Кортикостероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоидные препараты)
Механизм действия глюкокортикоидных препаратов обусловлен прежде всего влиянием на транскрипцию генов клетки-мишени через глюкокортикоидные рецепторы.
1. В последние годы установлено, что основой иммунорегуля-ции и развития воспаления является система цитокинов. Глюко-кортикоиды способны подавлять транскрипцию и трансляцию генов провоспалительных цитокинов — интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-б (ИЛ-6), фактора некроза опухоли (ФНО), интер-лейкина-8 (ИЛ-8), кроме того, глюкокортикоиды усиливают деградацию генов ИЛ-2 и ИЛ-2-рецепторов. Эти эффекты обеспечивают противовоспалительный эффект глюкокортикоидов.
2. В развитии воспалительных реакций большую роль играет липокортин, который обнаруживается в лейкоцитах, эпителиальных клетках и предотвращает мобилизацию арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов путем подавления их гидролиза фосфолипазой Αι и таким образом тормозит синтез простацикли-нов, тромбоксана, лейкотриенов. У больных РА обнаружены антитела к липокортину, которые могут подавлять его действие.
Глюкокортикоиды индуцируют синтез липокортина, что ведет к подавлению активности фосфолипазы Аз и торможению синтеза провоспалительных простагландинов и лейкотриенов, в итоге воспалительный процесс подавляется.
3. Глюкокортикоиды подавляют транскрипцию генов метал -лопротеиназ (коллагеназы, стромелизина), участвующих в конечных этапах деструкции хряща при РА, следовательно, глюкокортикоиды способны затормозить деструкцию хряща.
4. Глюкокортикоиды уменьшают проницаемость капилляров и лизосомальных мембран, выход из лизосом протеолитических лизосомальных ферментов, тем самым снижаются их повреждающий эффект и выраженность воспалительных реакций.
5. Глюкокортикоиды подавляют фагоцитоз и миграцию ней-трофилов в очаг воспаления, что уменьшает активность воспаления.
6. Глюкокортикоиды блокируют компоненты комплемента Ci-Сз, что тормозит воспаление.
7. Глюкокортикоиды обладают выраженным иммунодепрес-сантным эффектом, причем Т-лимфоциты-хелперы гораздо более чувствительны к действию глюкокортикоидов, чем Т-лимфоциты-супрессоры; блокируется продукция антител и аутоантител при РА
8. Глюкокортикоиды подавляют активность фибробластов и развитие соединительной ткани, тормозят процесс фиброза.
При лечении больных РА используются следующие варианты глюкокортикоидной терапии:
1. Локальное (внутрисуставное) введение глюкокортикоидов.
2. Местное (накожное) применение глюкокортикоидов в виде мазей.
3. Системное применение глюкокортикоидов:
• ежедневный прием глюкокортикоидов внутрь;
• альтернирующий режим приема глюкокортикоидов;
• пульс-терапия метилпреднизолоном;
• сочетанное применение глюкокортикоидов с базисными противоревматическими препаратами (в первую очередь с цитостатиками).
В этом разделе будет рассматриваться системное применение глюкокортикоидов при РА. Остальные варианты глюкокортикоидной терапии будут обсуждены ниже.
Для системного лечения применяются следующие препараты:
• преднизолон
(преднизон) — таблетки по
• триомцинолон (полькортолон,
берликорт, кенакорт) — таблетки по
• кенолог-40 — для внутримышечного введения (в 1 мл препарата содержится 40 мг триамцинолона);
• дексометозон
(дексазон, дексон) — таблетки по 0.0005 и
• метилпреднизолон
— таблетки по
• солу-медрол — является натрий-сукцинатом метилпреднизолона, выпускается во флаконах по 40, 125, 250, 500, 1000 и 2000 мг;
• депо-медрол
— пролонгированный препарат метилпреднизолона ацетата, в 1 мл суспензии
содержится
• флостерон — суспензия, в 1 мл которой содержится 2 мг бе-тамезона динатрия фосфата и 5 мг бетамезона дипропионата, Первый является легкорастворимым глюкокортикоидом, который хорошо всасывается в ткани и обеспечивает быстрый эффект; всасывание второго глюкокортикоидного компонента происходит медленно, за счет чего увеличивается длительность действия препарата. Флостерон вводится внутримышечно (1 мл каждые 2-4 недели) или внутрисуставно, действует длительно;
• бетометозон — 9а-фтор-16р-метилпреднизолон;
• дипрофос — аналог флостерона (США).
