Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
Тромботическая
тромбоцитопеническая пурпура (Cиндром Мошковица) — редкое заболевание,
характеризующееся микроангиопа-тической гемолитической анемией,
диссеминированным тромбозом в системе микроциркуляции, тромбоцитопенической
пурпурой и клиническими признаками поражения почек и других органов. Заболевание
впервые описала в
Этиология заболевания неизвестна. Иногда развитию синдрома Мошковиц предшествуют инфекции, вакцинации, прием лекарственных препаратов. Описаны случаи развития синдрома Мошковиц на фоне аутоиммунных заболеваний и системных васкулитов. Большую роль в развитии синдрома Мошковиц отводят генетическим факторам.
С учетом возможной роли этиологических факторов предлагают различать идиопатическую, наследственную, инфекционную и токсическую формы заболевания.
Патогенез синдрома Мошковиц сложен. В развитии заболевания принимают участие следующие факторы:
• повреждение эндотелиальных клеток;
• нарушение баланса между простагландинами: тромбоксаном Ад и простациклином;
• наличие в плазме больных фактора агрегации тромбоцитов;
• гиперпродукция мультимеров фактора Виллебранда.
Повреждение эндотелиальных клеток.
Повреждению эндотелиоцитов придается большое значение в развитии синдрома Мошковиц. Наряду с этим обнаруживается субэндо-телиальное отложение гиалиноподобных белков. Эти факторы затрудняют кровоток и способствуют фрагментации эритроцитов, а также развитию тромбозов.
Нарушение баланса между простациклином и тромбоксаном.
В эндотелии сосудов из арахидоновой кислоты синтезируется про-стациклин, ингибирующий агрегацию тромбоцитов и вызывающий вазодилатацию. В тромбоцитах из арахидоновой кислоты синтезируется простагландин тромбоксан, обладающий эффектом, противоположным эффекту простациклина — он активирует агрегацию тромбоцитов и вызывает спазм сосудов. В норме существует оптимальное соотношение этих простагландинов. При тромботической тромбоцитопенической пурпуре Мошковиц этот баланс нарушается в сторону выраженного преобладания тромбоксана, что приводит к повышению агрегации тромбоцитов и спазмированию сосудов.
Не исключается также наследственный дефект синтеза эндотелием простациклина.
Наличие в плазме крови больных фактора активации тромбоцитов. При синдроме Мошковиц обнаружено высокое содержание в плазме крови больных фактора, повышающего агрегацию тромбоцитов (ФАТ). О существовании ФАТ в плазме крови больных говорит тот факт, что добавление плазмы больных к отмытым донорским тромбоцитам вызывает их агрегацию. Молекулярная масса ФАТ около 1 000 000 даль-тон, плазмаферез способствует удалению ФАТ из крови больных и улучшению их состояния.
Гиперпродукция больших мультимеров фактора Виллебранда. Фактор Виллебранда (vWF) является субъединицей антигемофильного фактора VIII, он участвует во взаимодействии между тромбоцитами и стенкой сосуда. Синтез vWF осуществляется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. vWF является высокомолекулярным белком.
состоящим из олигомеров с молекулярной массой 500-1200 килодальтон. vWF присутствует в эндотелиоцитах, тромбоцитах и плазме и обеспечивает сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, взаимодействуя с рецепторами GPIb и GPIIb/Ша на тромбоцитарной мембране.
При тромботической тромбоцитопенической пурпуре Мошковиц выявлена гиперпродукция больших мультимеров фактора Виллебранда, что повышает адгезию тромбоцитов к сосудистой стенке и чувствительность тромбоцитов к фактору агрегации тромбоцитов (рис. 22).
В норме большие мультимеры vWF синтезируются эндотелиальными клетками и превращаются в плазме в мультимеры нормальных размеров. Эта трансформация происходит, вероятно, под влиянием недостаточно изученной полимеразной системы или посредством протеолитической деградации внутримолекулярных дисульфидов молекулы vWF. Возможно, патологические процессы, возникающие при тромботической тромбоцитопенической пурпуре, являются результатом действия ингибитора деполимеразной системы (ТТР-фаетор — фактор развития тромбоцитопенической пурпуры). В итоге происходит накопление ненормально больших мультимеров vWF, которые стимулируют агрегацию тромбоцитов и их скопление на поверхности эндотелия.
Существует также предположение, что тромботическая тромбо-цитопеническая пурпура является болезнью иммунных комплексов. Обнаружены антитромбоцитарные антитела IgG и компоненты комплемента в участках артериол, где происходит скопление тромбоцитов. У отдельных больных в плазме крови выявляются антитромбоцитарные антитела. Однако следует заметить, что вышеизложенные иммунологические сдвиги наблюдаются лишь у отдельных больных.
ТТР-фактор — фактор развития троботической тромбоцитопенической пурпуры. Предполагается, что нарушение деполимеризации больших мультимеров vWF приводит к накоплению больших мультимеров и внут-рисосудистому тромбозу.
Вследствие выраженного микротромбообразования развивается тром-боцитопения потребления.
Морфологические проявления заболевания характеризуются картиной распространенного микротромбоза. Тромбы состоят преимущественно из тромбоцитарных агрегатов, а появление нитей фибрина мало характерно в отличие от гемолитико-уремического синдрома и может обнаруживаться лишь на поздних стадиях болезни. Выявляются признаки повреждения эндотелия, тромбоцитарные микротромбы, отложение гиалиноподобных белков в субэндотелиальном слое сосудов различных органов и тканей, в том числе и почек.
