АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Аутоиммунные заболевания
продолжают оставаться одной из самых сложных проблем клинической иммунологии.
Вот уже почти сто лет одной из
главных догм иммунологии, сформулированной Паулем Эрлихом, является
представление о том, что в норме иммунная система не должна развивать иммунный
ответ против собственных тканей, поскольку это может привести к гибели организма.
П. Эрлих назвал это "ужасом самоотравления" ("horror autotoxi-cus"). В настоящее время этот
феномен известен под названием "иммунная толерантность", которая
развивается в эмбриональном и раннем постнатальном периоде и заключается в
том, что в организме создаются условия, при которых иммунная система не
реагирует с ауто-антигенами (self-антигенами) (об этом уже упоминалось
в соответствующей главе).
Таким образом, аутоиммунитет
характеризуется потерей (нарушением, исчезновением) толерантности, или
естественной неотвечаемо-
сти по отношению к собственным
антигенам. Как следствие, продуцирующиеся аутоантитела и/или цитотоксические
клетки приводят к развитию заболевания.
Однако способность иммунной системы распознавать
аутоантиген не всегда несет патологический потенциал. Так, например, распознавание
собственных молекул главного комплекса гистосовместимости при реализации
иммунного ответа, антиидиотипический ответ против self-идиотипов
и др.; все это позволяет иммунной системе выполнить свою основную функцию
иммунного надзора.
В настоящее время описано очень большое количество
аутоиммунных заболеваний. Предполагается, что иммунная Система при соответствующих
условиях может развить иммунный ответ против любого аутоантигена.
Аутоиммунные
заболевания делят на две группы:
1) органоспецифические — например
тяжелая миастения, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса (тиреотоксикоз с
диффузным зобом) и др.;
2) системные
(неорганоспецифические) — например системная красная волчанка, ревматоидный
артрит и др.
Аутоиммунные
заболевания (неполный перечень, призванный показать встречаемость этой
патологии практически во всех медицинских специальностях)
1. Системная красная волчанка
2. Ревматоидный артрит
3. Склеродермия
4. Дерматополимиозит
5. Смешанные болезни
соединительной ткани
6. Синдром Шегрена (сухой
синдром)
7. Псориаз
8. Витилиго
9. Дерматит герпетиформный
10. Пузырчатка обычная
11. Буллезный пемфигоид
12. Болезнь (синдром Рейтера)
13. Болезнь Бехтерева
14. Рассеянный множественный
склероз
15. Острый (пост-)инфекционный полиневрит (синдром Гийена -
Барре)
16. Тяжелая миастения
17. Тиреоидит Хашимото
(аутоиммунный) .
18. Болезнь Грейвса (тиреотоксикоз
с диффузным зобом)
19. Сахарный диабет инсулинзависимый
(I типа)
20. Аутоиммунное поражение
надпочечников (болезнь Аддисона)
21. Аутоиммунная
полиэндокринопатия
22. Саркоидоз
23. Идиопатический легочный фиброз
24. Неспецифический язвенный колит
25. Болезнь Крона (региональный
энтерит)
26. Аутоиммунный гастрит, тип А
27. Первичный биллиарный цирроз
28. Хронический активный гепатит
29. Аутоиммунная энтеропатия
30. Целиакия (глютенчувствительная
энтеропатия)
31. Гломерулонефрит
32. Синдром Гудпасчера
33. Аутоиммунный орхит
34. Аутоиммунное бесплодие
35. Первичный синдром
антифосфолипидных антител
36. Аутоиммунный увеит
37. Симпатическая офтальмия
38. Аутоиммунный конъюнктивит
39. Узловатый полиартериит
40. Гигантоклеточный
гранулематозный артериит (ревматаческая полимиалгия)
анемия
42. Аутоиммунная гемолитическая
анемия
43. Аутоиммунная тромбоцитопения
44. Аутоиммунная нейтропения и др.