Побочные действия глюкокортикоидов развиваются преимущественно при длительном системном их применении (длительная пероральная терапия), особенно при назначении больших доз. При коротких курсах глюкокортикоидной терапии побочные явления бывают редко.
Основные побочные действия:
• поражение ЖКТ: развитие хронического гастрита с повышенной секреторной функцией, эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки, нередко осложняющихся кровотечением;
• кушингоидный синдром: ожирение с преимущественным отложением жира в области лица (лунообразное, круглое лицо), груди, живота; появление багрово-фиолетовых стрий (полос растяжения) в области бедер, в низу живота, в подмышечных впадинах; гипертрихоз у женщин;
• артериальная гипертензия;
• стероидный сахарный диабет (явный, манифестный или скрытый — т.е. нарушение толерантности к глюкозе);
• атрофия кожи и мышц (как проявление катаболического эффекта) и снижение мышечной силы;
• остеопороз костей и позвоночника (в редких случаях даже переломы и асептические некрозы костей);
• задержка натрия и воды в организме;
• повышенное выведение калия и кальция из организма;
• обострение хронических инфекций (в первую очередь туберкулеза);
• при длительном лечении детей задержка роста, процессов окостенения, запаздывание полового развития;
• нарушение менструального цикла;
• в редких случаях психозы, катаракты, кожные кровоизлияния;
• при длительном, особенно многолетнем лечении глюкокорти-коидами развивается недостаточность коры надпочечников и при внезапном уменьшении или отмене глюкокортикоидов развивается надпочечниковый криз.
Учитывая побочные эффекты глюкокортикоидной терапии, она противопоказана при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, артериальной гипертензии II и III степени, недостаточности кровообращения II и III степени, сахарном диабете, активном туберкулезе и других активных формах инфекции, выраженном остеопорозе, тромбоэмболическом синдроме.
Для системного лечения глюкокортикоидами при РА существуют строгие показания:
• тяжелые формы РА с системными проявлениями, висцерита-ми, высокой лихорадкой, максимальной активностью процесса; в этом случае глюкокортикоиды часто комбинируют с ци-тостатиками (терапевтический эффект усиливается, побочные явления уменьшаются);
• неэффективность всех остальных методов лечения активного ревматоидного воспаления при суставной форме РА;
• социальные показания для назначения глюкокортикоидов в малых дозах по утрам, если больной является единственным кормильцем семьи и вынужден продолжать работу
Рациональная терапия глюкокортикоидами (системная пероральная глюкокортикоидная терапия)
1. Глюкокортикоиды не должны быть первым препаратом, назначающимся сразу после постановки диагноза ревматоидного артрита.
2. Глюкокортикоиды должны назначаться по изложенным выше строгим показаниям при отсутствии эффекта от других методов лечения. Средняя суточная доза прсднизолона составляет 7.5-15-30 мг, в наиболее тяжелых случаях — 40-60 мг или проводится пульс-терапия. Указанные дозы назначают до получения терапевтического эффекта, затем каждые 5-7 дней доза постепенно снижается на 'A-'/s таблетки до поддерживающей дозы (обычно 2.5-5-7.5 мг преднизолона). Эту дозу принимают до стойкого улучшения. Длительность курса лечения зависит от тяжести течения РА.
При достижении поддерживающих доз можно попытаться перейти на методику альтернирующей терапии, т.е. назначение удвоенной поддерживающей дозы через день. Альтернирующая терапия позволяет уменьшить вероятность подавления функции надпочечников и их атрофии, так как в день, когда глюкокортикоиды не принимаются, происходит повышенный выброс гипофизом кортикотропина, что стимулирует пучковую зону коры надпочечников. Однако перевод больного на альтернирующий метод глю-кокортикоидной терапии должен проводиться под контролем его состояния. При усилении болей в суставах и скованности на фоне альтернирующего метода приходится прибегать к ежедневной терапии глюкокортикоидами.
