ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ
A J H H M van Oostrom, M Castro Cabezas, and T J Rabelink
Department of Vascular Medicine, University Hospital Utrecht.
РЕЗЮМЕ
Инсулинорезистентность является глубинным патофизиологическим дефектом, запускающим каскад патологических реакций и приводящим к формированию целого комплекса нарушений и заболеваний. Инсулинорезистентный синдром потенцирует развитие сахарного диабета, который, в свою очередь, чреват сосудистыми осложнениями Считается, что гипергликемия приводит к аутоокислению глюкозы и появлению свободных радикалов, что в итоге является основным фактором развития окислительного стресса при СД 2 типа. Стресс, в свою очередь, посредством активации гена фактора транскрипции NF-kB вызывает в такие клинические проявления, как нефропатия, ретинопатия, невропатия, ангиопатия. Дисфункция эндотелия сосудов играет важную роль в патогенезе осложнений инсулинорезистентного синдрома. Данная статья прослеживает взаимосвязь между эндотелиальной функцией и трема наиболее характерными нарушениями при инсулинорезистентном синдроме: дислипидемией, гипергликемией и гиперинсулинемией. Лечение включает изменение стиля жизни и диетические рекомендации: снижение калорийности рациона, полное исключение алкоголя, курения, ограничение жиров животного происхождения и холестерина (менее 300 мг/сут), употребление полиненасыщенных жирных кислот ( омега-3), (в частности, морской рыбы), активную физическую нагрузку (4-5 занятий в неделю по 30 минут в день при отсутствии клинических признаков ИБС).
ВВЕДЕНИЕ
Ишемическая болезнь сердца-основная причина заболеваемости и летальности в Западном обществе. Важными факторам риска коронарной болезни сердца являются сниженная чувствительность к инсулину, нарушение толерантности к углеводам, артериальная гипертензия, увеличенная масса тела, дислипидемия. Эти факторы риска тесно взаимосвязаны и формируют инсулинорезистентный синдром, который также включает сахарный дибет 2 типа. Инсулиннезависимый сахарный диабет повышает риск смертности в 2- 4 раз от коронарных катастроф. Инсулинрезистентный синдром потенцирует развитие как микроангиоапатий так и макрососудистых осложнений. 1, 2
Инсулинорезистентность является глубинным патофизиологическим дефектом, запускающим каскад патологических реакций и приводящим к формированию целого комплекса нарушений и заболеваний. При этом инсулиннезависимый сахарный диабет считается вероятным, но не обязательным ее следствием. В то же время представляется возможным, что инсулинорезистентность – не этиологическое, а лишь промежуточное звено формирования метаболического синдрома, в основе развития которого лежат более тонкие фундаментальные нарушения.
Инсулинорезистентный синдром ассоциируется с атерогенной дислипидемией и провоспалительным состоянием. Некоторые данные свидетельствуют о том, что инсулиннорезистентность и сопутствующая гиперинсулинемия являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Контроль и регуляция уровня глюкозы крови приводит к достоверному снижению возникновения микроангиопатий. Однако, проявления макрососудистых осложнений уменьшаются только в случае, когда лечение направлено на снижение выраженности инсулиннорезистентности. В этом отношении, дислипидемия может быть основным тригерным фактором. Параметры липидного профиля, особенно триглицериды и липопротеины низкой плотности являются важными предикторами развитя ишемической болезни сердца и инсулинорезистентного синдрома. 2, 3, 4
Повышенное содержание свободных жирных кислот в крови способствует усилению продукции в печени липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) с последующим повышением концентрации в плазме крови триглицеридов, аполипопротеина В и снижением содержания антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Таким образом, формируется достаточно типичная дислипидемия, характеризующаяся повышением уровня триглицеридов и снижением содержания ЛПВП в плазме крови при нормальном или незначительно повышенном уровне общего холестерина и холестерина ЛПНП. Именно этот тип дислипидемии характерен для лиц с инсулинорезистентностью даже в отсутствие СД 2 типа. Данный тип дислипидемии является весьма атерогенным, что подтверждается результатами ряда крупных эпидемиологических проспективных исследований, в которых убедительно доказано, что у лиц с подобными нарушениями липидного обмена значительно повышался риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Взаимодействие между аполипопротеинами и рецепторами клеток эндотелия происходит на более ранних этапах, чем повреждение эндотелия .5
Факторы риска реализуют свое повреждающее действие через усиление процессов оксидативного стресса, интенсивная продукция перекисных радикалов нарушает баланс между защитными и повреждающими воздействиями на стенку сосуда. Свободные радикалы являются своеобразной ловушкой для молекул оксида азота (NO), блокируя его физиологическое действие на сосуды 7, 8, 9
Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань, которую условно называют самой большой “эндокринной железой” человека
Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Именно эти клетки первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, с окисленными липопротеинами низкой плотности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахарном диабете). Все эти факторы приводят к повреждению эндотелия сосудов, к дисфункции эндотелия, как эндокринного органа и к ускоренному развитию ангиопатий и атеросклероза.
