии поражается редко. Возможно развитие тромбоэмболии легочной артерии при тяжелом течении заболевания. Описаны редкие случаи появления кровохаркания и гемоторакса. Наиболее характерными особенностями являются затрудненное носовое дыхание в связи с набуханием слизистой оболочки и раковин носа и выраженная наклонность больных к бронхитам, вирусным инфекциям дыхательных путей, пневмониям, что обусловлено расширением сосудов легких, переполнением их кровью и замедлением кровотока. Следует заметить, что выраженные клинические проявления диффузного пневмосклероза, эмфиземы легких, тяжелой дыхательной недостаточности совершенно не характерны для истинной полицитемии и, напротив, позволяют предполагать наличие вторичного эритроцитоза.
Как правило, насыщение артериальной крови кислородом нормальное.
Система органов пищеварения
У больных истинной полицитемией часто наблюдаются ощущения тяжести и полноты, боли в подложечной области, изжога, отрыжка. Эта симптоматика является отражением язвы желудка, 12-перстной кишки, хронического гастрита. Язва 12-перстной кишки наблюдается приблизительно у 16%, а язва желудка — у 7-8% больных. Развитие гастродуоденальной язвы обусловлено тромбозом сосудов этой зоны.
У отдельных больных может развиваться тромбоз мезентериальных вен или артерий, что может быть ошибочно расценено как перитонит или перфорация язвы (см. гл. «Ишемическая болезнь кишечника»).
У 40-50% больных отмечается увеличение печени (вследствие ми-елоидной метаплазии и повышенного кровенаполнения), возможно развитие цирроза печени (синдром Mosse) и кровотечение из вари-козно расширенных вен пищевода.
Описано также развитие синдрома Бадца-Хиари (Mitchell,1982) вследствие окклюзии печеночных вен (см. гл. «Синдром портальной гипертензии»).
Спленомегалия является характернейшим признаком истинной полицитемии и наблюдается более чем у 90% больных. Размеры селезенки очень вариабельны у различных больных, иногда край селезенки располагается на уровне малого таза. Селезенка плотная, поверхность ее гладкая. Увеличение селезенки сопровождается появлением болей в левом подреберье, которые резко усиливаются при развитии инфаркта селезенки, в этом случае выслушивается шум трения брюшины в области левого подреберья. Степень увеличения селезенки и темпы прогрессирования спленомегалии учитываются при оценке стадии и степени тяжести заболевания. Причинами увеличения селезенки являются развитие в ней экстрамедуллярного гемопоэза (миелоидная метаплазия селезенки), повышение ее кровенаполнения.
Часто имеется одновременное увеличение печени и селезенки.
Почки и мочевыводящие пути
В моче при истинной полицитемии довольно часто обнаруживается белок, в редких случаях — выраженная гематурия, обусловленная инфарктом почек или развитием мочекаменной болезни. Нефролитиаз при истинной полицитемии обусловлен урикемией и урикозурией, характерными для группы миелопролиферативных заболеваний, в том числе и для полицитемии.
При развитии артериальной гипертензии нарушение функции почек значительно увеличивается. Больные полицитемией предрасположены к развитию хронического пиелонефрита.
Центральная нервная система
У большинства больных имеется клиническая симптоматика функциональных или органических нарушений мозгового кровообращения. На ранних стадиях преобладают преимущественно динамические нарушения в виде преходящих головокружений, тошноты, головных болей, в развернутой стадии заболевания могут наблюдаться тромбозы сосудов головного мозга с развитием ишемических инсультов, реже — кровоизлияние в мозг. У ряда больных нарушаются сон, снижается память, умственная работоспособность, наблюдается эмоциональная лабильность. Изменения со стороны центральной нервной системы обусловлены повышением вязкости крови,
замедлением кровотока, тромбозами сосудов мозга различной локализации. Возможно сдавление спинного мозга экстрамедуллярной гемопоэтической тканью.
Органы слуха и зрения
Поражения органа слуха и вестибулярного аппарата характерны преимущественно для лиц пожилого возраста, но могут наблюдаться и у лиц молодого возраста. Больных беспокоят шум в ушах, снижение слуха, головокружение, пошатывание при ходьбе, отмечается неустойчивость в позе Ромберга. О поражении органа зрения свидетельствуют снижение остроты зрения, мелькание мушек и пятен перед глазами. При офтальмоскопии можно видеть микроаневризмы сосудов глазного дна, полнокровие сосудов, нередко очаги кровоизлияний. Указанные симптомы нарушений слуха и зрения обусловлены повышенной вязкостью крови и тромбозами соответствующих сосудов.
