ПОДКЛАСС IA
Хинидин. При приеме внутрь хи-нидина сульфат быстро и достаточно хорошо
(на 75—85%) всасывается в проксимальной
части тощей кишки и в дистальных
отделах толстой кишки. Его
биодоступность составляет 70— 81 %,
объем распределения — 2,5 л/кг массы тела. В крови хинидин обнаруживают
через 15 мин после приема внутрь,
максимальная концентрация приходится на 90 мин. Хинидина глюконат всасывается медленнее, его пик плазменной концентрации отмечается на 4 ч; биодостунность — 70%. Начало
противоаритмического действия хинидина сульфата регистрируется на 30 мин, максимум — между 1 и 3 ч.
Границы эффективной терапевтической
концентрации в плазме соответствуют
2,3—5 мг/л. У здоровых людей фракция
не связанного с белком плазмы
хинидина равняется 9,9 ±3%. У
больных ИБС связывание хинидина с ai-гликопротеином плазмы уменьшено, что ведет к удлинению его клиренса. Понижение концентрации хинидина в плазме обычно происходит по
экспоненциальному типу с периодом полувыведения (Ti/$) у здоровых
людей, равным 6±2 ч [Kessler К. et al., 1984]. При аритмиях этот показатель
удлиняется до 7,8 ч. Ауторадиографические
исследования с меченым хинидином
(Нз-хинидин) показывают, что в кардиомиоцитах значительное количество хинидина находится на поверхности клеточных мембран,
а также в митохондриях. При внутривенном
введении хинидина глюконата его период полураспределения (Т'/2а)
равен в среднем 7,2 мин, а
равновесный объем распределения — 3
л/кг. Концентрация препарата достигает максимального уровня к 15—20 мин, период полувыведения
в среднем составляет 6,3 ч [Singh В., Mandel W., 1980]. Общий клиренс хинидина равен 4—5 мл/ (мин-кг), на почечный клиренс приходится
только 1 мл/(мин-кг). Препарат в основном метаболизируется в печени, где превращается в два нефенольных гидроксидеривата, почти не обладающие противоаритми-ческой
активностью и удаляемые с мочой. Выделение
неизмененного хинидина с мочой за сутки не превышает 20% от введенной
дозы.
Хинидин влияет на все
формы электрической активности сердца. В препаратах предсердных, желудочковых
волокон и волокон Пуркинье он тормозит Vmax фазы О ПД при концентрациях,
не воздействующих на потенциал покоя. Хинидин смещает пороговый (критический) потенциал мембраны к более положительному значению, что вместе с уменьшением Vmax делает клетки менее возбудимыми. При высоких концентрациях проявляется слабый угнетающий эффект хинидина и на клетки с медленным электрическим ответом, в них еще больше понижается скорость проведения импульса [Naurath П., 1981]. Увеличение длительности
ПД и ЭРП зависит не только от задержки реполя-ризации в фазе 3 ПД [Roden D. et al., 1988], но и от замедленного восстановления активности быстрых Na каналов мембраны [Hondeghem L., Kat-zung В., 1980]. Неоднократно демонстрировалась
способность хинидина тормозить спонтанную
диастолическую деполяризацию в
неизмененных клетках Пуркинье и в СА узле; правда, для ее
замедления в СА узле требуются более
высокие концентрации препарата.
Автоматизм анормального типа тоже чувствителен к хинидину, но в меньшей мере, чем физиологический.
Хинидин понижает амплитуду задержанных
постдеполяризаций, вызванных дигиталисом [Henning В. et al., 1982]. Амплитуду постдеполяриза-
ции в нредсердных волокнах, иодвер гнутых воздействию
иорадреналина, хинидин повышает.
У больных, принимающих хинидин, на ЭКГ можно видеть расширение зубца Р, удлинение интервалов Р—R, Q—Т,
расширение комплекса QRS, уплощение зубца Т, смещение книзу сегмента ST, увеличение
зубца U. Между концентрацией хинидина в плазме, с одной стороны, шириной
QRS и длиной Q—Т. с другой стороны, имеется прямая зависимость. При уровне хинидина в плазме выше 2
мг/л комплекс QRS, как правило, расширен. Синусовый ритм под воздействием средних доз хинидина слегка учащается за счет нервно-симпатического
рефлекса в ответ на вызываемое препаратом
снижение АД, а также из-за присущего хинидину ва-голитического действия.
У больных с тиреотоксикозом и при других
состояниях, сопровождающихся
избыточной симпатической активностью
(общий наркоз и др.), хинидин
почти всегда способствует урежению
синусового ритма (антиадренергический эффект препарата). АВ узловое
проведен»1 при лечении хинидином может даже улучшаться (укорочение
интервала А—Н на ЭПГ), тогда как
движение импульса по системе Гиса—Пуркинье отчетливо тормозится (удлинение интервала
Н—V); проводимость в ДП тоже ухудшается. Хинидин подавляет re-entry, переводя однонаправленную блокаду проведения в двунаправленную. Способность хинидина тормозить физиологическую и анормальную
автоматическую активность делает препарат эффективным при некоторых формах
автоматических тахикардии. Дигиталисные
токсические аритмии лишь умеренно
чувствительны к хинидину. Благодаря тому, что хинидин удлиняет ЭРП
предсердий и желудочков, он может в части
случаев предотвращать фибрилляцию. При внутривенном введении хинидина понижается общее периферическое
сопротивление (ОПС) за счет частичной
блокады а-адренергических рецепторов резистивных сосудов. Одновременно несколько ослабляется сократительная функция сердца. Во время длительного лечения хиниди-ном (per os) тоже отмечаются понижение ОПС и небольшой отрицательный инотропный
эффект.