Эндотелий выполняет множество различных функций, в т.ч. барьерную (защитную), транспортную, синтетическую, эндокринную и др. Его главная роль состоит в поддержании гомеостаза путем регуляции равновесия противоположных процессов - тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция); анатомического строения сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации); гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов).Эндотелий выполняет ключевую функцию в регуляции тонуса и роста сосудов, процессов адгезии лейкоцитов и балансов профибринолитической и протромбогенной активности.
Дисфункция эндотелия сосудов играет важную роль в патогенезе осложнений инсулинорезистентного синдрома
Критериями функции эндотелия могут также служить некоторые гуморальные факторы, связанные с деятельностью клеток эндотелия, такие как эндотелин-1, фактор Виллебранда, E-селектин, молекулы адгезии и другие.
Проявления дисфункции эндотелия связывают с недостатком продукции или биодоступности NO в стенке артерий В процессе атерогенеза трудно переоценить роль эндотелия, который является полуселективным барьером для диффузии макромолекул из просвета сосуда в интерстициальное пространство. Являясь высокоактивным эндокринным органом, эндотелий обеспечивает регуляцию тонуса сосудов, процессы гипертрофии и пролиферации ГМК, модуляцию свертывания крови и фибринолиза, а также процесса воспаления. При дисфункции эндотелия нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими потенциальное защитное действие (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландин – PGI), и факторами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин-1, тромбоксан А2, супероксид-анион). Основная защитная роль в интактном эндотелии отведена NO, обеспечивающему вазодилатацию, торможение экспрессии молекул адгезии, а также агрегации тромбоцитов, антипролиферативное, антиапоптотическое и антитромботическое действие. 9, 10, 11, 12.
Данная статья исследует взаимосвязь между эндотелиальной функцией и трема наиболее характерными нарушениями при инсулинорезистентном синдроме: дислипидемией, гипергликемией и гиперинсулинемией.
Рис 1Схематическая репрезентация липидного метаболизма
при а) нормолипидемии
б) инсулинрезистентности
Инсулинорезистентность жировых клеток (адипоцитов) способствует усиленному поступлению в кровь свободных жирных кислот за счет сниженного ингибирования гормон- чувствительной липазы в жировой ткани , избыточное количество которых, в свою очередь, блокируя оксигенирование и транспорт глюкозы, ухудшает действие инсулина на печеночные и мышечные клетки. Повышенное содержание свободных жирных кислот в крови способствует усилению продукции в печени липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) с последующим повышением концентрации в плазме крови триглицеридов, аполипопротеина В и снижением содержания антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). формируется достаточно типичная дислипидемия, характеризующаяся повышением уровня триглицеридов и снижением содержания ЛПВП в плазме крови при нормальном или незначительно повышенном уровне общего холестерина и холестерина ЛПНП.Инсулин контролирует активность липо-протеидлипазы крови, которая, в свою очередь, контролирует выведение (элиминацию) ЛПОНП. При инсулинорезистентности этот фермент оказывается резистентным к действию инсулина и выведение ЛПОНП замедляется.
Нарушение обмена липопротеидов в условиях инсулинорезистентности проявляется и уменьшением концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), осуществляющих обратный транспорт холестерина в печень. Данные изменения спектра липопротеидов прямо ведут к повышению атерогенности плазмы и прогрессированию атеросклероза.
ОЦЕНКА ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ АРТЕРИЙ
Методы исследования функции эндотелия периферических артерий основываются на оценке способности эндотелия продуцировать NO в ответ на фармакологические (ацетилхолин, метахолин, брадикинин, гистамин) или физические (изменение кровотока) стимулы, прямом определении уровня NO и других NO-зависимых медиаторов, а также на оценке «суррогатных» показателей эндотелиальной функции. Для этого используются следующие методы: веноокклюзионная плетизмография, коронарография, магнитно-резонансная томография, ультразвуковое дуплексное сканирование периферических артерий с проведением проб, оценка микроальбуминурии.