Лабораторные данные
Общий анализ крови
Отмечается повышение уровня гемоглобина, гематокрита и количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Концентрация гемоглобина обычно находится в пределах 180-220 г/л, количество эритроцитов колеблется от 6 до 12-15 х Ю^/л (у женщин количество эритроцитов обычно > 5.9 х Ю^/л, мужчин > 6.6 х Ю^/л). Обычно эритроциты выглядят под микроскопом нормальными, иногда наблюдается анизоцитоз, но пойкилоцитоз не характерен. В редких случаях отмечается полихроматофилия эритроцитов. Характерно увеличение гематокрита (соотношение между эритроцитами и плазмой увеличивается в сторону повышения эритроцитов и достигает 80/20 — 85/15 вместо 45/55 в норме).
Количество ретикулоцитов повышается незначительно или остается нормальным. Характерно повышение количества лейкоцитов чаще всего до уровня 9-15 х ΙΟ'/л, (весьма значительный лейкоцитоз наблюдается обычно в фазе миелоидной метаплазии селезенки). Изменения в лейкоцитарной формуле характеризуются нейтрофилезом, па-лочкоядерным сдвигом. Миелобласты, как правило, в периферической крови не обнаруживаются. Возможно увеличение количества эозино-филов, базофилов, моноцитов. У 70% больных в нейтрофилах повышена активность щелочной фосфатазы.
Количество тромбоцитов в периферической крови тоже увеличивается обычно до величины 500-1000 х 10'/л, но описаны случаи, когда тромбоцитоз достигал 3000-6000 х lO'/n. Тромбоциты могут быть значительно увеличены, иногда встречаются фрагменты мегакарио-цитов. Клиническое течение полицитемии, сопровождающейся очень высоким тромбоцитозом, отмечается большей тяжестью. В очень редких случаях при истинной полицитемии в периферической крови нет тромбоцитоза и лейкоцитоза (Szur, 1959). СОЭ при истинной полицитемии всегда снижена.
Общий анализ мочи
Нередко обнаруживается альбуминурия, характерна урикозурия.
Биохимический анализ крови
Чрезвычайно характерно повышение содержания в крови мочевой кислоты (наблюдается у 55-70% больных), что приводит у некоторых больных к развитию подагры. Часто обнаруживается повышение содержания лизоцима и транскобаламина (в связи с увеличенной секрецией в кровь этих соединений нейтрофилами), витамина В^, увеличение уровня гистамина в связи с повышением количества базофилов (они продуцируют гистамин), гистидин-декарбоксилазы, серотонина. При значительной гепатомегалии возможно повышение билирубина, преимущественно коныогиро-ванной фракции, аминотрансфераз (в первую очередь аланиновой), снижение содержания альбумина. Содержание железа в сыворотке крови, как правило, нормальное.
Радиологические методы исследования
С использованием радиоактивного хрома ("Сг) в форме натрия хромата констатируется важнейший признак истинной полицитемии — увеличение количества (объема) циркулирующих эритроцитов. Радиологическое исследование с применением ''Fe и "Fe указывает на значительное усиление гемопоэза, о чем свидетельствуют укорочение периода полувыведения радиоактивного железа, введенного в вену, усиление утилизации его костным мозгом и ускорение кругооборота железа. Экстрамедуллярное (селезеночное) кроветворение на стадии миелоидной метаплазии селезенки распознается с помощью "Fe. Указанный радиофармпрепарат вводится внутривенно, и в течение 10 дней после введения производится радиометрия области крестца (костный мозг), селезенки и печени. Интенсивное накопление изотопа "Fe в печени, селезенке свидетельствует об активном участии этих органов в кроветворении.
Исследование с ""Те выявляет распространение гемопоэза на про-ксимальные, а затем дистальные отделы трубчатых костей, селезенку и печень.
Определение насыщения артериальной крови кислородом
Производится с целью дифференциальной диагностики истинной полицитемии и симптоматического эритроцитоза. При истинной полицитемии насыщение крови кислородом нормальное.
Стернальная пункция
Для истинной полицитемии характерно наличие в стернальном пунктате гиперплазии всех трех ростков кроветворения с отчетливым преобладанием эритроидного и мегакариоцитарного и значительным уменьшением количества жировой ткани. Лейко-эритро-цитарный индекс уменьшен за счет преимущественной гиперплазии красного ростка.
Следует отметить, что выраженность изменений миелограммы зависит от стадии заболевания (см. далее). Наиболее типичная картина стернального пунктага наблюдается во Π стадии истинной полицитемии
По данньм Push, существуют 4 морфологических варианта истинной полицитемии:
• классический с гиперплазией всех трех кроветворных ростков;
• с гиперплазией эритроидного и гранулоцитарного ростков;
• с гиперплазией эритроидного и мегакариоцитарного ростков;
• с гиперплазией только эритроидного ростка.
Существование последнего варианта признается далеко не всеми и требует тщательной дифференциальной диагностики. А. В. Демидова (1993) считает, что выявление только гиперплазии эритроидного ростка не свидетельствует в пользу полицитемии.
