МЕХАНИЗМЫ
ОТТОРЖЕНИЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА
Как
указывалось выше, аллотрансплантат, наделенный чужерод-
ными антигенными структурами, инициирует у реципиента иммунный
ответ. В результате этого развивается реакция которая
в
клинике именуется кризом отторжения.
Согласно клинической картине
криза отторжения была предложена его классификация, которой соответствуют
определенные иммунологические особенности.
Различают
отторжение:
1) сверхострое, которое развивается немедленно
после подключения трансплантата к кровотоку реципиента;
2) острое, развивающееся в течение первых
трех недель после трансплантации;
3) хроническое, наблюдающееся через несколько
месяцев либо лет.
Механизм
сверхострого отторжения обусловлен пресенсибилизацией
реципиента к антигенам системы ИЬЛ донора, т. е. связан с наличием у реципиента
предсуществующих антител. Как уже отмечалось, материальным субстратом
пресенсибилизации являются антигены системы ИЬЛ, которые индуцируют у
реципиента гуморальный иммунный ответ еще до трансплантации вследствие
гемотрансфузий, беременности либо лечения программным гемодиализом. Функция
аллогенной почки (выделение мочи) при немедленном кризе отторжения прекращается
в первые минуты или часы после пересадки. Доказательством того, что
предсуществующие антитела являются причиной сверхострого криза отторжения,
есть факт их исчезновения из периферического кровообращения реципиента сразу же
после подключения трансплантата к кровотоку. Эти антитела фиксируются в
пересаженной почке, о чем свидетельствуют результаты иммунофлюоресценции и
электронной микроскопии.
При сверхостром кризе отторжения предсуществующие
антитела повреждают трансплантат либо вследствие их непосредственного влияния,
прежде всего на эндотелий капилляров почечного клубочка по механизму
комплементзависимого лизиса, либо в связи с развитием иммунного воспаления при
участии системы комплемента, сопровождающегося гемокоагуляционными
нарушениями. При этом комплекс антиген — антитело, который образуется при
фиксации антител на антигенных детерминантах клеток аллогенной почки,
активирует комплемент, результатом чего является агрессивное действие по
отношению к клеткам капилляров почечных клубочков. Развивается иммунное
воспаление, которое включает механизмы гемокоагуляции, что
приводит к
отложению фибрина и образованию тромбов в сосудах
трансплантата. Нарушение кровотока в трасплантате
приводит к отторжению — конечному результату иммунного конфликта.
Механизм острого отторжения. В патогенезе острого криза
отторжения, возникающего вследствие недостаточной иммуносупрессивной терапии,
основная роль принадлежит клеточному звену иммунитета, хотя категорически
отрицать участие гуморальных реакций нельзя; Патогенез острого криза
отторжения основан на принципе иммунологического распознавания
"чужого". Начальный этап этого механизма — стадия распознавания
чужеродного антигена, а конечный взаимодействие клетки-эффектора, в данном
случае, СБ8+ Т-клетки (сенсибилизированного цитотоксического лимфоцита), с
клеткой-мишенью и осуществление киллингового эффекта.
Иммунологическое распознавание
антигена системы ИЬЛ донора происходит двумя путями: прямым и непрямым.
Прямое
распознавание основано на том, что антигены донора в виде пептидов представляются для
распознавания Т-лимфоцитам реципи-
ента антигенпредставляющими клетками самого донора. Как прави-
ло, ими являются так называемые "лейкоциты-пассажиры", имеющие
фенотип дендритических клеток. Это лейкоциты, которые остались в
донорской почке после ее изъятия из организма донора. Последние,
как известно, несут молекулы HLA и I и II класса. Таким
образом,
создаются условия для стимуляции как Т-хелперов (CD4+ клеток), так
и Т-киллеров (CD8+ клеток) лимфоцитов
реципиента. Распознавание
пептидов, представленных молекулами II
класса антигенпред-
ставляющих клеток донора, осуществляется
антигенраспознающим рецептором Т-хелпера реципиента. Распознавание донорских
антигенов, представленных молекулами HLA I класса, экспрессированных
на лимфоцитах-пассажирах, осуществляется антигенраспознающим рецептором
Т-киллеров (CD8+ клеток) реципиента.
Стимуляция этих
лимфоцитов реципиента инициирует созревание специфических
Т-кле-ток, т. е. клеточный иммунный ответ с реализацией острого криза отторжения
на 1-й неделе после пересадки. Стимуляция Т-лимфоцитов-
хелперов реципиента
способствует развитию как клеточного, так и гуморального иммунного ответа.
Таким образом, прямое распознавание донорских антигенов основано на том, что
антигенраспознающим Т-
лимфоцитам реципиента "предлагаются" уже
готовые антигенные детерминанты донора донорскими же антигенпредставляющими
клетками. На схеме 13 схематически изображены механизмы, участвующие в
отторжении аллотрансплантата при его прямом распознавании.
Непрямое распознавание антигенов донора основано на
общебиологическом принципе: процессинг донорских антигенов и презентация
пептидов осуществляются антигенпредставляющими клетками реципиента. В данном
случае также инициируется как клеточный, так и гуморальный ответ на антигены
донора, однако иммунная реакция развивается более медленно и острый криз
отторжения наблюдается на 2-й, либо на 3-й неделе после пересадки.
Чрезвычайно важным является
тот факт, что в зависимости от типа
стимулированных Т-хелперов инициируется либо клеточный,
либо гуморальный иммунный ответ. Как уже упоминалось, существует два
типа хелперов. Первые (Т-хелперы 1-го типа) помогают
предшественникам Т-лимфоцитов-киллеров дифференцироваться в сенсибилизированные
Т-лимфоциты, а вторые (Т-хелперы 2-го типа) помогают В-
клеткам дифференцироваться в плазмоциты. Данные
морфологических исследований свидетельствуют, о том, что острый криз
отторжения является результатом стимуляции, в основном, Т-хелперов 1-го типа,
поскольку
отторжение сопровождается клеточной иммунной реакцией.