О самостоятельной роли дисфункции эндотелия как патогенетического звена прогрессирования свидетельствует достоверно более низкая выживаемость в течение 1 и 5 лет пациентов с ХСН, имеющих достоверно более низкие значения относительного прироста диаметра плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии (поток-зависимой вазодилатации).
Адекватным косвенным маркером биодоступности продуцируемого эндотелием NO является величина поток-зависимого дилататорного ответа плечевой артерии Гиперемия является индуцирующим фактором стресса эндотелия сосудистой стенки, который является достоверным стимулятором No-системы.
О самостоятельной роли дисфункции эндотелия как патогенетического звена прогрессирования инсулинрезистентного синдрома свидетельствует достоверно более низкая выживаемость в течение 1 и 5 лет пациентов с коронарной болезнью сердца, имеющих достоверно более низкие значения относительного прироста диаметра плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии (поток-зависимой вазодилатации) по сравнению с больными, характеризующимися более высокими значениями данного показателя. Низкие значения относительного прироста диаметра плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии (поток-зависимой вазодилатации) могут также встречаться у больных без выраженного коронаросклероза .21 22
Данные методы диагностики эндотелиальной дисфункуции широко используются в эпидемиологических и клиническизх исследованиях. 23
ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ, ДИСЛИПИДЕМИЯ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ
Исходя из вышеизложенного, необходимо акцентировать наше внимание на влияние инсулинорезистентсности на эндотелиальную функцию. Инсулинорезистентность характеризуется метаболическими нарушениями.
Резистентность к инсулину приводит к усилению липолиза и высвобождению большого количества свободных или неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) из жировой ткани в портальную вену, что в сочетании с повышенным содержанием глюкозы в крови дает дополнительное количество субстрата для синтеза ТГ в печени Синтезируется большое количество апо-В и ЛПОНП, богатых ТГ. Секретируемые ЛПОНП в кровяном русле подвергаются воздействию фермента липопротеидлипазы. При этом образуются частицы липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП), а после действия на них печеночной триглицеридлипазы – частицы ЛПНП. Активность липопротеидлипазы контролируется содержанием инсулина в крови. При инсулинрезистентном синдроме этот фермент оказывается резистентным к действию инсулина, что замедляет удаление ЛПОНП из кровотока. Дефект функции липопротеидов проявляется также понижением содержания ХС ЛПВП. Так как частицы ЛПВП образуются при трансформации липидов и аполипопротеидов, циркулирующих ЛПОНП в процессе их гидролиза липопротеидлипазой, пониженная скорость распада ЛПОНП при инсулинорезистентности может быть одной из причин снижения образования ЛПВП13, 14
Большое значение придается также повышению уровня триглицеридам, особенно в постпрандиальный период. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что постпрандиальная гипертриглицеридемия способствует снижению уровня ХС ЛПВП, образованию мелких плотных частиц ЛПНП и нарушению системы гемостаза – повышению фактора VII и ингибитора активатора плазминогена-1, а также нарушению реологических свойств крови.
Гиперлипидемия, в особенности постпрандиальная, сопровождается эктопическим отложением липидов в мышцах, печени и поджелудочной железе, нарушая активность ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы, и таким образом способствуя нарастанию инсулинорезистентности. Длительная гипертриглицеридемия в условиях ИР нарушает эндотелийзависимую вазодилатацию, вызывает оксидативный стресс и является важнейшим фактором риска раннего атеросклероза.
Хроническая постпрандиальная гиперлипидемия и гипергликемия приводят к интенсивному образованию свободных радикалов – высокореакционных соединений, которые взаимодействуют с молекулами липидов. При оксидативном стрессе не только утрачиваются антиатерогенные защитные свойства NO, стимулируются секреция вазоконстрикторов – эндотелина I, тромбоксана В2, которые не только вызывают вазоспазм, но и усиливают пролиферацию клеток сосудов, а возможно, и являются индукторами апоптоза эндотелиоцитов.
но и присоединяются дополнительные патологические механизмы повреждения эндотелия. Происходит усиление адгезии лейкоцитов к эндотелию, усиление адгезии и агрегации тромбоцитов и повышение пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки.