Клиническая картина
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура чаще развивается у женщин (соотношение женщин и мужчин 3:2), преимущественно в возрасте 30-40 лет. Заболевание чаще всего развивается быстро, порой внезапно. Однако в ряде случаев наблюдаются продромальные симптомы, похожие на проявление вирусной инфекции. В типичных случаях заболевание начинается с появления высокой температуры тела, головной боли, петехиальной геморрагической сыпи на коже (иногда обширных экхимозов). Возможны значительные кровотечения (желу-дочно-кишечные, носовые, маточные и др.). Достаточно часто наблюдаются тошнота, рвота, сильные боли в животе, артралгии. Характерно появление желтухи. При исследовании внутренних органов определяются гепатоспленомегалия (в 30-40% случаев, иногда только гепатомегалия), артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма; возможно развитие инфаркта миокарда. Характерно нарушение функции почек, что проявляется снижением диуреза (в 15-30% случаев наступает олигоанурия и развивается тяжелая острая почечная недостаточность).
Неврологическая симптоматика наблюдается у 90% больных в виде судорог, гемипарезов, афазии, ограничения полей зрения, спутанности сознания; может развиваться коматозное состояние.
Лабораторные данные и инструментальные исследования
Общий анализ крови — характерна нормоцитарная анемия с фраг-ментированными эритроцитами (шизоцитами) и ретикулоцитозом, нередко обнаруживаются нормобласты, может быть умеренно выраженный лейкоцитоз, преимущественно за счет увеличения количества нейтрофильных лейкоцитов. Наблюдается тромбоцитопения, количество тромбоцитов может падать до 8-44 х lO'/n.
Общий анализ мочи — обнаруживаются эритроциты (микрогемату-рия), цилиндры (гиалиновые, зернистые, лейкоцитарные), характерны протеинурия, гемоглобинурия, гемосидеринурия.
Биохимический анализ крови — характерны неконъюгированная ги-пербилирубинемия, повышение уровня лактатдегидрогеназы, креа-тинина, мочевины, свободного гемоглобина, низкое содержание гап-тоглобина.
Миелограмма (анализ стернального пунктата) — выявляется гиперплазия красного кроветворного ростка и повышенное количество ме-гакариоцитов.
Коагулограмма — обычно используемые стандартные тесты не выявляют существенных изменений свертывающей активности крови, однако нередко выявляется удлинение протромбинового времени. Определение фактора Виллебранда и VIII фактора обычно применяемыми методами выявляет нормальное их содержание или небольшое увеличение; с помощью метода иммуноэлектрофореза в большом количестве выявляются патологически большие мультимеры фактора Видлебранда; иногда также определяются продукты деградации фибрина, но в небольшом количестве.
Анализ спинномозговой жидкости — обнаруживается повышенное содержание белка и ксантохромия ликвора (вследствие большого количества эритроцитов).
Электроэнцефалография — существенных изменений не выявляется.
Компьютерная томография головного мозга выявляет множественные диссеминированные очаги просветлений.
Гистологическое исследование биоптатов кожи, мышц, десен, почек — обнаруживается картина распространенного микротромбоза мелких сосудов, тромбы состоят из тромбоцитарных агрегатов.
Продолжительность тромботической тромбоцитопенической пурпуры составляет от нескольких дней до нескольких недель и даже месяцев. Характерно прогрессирующее течение и без адекватной терапии может наступить летальный исход вследствие тяжелых нарушений функции головного мозга и почек.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагностика тромботической тромбоцитопенической пурпуры осуществляется на основании характерной клинической пентоды Amorosi, включающей следующие признаки:
• гемолитическая анемия с ретикулоцитозом и фрагментацией эритроцитов;
• тромбоцитопения;
• неврологические нарушения;
• почечная дисфункция;
• лихорадка.
Дополнительно следует учитывать данные лабораторных и инструментальных исследований, изложенные выше. Характерно отсутствие выраженных изменений коагулограммы, она практически не изменена, количество фибриногена и продуктов деградации фибрина остаются в пределах нормы или иногда незначительно повышены. В затруднительных для диагностики ситуациях необходимо прибегать к биопсии кожно-мышечного лоскута, десны — иногда обнаруживаются характерные вышеописанные морфологические изменения.
Тромботаческая тромбоцитопеническая пурпура чрезвычайно сходна по клинико-лабораторным проявлениям с гемолитико-уремическим синдромом. Для обоих заболеваний характерны гемолитическая анемия.
с ретикулоцитозом и фрагментированными эритроцитами, тромбо-цитопения, нарушение функции почек. Различия между этими заболеваниями представлены в табл. 41.
В связи с выраженной тромбоцитопенией часто возникает необходимость дифференцировать тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру Мошковиц с идиопатической тромбоцитопенией (болезнь Верльгофа), аутоиммунной гемолитической анемией с тромбоцитопенией (синдромом Фишера-Эванса) и пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Симптоматика этих заболеваний описана в соответствующих разделах. Важнейший дифференциально-диагностической особенностью этих заболеваний является отсутствие фрагментации эритроцитов в периферической крови.