Стернальная пункция не всегда бывает информативной, потому что пунктат костного мозга может оказаться разбавленным периферической кровью.
Гистологическое исследование трепанобиоптатов костного мозга
Этот метод является значительно более информативным по сравнению со стернальной пункцией. Характерными признаками истинной полицитемии в трепанобиоптатах костного мозга являются гиперплазия всех трех кроветворных ростков (панмиелоз), значительное увеличение размеров мегакариоцитов, повышенная отшнуровка тромбоцитов, уменьшение количества жировой ткани. Наблюдаются нарушение дифференциации эритробластов, атипизм их ядер. На поздней стадии заболевания развивается гистологическая картина миелофиброза.
Для получения биоптатов костного мозга производится обычно тре-панобиопсия крыла подвздошной кости. Однако в некоторых случаях биоптаты костного мозга, полученные таким путем, оказываются малоинформативными. В этой ситуации целесообразно получить биоптат из заднего бугра подвздошной кости. Гистологические препараты целесообразно дополнительно окрасить берлинской лазурью на железо, снижение содержания которого в препарате характерно для полицитемии.
Пункция селезенки
Для диагностики истинной полицитемии пункция селезенки применяется нечасто, она не является рутинным методом исследования. А- В. Демидова (1993) приводит следующие показания для пункции селезенки:
• II (эритремическая) стадия
заболевания при выступании селезенки из-под реберного края более чем на
• наличие лейкоэритробластической картины периферической крови; анизоцитоза, пойкилоцитоза;
• лейкоцитоз более 15 х КР/л с выраженным палочкоядерным сдвигом.
Подобная картина крови позволяет предполагать наличие миело-идной метаплазии селезенки.
М. Г. Абрамов (1974) следующим образом описывает особенности пунктата селезенки при полицитемии. В начальной фазе полицитемии в пунктате селезенки практически нет изменений или определяются единичные клетки миелоидного ряда. Во второй (эритремической) фазе количество клеток миелоидного ряда может быть увеличено, однако соотношение лейко/эритро в селезенке свидетельствует о преобладании элементов эритроидного ростка над
миелоидным. В терминальной фазе полицитемии пунктат селезенки указывает на выраженную картину миелоидного кроветворения, количество миелоидных клеток увеличивается, появляются более молодые формы в гранулоцитарном ряду, соотношение лейко/эритро меняется в пользу миелоидных элементов.
Ультразвуковое исследование
Ультразвуковое исследование выявляет увеличение селезенки и печени. С помощью УЗИ спленомегалия может быть обнаружена значительно раньше по сравнению с методом пальпации и перкуссии.
Культуральное исследование (взятие материала производится с помощью стернальной пункции)
Исследование эритроидной культуры производится без и с добавлением эритропоэтина. Этот метод применяется для дифференциальной диагностики истинной полицитемии с симптоматическим эритро-цитозом. При истинной полицитемии образование эритроцитарных колоний происходит без добавления эритропоэтина; рост эритроидной культуры только в среде с добавлением эритропоэтина говорит в пользу симптоматического эритроцитоза (Zanjani, button, Hof&nan, 1977). Большое значение имеет также исследование культуры гранулоцитов и фиб-робластов, прежде всего для дифференциальной диагностики с идио-патическим миелофиброзом (сублейкемическим миелозом). Установлено, что при полицитемии в культуре гранулоцитов число гранулоцитарных
предшественников не увеличено или увеличено незначительно, при идиопатическом миелофиброзе — резко увеличено.
В культуре фибробластов при истинной полицитемии наблюдается хороший рост фибробластов, при симптоматических эритроцитозах такого роста нет.
Цитогенетический анализ
При истинной полицитемии приблизительно у 30% больных выявляются хромосомные аномалии: трисомия +1, +8, +9, делеция 13q~, ZOq". При симптоматических эритроцитозах хромосомных аномалий не бывает.
Определение содержания эритропоэтинов в сыворотке крови и моче
Это исследование применяется при невозможности произвести дифференциальную диагностику истинной полицитемии и симптоматического эритроцитоза с помощью других методов. Определение эритро-поэтина в сыворотке крови и моче производится с помощью иммунорадиологического метода. Содержание эритропоэтина в крови и моче резко снижено при истинной полицитемии и значительно повышено при вторичных абсолютных эритроцитозах независимо от причины. Napier и Wieczorek (1981) указывают, что диагностическое значение определения содержания в крови эритропоэтина значительно возрастает, если это исследование проводить до и после кровопускания. При истинной полицитемии, а также при паранеопластических и почечных эритроцитозах изменения уровня эритропоэтина в крови после кровопускания по сравнению с исходным практически не происходит, в то время как при шпоксических эритроцитах содержание в крови эритропоэтина после кровопускания значительно увеличивается.