Наиболее ранним этапом асептического воспаления при эндотелиальной дисфункции следует считать прилипание моноцитов к активированным клеткам эндотелия, вследствие чрезмерной экспрессии на их поверхности молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM). Эндотелиальные молекулы адгезии, специфически и прочно связываясь с моноцитами и лимфоцитами крови, являются основой последующей дифференцированной миграции этих клеток под влиянием специфических факторов (МСР-1, фактора некроза опухоли – ФНО-a) в субэндотелиальное пространство сосудов
Существенный вклад в развитие и прогрессирование инсулинорезистентности и атерогенных нарушений привносит избыточная секреция висцеральными адипоцитами таких адипокинов, как ФНО-α, интерлейкин-6, лептин, ингибитор активатора плазминогена-1, ангиотензиноген, резистин и сниженная секреция адипонектина, обладающего антиатерогенными и антидиабетическими свойствами. 17, 18
ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ, ГИПЕРГЛИКЕМИЯ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ
Из-за различия чувствительности к инсулину в тканях первично инсулинорезистентность приводит к сниженному потреблению глюкозы мышцами и, как следствие, к постпрандиальной гипергликемии, несколько позже увеличивается глюконеогенез в печени, в свою очередь, приводящий к гипергликемии натощак. Длительная гипергликемия усугубляет нарушение секреции инсулина, ведет к мобилизации жирных кислот из депо. Создается «конкурентное преимущество» жирным кислотам для утилизации их тканями в качестве основного энергетического субстрата и вытеснение глюкозы из обменных процессов. Порочный круг замыкается и приводит к выраженному дефициту инсулина.
Глюкозотоксичность как состояние длительной гипергликемии является одной из причин вторичной инсулинорезистентности. Помимо этого, глюкозотоксичность способствует десенситизации b-клеток, что проявляется ухудшением их секреторной активности. В свою очередь некоторые аминокислоты, в частности глутамин, значительно влияют на действие инсулина, модулируя поглощение глюкозы. В этих случаях наблюдаемая десенситизация является следствием образования продуктов обмена – гексозаминов (гексозаминовый шунт).
Нарушение утилизации глюкозы приводит к увеличению образования свободных радикалов, что приводит к свободнорадикальному окислению. Но свободные радикалы являются также необходимыми компонентами жизни. Так, они участвуют в транспорте электронов в митохондриях, в реакциях, катализируемых ферментами, в активации ядерных факторов транскрипции, в антимикробном действии клеток иммунной системы, в трансдукции сигналов и экспрессии генов, а также в окислительном повреждении молекул различных тканей, в процессах старения, апоптоза, повреждения мембран клеток. Гипергликемия (продукты гликозилирования) увеличивает активность NADH -оксидазы и концентрацию супероксидного радикала, который приводит к окислению ЛНП, активации N F – kB , активации апоптоза. Противодействует этому антиоксидантная система. В антиоксидантной системе участвует мощная ферментативная (каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионовая система и др.) и неферментативная защита (витамины А,Е,С, каротиноиды, флавоноиды, полифенолы, ликопен и др.).
Фоновая и постпрандиальная гипергликемия запускают ряд патологических механизмов, которые участвуют в развитии осложнений сахарного диабета В результате хронической гипергликемии происходит интенсивное образование свободных радикалов, которые могут связываться с молекулами липидов и приводить к раннему развитию атеросклероза. Связывание молекулы оксида азота (NO), мощного вазодилататора, секретируемого эндотелием, еще более усугубляет эндотелиальную дисфукцию и ускоряет развитие макроангиопатий.
Постпрандиальная гипергликемия более тесно коррелирует с увеличением общей смертности, чем тощаковая гипергликемия. Многочисленными исследованиями доказан возрастающий риск острых сосудистых нарушений на фоне постпрандиальной гипергликемии: значительно возрастает риск развития инфаркта миокарда и инсульта, которые обусловливают примерно 70% смертельных исходов у лиц, страдающих СД 2 типа.
Микроциркуляторная дисфункция в миокарде клинически проявляется стенокардией, но не всегда эти нарушения коронарных сосудов выявляются при ангиографии. Это состояние известно как кардиологический синдром Х.. 19, 20, 21, 22
ГИПЕРИНСУЛИНЕМИЯ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ
Гиперинсулинемия приводит к дисфункции эндотелия сосудов и нарушению фибринолитической активности крови, таким образом способствуя развитию атеросклеротического процесса. Дисфункция эндотелия, в свою очередь, является независимым фактором развития атеросклероза венечных артерий и, зачастую, выявляется задолго до проявления клинических симптомов заболевания, способствуя прогрессированию ИБС и развитию осложнений
Инсулинорезистентность — полигенная патология, в развитии которой могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (IRS-1 и IRS-2), β3-адренорецепторов, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков сигнального пути инсулина (глюкозные транспортеры)
Инсулин через митоген-активированную протеинкиназу усиливает повреждающие сосудистые эффекты за счет стимуляции различных факторов роста (тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста Р, фактор роста фибробластов и др.), что ведет к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, пролиферации фибробластов сосудистой стенки, накоплению внеклеточного матрикса. Эти процессы вызывают ремоделирование сердечно-сосудистой системы, приводя к потере эластичности сосудистой стенки, нарушению микроциркуляции, прогрессированию атерогенеза и, в конечном счете, к росту сосудистого сопротивления и стабилизации АГ.