В одних случаях развитие (срыв
толерантности)
может быть первичным и служить причиной развития
заболевания, в других, особенно при длительных хронических заболеваниях (например
хронический пиелонефрит, хронический простатит и др.), — вторичным' и являться
следствием заболевания, замыкая "порочный круг" патогенеза.
Нередко у
одного и того же больного развивается несколько аутоиммунных заболеваний,
особенно это относится к аутоиммунным эн-докринопатиям.
Аутоиммунные
заболевания часто ассоциируются с лимфоидной гиперплазией, злокачественной
пролиферацией лимфоидных и плазматических клеток, иммунодефицитными
состояниями — гипогамма-глобулинемией, селективным дефицитом IgA, недостаточностью компонентов комплемента и др.
Системные аутоиммунные заболевания часто развиваются в зрелом возрасте.
В
настоящее время предложено около двух десятков теорий, объясняющих причины
срыва толерантности и, как следствие, развития ауто-иммунитета. Приведем
основные из них.
1.
Теория "запретных" клонов.
Известно,
что при индукции толерантности на определенных этапах развития (созревания)
иммунной системы происходит элиминация (разрушение) тех Т- и В-лимфоци-тов,
которые обладают аутореактивностью — способностью реагировать с ауто (self) — антигенами. Согласно теории "запретных" клонов, по тем или
иным причинам в тимусе и костном мозге не происходит полная элиминация
аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, что в будущем, при стечении определенных
обстоятельств, может привести к срыву толерантности.
2.
Теория секвестрированных (забарьерных)
антигенов. Известно, что определенные
ткани ограждены гистогематическими барьерами
(половые
железы, ткани глаза, мозга, щитовидной железы и др.). В
связи с этим при созревании иммунной системы антигены
таких тканей не контактируют с лимфоцитами и не происходит элиминации соответствующих
клонов клеток. При нарушении гистогематического барьера и попадании антигенов в
кровоток собственные иммуноком-петентные клетки распознают их как чужеродные и
запускают весь механизм иммунного ответа.
3.
Теория расстройства иммунологической
регуляции.
3.1. Снижение функции
Т-лимфоцитов-супрессоров. Считается, что
Т-лимфоциты-супрессоры подавляют способность В-лимфоцитов про-
дуцировать антитела против собственных тканей, поддерживая таким
образом состояние толерантности. При снижении количества или функ-
ции Т-супрессоров потенциально аутореактивные В-клетки начинают
реагировать на собственные тканевые антигены, а появляющиеся ауто-
антитела приводят к развитию аутоиммунного заболевания.
3.2. Нарушение функции
Т-лимфоцитов-хелперов. В частности, при
ее повышении могут создаваться условия, благоприятные
для инициации ответа со стороны аутореактивных В-лимфоцитов на собственные
антигены, даже при нормальной функции Т-супрессоров. Таким образом, потенциальные
возможности развития аутоиммунитета, имеющиеся в организме,
реализуются за счет нормально функционирующих иммунологических регуляторных
механизмов, включающих, прежде всего, Т-лимфоциты — супрессоры и хелперы.
3.3. В последние годы все
большую популярность приобретает гипотеза, согласно которой в основе
аутоиммунной патологии лежат расстройства иммунной регуляции, обусловленные
нарушением продукции соответствующих цитокинов
Т-лимфоцитами-хелперами I и Шипов.
4. Теория нарушения идиотип-антиидиотипических
взаимодействий.
Современные модели иммуного
ответа предполагают, что иммунная система обладает саморегулировкой и может
реагировать на свои собственные продукты с последующей супрессией или
стимуляцией
этой реакции. Известно, что в
сыворотке крови больных и здоровых лиц можно обнаружить антитела против
собственных ^ (первым антителом такого типа, обнаруженным у человека, был
ревматоидный фактор). Идиотипическая детерминанта (идиотип) тесно связана с
индивидуальной структурой активного центра молекулы ^. Вначале считалось, что
продукция аутоантител против собственных В:
— результат нарушения процесса распознавания "своего", и это является
либо причиной, либо симптомом заболевания. Однако впоследствии многие исследователи
обнаружили антииммуноглобулины в сыворотке крови
здоровых лиц, исходя из чего предположили, что
продукция антииммуноглобулинов представляет собой физиологический, а не патологический
процесс. На этой основе была разработана модель иммунной системы, в которой
контрольно-регуляторные влияния зависят от
множества взаимодействующих компонентов, а
антииммуноглобулины, направленные против активного центра молекулы
специфического антитела (антиидиотипические антитела) играют ведущую роль.