В кардиологической
практике используют несколько
препаратов хини-дина. Хинидина сульфат —
таблетка 200 мг — эквивалентна
165 мг безводного основания. Хинидина бисульфат (хинитард, кинилентин) — таблетка 250 мг —
эквивалентна 200 мг хинидина сульфата,
оказывает пролонгированное
действие. Хинидина полигалактуронат
(кардиохин) — таблетка 275 мг — эквивалентна 200 мг хинидина сульфата. Хинидина глю-конат — таблетка 324 мг — эквивалентна 203 мг безводного основания, тоже оказывает пролонгированное действие. Для парентерального введения (в стационаре) используют ампулы по 10 мл, содержащие 80 мг хинидина глюконата в 1 мл (всего 800мг); в
вену вводят 400—800 мг препарата,
разведенных в 200 мл 5% раствора глюкозы; скорость капельного вливания — 25 мг/мин. Внутримышечно сначала вводят 400—600 мг, затем
по 400 мг через 2—4 ч (общее количество—
2000—2400 мг хиниди-па глюконата).
Лечение хинидином не
столь уж редко осложняется побочными,
нежелательными реакциями,
которые могут быть связаны: 1) с
идиосинкразией; 2)
гиперчувствительпостью; 3) интоксикацией. Чтобы убедиться в отсутствии
идиосинкразии к хиниди-ну, больному предлагают принять 1 таблетку хинидина сульфата и наблюдают за ним в течение нескольких
часов — до суток. О наличии избыточной
чувствительности к хини-дину (встречается редко) судят по реакциям больного на лечение в течение первых недель. Она проявляется в гиперемии, отеке кожи, астматическом удушье, коллапсе. У больных с бронхиальной астмой, мышечной слабостью,
лихорадкой гиперчувствительность к
хинидину может маскироваться. В
общем, идиосинкразию и гиперчувствительностъ к хинидину регистрируют в 1,5—3% случаев лечения хинидином.
Хинидиновая интоксикация развивается в разной степени у 20—30% больных.
Токсической является его концентрация в плазме ^7 мг/л. Различают сердечно-сосудистые и вне-сердечные проявления интоксикации. К первым
относят артериальную ги-потензию,
уменьшение фракции выброса (ФВ)
левого желудочка, расширение
комплекса QRS (если оно больше 30% от исходного значения, интоксикация считается
тяжелой), удлинение интервала Q—Т на ^3=25%
(грозит приступами двунаправленной веретенообразной
ЖТ) (см. гл. 12). Вообще же проаритмогенное
действие хинидина отмечается в
последние годы (при использовании умеренных
доз) в 1—5—10% случаев [Roden D. et al., 1986; Zipes D., 1988]. Регистрируются блокады ножек, АВ блокады дистального типа,
угнетение функции СА узла у больных с синдромом
слабости синусового узла (СССУ). Внесердечные
осложнения тоже многообразны. Хинидин
быстро проникает в спинномозговую жидкость,
где его концентрация может составлять 16% от концентрации несвязанного хинидина в плазме. К легким неврологическим признакам «хинхонизма» относятся головные боли, головокружение, затуманива-ние
зрения, тремор. Более тяжелый синдром характеризуется
такими признаками, как диплопия, сужение полей зрения, ночная слепота, ухудшение слуха, психозы. Чаще, чем повреждения ЦНС, встречаются желудочно-кишечные расстройства: диарея, тошнота, рвота, абдоминальная колика. Случаи внезапной смерти регистрировались
у 1 из 200 больных, лечившихся большими
дозами хинидина. Более склонны к хинидиновой интоксикации лица, страдающие хроническим гепатитом или циррозом печени, а также застойной недостаточностью кровообращения. У
больных с начальной хронической почечной недостаточностью дозы хинидина не снижают, поскольку почки
играют второстепенную роль в его выделении.
Существуют проблемы сочетанного лечения хинидином и некоторыми другими препаратами. Хинидин способствует
возрастанию в 2 раза и более уровня дигоксина в плазме, замедляя его выделение в почках. В результате концентрация дигоксина может достигнуть токсического уровня [Вержбицкая В.
С., 1984; Horowitz J. et
al., 1982]. При одновременном назначении этих двух веществ дозу дигоксина следует уменьшить в 1,5—2 раза,
особенно больным с небольшой массой тела и (или) старше 60 лет. Что
касается хинидина и пропрано-лола, то
установлено, что последний способствует
понижению общего клиренса хинидина и
соответственно повышению его концентрации в плазме: возрастает вероятность хинидино-вой интоксикации. Период полувыведения хинидина может удлиняться у больных, одновременно принимающих вещества, ощелачивающие мочу: натрия гидрокарбонат, ингибиторы кар-боангидразы, тиазидовые диуретики. Замедляют всасывание хинидина ан-тациды, а
фенобарбитал и фенотоин усиливают его
выделение, понижая эффективность
лечения. Сочетания хинидина с кумариновыми
антикоагулянтами понижают уровень
про-тромбина, что угрожает
кровотечением. Вагомиметические средства и «ва-гусные приемы» ослабляют
воздействие хинидина на
наджелудочковые тахикардии.
В заключение следует
указать противопоказания к назначению препаратов хинидина: СА блокады, АВ блокады
II—ITI степени, особенно дистальные, внутрижелудочковые блокады, замещающие (медленные)
выскальзывающие комплексы и ритмы,
кардиомегалия с сердечной недостаточностью,
артериальная гипотен-зия, заболевания почек с азотемией, почечный канальцевый ацидоз, ги-перкалиемия, дигиталисная интоксикация.