В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при наличии инсулинорезистентности. Сторонники первой гипотезы утверждают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся ИР, т.е. является следствием тех факторов, которые характеризуют состояние ИР – гипергликемии, артериальной гипертонии, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. . Дислипидемия повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Таким образом, все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий-зависимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза.
Сторонники другой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития ИР и связанных с ней состояний (гипергликемии, гипертонии, дислипидемии). Действительно, для того чтобы соединиться со своими рецепторами, инсулин должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние ИР. В таком случае ИР будет вторичной по отношению к эндотелиопатии
До настоящего времени не получено достаточных данных в пользу первичной или вторичной роли эндотелиопатии в генезе инсулиннорезистентности. В то же время неоспоримым является факт, что эндотелиальная дисфункция является первым звеном в развитии атеросклероза, связанного с синдромом ИР. Поэтому поиск терапевтических возможностей восстановления нарушенной функции эндотелия остается наиболее перспективным в предупреждении и лечении атеросклероза. Все состояния, входящие в понятие метаболического синдрома (гипергликемия, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия) усугубляют дисфункцию эндотелиальных клеток. Поэтому устранение (или коррекция) этих факторов безусловно будет способствовать улучшению функции эндотелия. Перспективными препаратами, позволяющими улучшить функцию эндотелия, остаются антиоксиданты, устраняющие повреждающее воздействие окислительного стресса на клетки сосудов, а также лекарства, повышающие продукцию эндогенного оксида азота (NO), например, L-аргинин. 23, 24, 25
ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СТРАТЕГИЯ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОИ СИНДРОМЕ
Если в качестве ведущего патогенетического синдрома рассматривать абдоминальное ожирение, при котором изменяется чувствительность периферических тканей к инсулину, повышается толерантность к глюкозе с последующим развитием указанного симптомокомплекса, то лечение метаболического синдрома необходимо начинать с нормализации массы тела. Этот подход более эффективен в плане профилактики этого синдрома.
Лечение включает изменение стиля жизни и диетические рекомендации: снижение калорийности рациона, полное исключение алкоголя, курения ограничение жиров животного происхождения и холестерина (менее 300 мг/сут), употребление полиненасыщенных жирных кислот ( омега-3), (в частности, морской рыбы), активную физическую нагрузку (4-5 занятий в неделю по 30 минут в день при отсутствии клинических признаков ИБС). Коррекция массы тела может приводить к снижению АД и улучшению метаболизма глюкозы. При медикаментозном лечении нарушений липидного обмена необходимо помнить о том, что секвестранты желчных кислот могут повышать уровень триглицеридов в крови. Препаратами выбора у больных с метаболическим синдромом, сахарным диабетом, заболеваниями сердечно-сосудистой системы при наличии нарушений жирового обмена являются статины как наиболее эффективные препараты в плане воздействия на конечные точки: смертность, частоту фатальных и нефатальных реинфарктов, внезапной смерти. Эти препараты имеют более широкий, кроме липидоснижающего, механизм действия: оказывают антиатеросклеротический эффект, тормозят воспалительные реакции при атеросклерозе, стабилизируют атеросклеротическую бляшку, а также нормализуют содержание общего холестерина и улучшают фибринолитические свойства крови; значительно снижают уровень ЛПНП, в меньшей повышают уровень ЛПВП и триглицеридов. Одними из наиболее эффективных препаратов этой группы являются симвастатин, аторвастатин.