Было сделано предположение К. Егпе, 1974), что распознавание идиотипических детерминант и
развитие антиидиотипического иммунного ответа представляет собой центральный
механизм контроля и регуляции биосинтеза антител. Эта теория получила название сетевой теории регуляции
иммунного ответа.
В теории Ерне можно выделить два основных положения:
1. Иммуноглобулины, а также
иммуноглобулиновые рецепторы на
поверхности Т-
и В-лимфоцитов имеют детерми-
нанты, обладающие (ауто-) антигенными свойствами, и получившие
название "идиотип"
(идиотипические детерминанты);
2. В организме
предсуществуют лимфоциты, способные в норме
распознать своими рецепторами идиотипические детерминанты и реализовать антиидиотипический
ответ. Антиидиотипическое антитело
также может быть распознано и на него вырабатываются
анти-анти-идиотипические антитела до тех пор, пока иммунный ответ не угаснет.
Полагают, что идиотип и анти-антиидиотип являются идентичными структурами.
Исследования
последних лет подтверждают важную роль идиотип-антиидиотипических
взаимодействий в регуляции иммунного ответа. Необходимо выделить следующие
основные положения:
1.
Антиидиотипический ответ развивается одновременно с
обычным иммунным ответом на чужеродные антитела;
2.
Идиотип-антиидиотипические взаимодействия обусловливают
возможность как стимуляции, так и супрессии лимфоцитов
под влиянием антиидиотипических антител. С учетом этих данных, становится
ясно, что развивающийся одновременно с обычным иммунным ответом
антиидиотипический ответ, стимулируя или угнетая первый в зависимости от тех
или иных обстоятельств, обеспечивает его саморегуляцию по типу обратной связи.
Таким
образом, при осуществлении иммунного ответа развиваются ' антитела, иммунные
комплексы и/или клеточно-опосредованный иммунный ответ. Для того, чтобы
сбалансировать эти медиаторы иммунопатологии и не дать им "работать"
против собственных тканей, одновременно включается регуляторный механизм,
представляющий собой сложную сеть Т-, В-клеток и антител, координированный как
антиидиотипический иммуный ответ. Этот механизм обеспечивает контроль,
необходимый для предотвращения повреждения органов-
мишеней во время бесчисленных иммунных реакций,
генерируемых "хозяином" в пределах собственного организма.
Из сказанного ясно, что
нарушение идиотип-антиидиотипических
взаимодействий будет способствовать развитию
аутоиммунных заболеваний.
5. Теория политональной активации В-лимфоцитов.
Обнаружено,
что многие вещества химической или биологической
природы обладают способностью индуцировать активацию В-лимфоцитов, которая
приводит к их пролиферации и антител. Как
правило, та-
кие антитела относятся к иммуноглобулинам класса М. В
том случае, если поликлональной активации подверглись аутореактивные
В-лим-фоциты, продуцирующие аутоантитела, возможно развитие аутоиммунного
заболевания.
Поликлональные активаторы
В-лимфоцитов Липополисахарид
Очищенный белок туберкулина
Протеин A Staphylococcus
aureus Белок,
ассоциированный с липидом А Т-клеточные и макрофагальные лимфокины Fc-фрагмент Ig
Протеолитические ферменты (например трипсин) Полианионы
(например, декстрана сульфат) Антибиотики, (например, нистатин, амфотерицин В)
Микоплазма
Некоторые вирусы и вирусные компоненты (вирус Эпштейна
— Барра, вирус кори, белки теплового шока)
Паразиты (Trypanosoma cruzi,
Plasmodium malariae).