На липидный профиль благоприятно влияют и фибраты, особенно последнего поколения: фенофибрат, безафибрат, гемфиброзил. Механизм их действия заключается в снижении содержания триглицеридов и повышении уровня ЛПВП, они в меньшей степени влияют на ЛПНП. 26, 27
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Despres JP, Lamarche B, Mauriege P, et al. Hyperinsulinemia as an
independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med
2003;337:952–7
2 Bonora E, Kiechl S, Willeit J, et al. Prevalence of insulin resistance in
metabolic disorders: the Bruneck Study. Diabetes 2002;47:1643–9
3 Fontbonne A, Charles MA, Thibult N, et al. Hyperinsulinaemia as a
predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population:
the Paris Prospective Study, 15-year follow-up. Diabetologia
2001;34:356–61
4.Ferrannini E, Haffner SM, Mitchell BD, Stern MP. Hyperinsulinaemia:
the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome.
Diabetologia 2002;34:416–22
5.Despres JP, Moorjani S, Lupien PJ, Tremblay A, Nadeau A, Bouchard
C. Regional distribution of body fat, plasma lipoproteins, and
cardiovascular disease. Arteriosclerosis 1990;10:497–511
6. Stout RW. Insulin and atheroma. 20-yr perspective. Diabetes Care
2003;13:631–54
7 Turner RC, Millns H, Neil HA, et al. Risk factors for coronary artery
disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom
Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ 1998;316:823–8
8 Calle EE, Thun MJ, Petrelli JM, Rodriguez C, Heath CW, Jr. Bodymass
index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults. N Engl
J Med 2004;341:1097–105
9 Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human
disease. Diabetes 1988;37:1595–607
10 Kannel WB, McGee DL. Diabetes and glucose tolerance as risk factors
for cardiovascular disease: the Framingham study. Diabetes Care
2003;2:120–6
11 Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality
from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in
nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N
Engl J Med 2002;339:229–34
12 Nathan DM, Meigs J, Singer DE. The epidemiology of cardiovascular
disease in type 2 diabetes mellitus: how sweet it is . . . or is it? Lancet
1997;350(suppl. 1):S14–19
13 Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, et al. Cardiovascular events and
their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant
myocardial infarction survivors with average cholesterol levels:
subgroup analyses in the cholesterol and recurrent events (CARE)
trial. The Care Investigators. Circulation 1998;98:2513–19
14 Syvanne M, Taskinen MR. Lipids and lipoproteins as coronary risk
factors in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1997;
350(suppl. 1): S120–3
15 Kawamura M, Heinecke JW, Chait A. Pathophysiological concentrations
of glucose promote oxidative modification of low density lipoprotein
by a superoxide-dependent pathway. J Clin Invest 1994;94:771–8
16 Zilversmit DB. Atherogenesis: a postprandial phenomenon. Circulation
2001;60:473–85
17 Coppack SW. Postprandial lipoproteins in non-insulin-dependent
diabetes mellitus. Diabet Med 1997;14(suppl. 3):S67–74
18 Lewis GF, Steiner G. Hypertriglyceridemia and its metabolic
consequences as a risk factor for atherosclerotic cardiovascular
disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev
1996;12:37–56
19.Temelkova-Kurktschiev TS, Koehler C, Henkel E, Leonhardt W,
Fuecker K, Hanefeld M. Postchallenge plasma glucose and glycemic
spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting
glucose or HbA1c level. Diabetes Care 2000;23:1830–4
20 Lefebvre PJ, Scheen AJ. The postprandial state and risk of
cardiovascular disease. Diabet Met 1998;15(suppl. 4):S63–8
21 Lefer AM. Nitric oxide: nature’s naturally occurring leukocyte
inhibitor. Circulation 1997;95:553–4
22.Anderson TJ, Uehata A, Gerhard MD, et al. Close relation of
endothelial function in the human coronary and peripheral circulations.
J Am Coll Cardiol 1995;26:1235–41
23 Williams SB, Goldfine AB, Timimi FK, et al. Acute hyperglycemia
attenuates endothelium-dependent vasodilation in humans in vivo.
Circulation 1998;97:1695–701
24 Aljada A, Saadeh R, Assian E, Ghanim H, Dandona P. Insulin inhibits
the expression of intercellular adhesion molecule-1 by human aortic
endothelial cells through stimulation of nitric oxide. J Clin Endocrinol
Metab 2000;85:2572–5
25 Aljada A, Dandona P. Effect of insulin on human aortic endothelial
nitric oxide synthase. Metabolism 2000;49:147–5
26 Schmidt AM, Stern DM. Hyperinsulinemia and vascular dysfunction:
the role of nuclear factor-kappaB, yet again. Circ Res 2000;87:722–4
27 Wollesen F, Berglund L, Berne C. Plasma endothelin-1 and total
insulin exposure in diabetes mellitus. Clin Sci (Colch) 1999;97:149–56