В дни
перерыва целесообразно применить этимизол
по
3. Если первоначальные (исходные) дозы глюкокортикоидов сравнительно невелики (7.5-10 мг преднизолона в сутки), можно сразу попытаться применить альтернирующую терапию. Существует мнение, что тканевые биологические эффекты преднизолона сохраняются в течение 2 суток. Однако альтернирующий метод обычно используют после подавления воспалительной и иммуно-логической активности, т.е. с переходом на поддерживающую терапию.
4. Для длительного лечения наиболее пригоден метилпредни-золон (мсдрол); эти препараты меньше других обладают катаболи-ческими эффектами (в меньшей мере вызывают атрофию кожи, мышц, остеопороз костей, позвоночника). Препараты триамцино-лон, дексаметазон в связи с их выраженным катаболическим действием рекомендуется применять кратковременно при обострении и непереносимости преднизолона. Дозы триамцинолона и декса-метазона пересчитываются по отношению к преднизолону "таблетка за таблетку".
5. Целесообразно попытаться ввести всю суточную дозу глю-кокортикоида в 8 ч утра. Именно в это время наблюдается наибольшая активность пучковой зоны надпочечников и при приеме суточной дозы глюкокортикоидов в это время вероятность угнетения надпочечников наименьшая. Если такой метод приема глюкокортикоидов не обеспечивает уменьшения скованности и боли в суставах на длительный промежуток времени, можно назначить г/^ дозы в 8 ч утра и '/з Дозы в 10-12 ч, т.е. вся доза принимается в первой половине дня. Однако у ряда больных возникает необходимость трех- и даже четырехкратного приема в течение суток (утром, 2 раза днем и на ночь). Но и в этом случае большую часть дозы приходится давать утром.
6. Нецелесообразно использовать для системной глюкокорти-коидной терапии депо-препараты внутримышечно, так как в этом случае невозможно учесть суточный ритм болей, препарат адсорбируется неравномерно, уровень его в крови колеблется, кроме того, депо-препараты могут вызвать тяжелые атрофии глютеаль-ных мышц, а также стойкую блокаду функции надпочечников.
7. Перед назначением глюкокортикоидов надо оценить все "за" и "против" этого метода, учесть противопоказания к нему, а в ходе лечения следить за появлением побочных эффектов глюко-кортикоидной терапии и вовремя отменить ее, если же это невоз можно, то снизить дозу и скорригировать неблагоприятные эффекты лечения.
8. Следует также всегда помнить о возможности развития кортикостероидной зависимости, особенно при назначении больших доз глюкокортикоидов и длительной терапии. Поэтому важно пытаться обойтись меньшими дозами и непродолжительными курсами, а также использовать альтернирующий метод лечения.
9. Глюкокортикоиды не должны быть единственным препаратом, они должны быть лишь составной частью комплексной медикаментозной терапии. Как правило, их сочетают с НПВС (что позволяет иногда сократить дозу глюкокортикоидов даже на 50%) и с базисными средствами.
Пульс-терапия метилпреднизолоном заключается во внутривенном введении очень больших доз в течение короткого времени.
Этот метод применяется при наиболее тяжелых, быстро прогрессирующих суставно-висцеральных формах РА, ревматоидном васкулите, остром активном воспалении суставов.
Метод пульс-терапии осуществляется следующим образом:
внутривенно
капельно в течение 30-60 мин вводятся большие дозы метилпреднизолона (не менее
Пульс-терапию метилпреднизолоном у больных РА с наиболее тяжелыми формами, ревматоидным васкулитом необходимо сочетать с активной цитостатической терапией, в первую очередь циклофосфамидом, так как только комбинированная терапия позволяет реально улучшить прогноз заболеваний
Преимуществом пульс-терапии метилпреднизолоном является достаточно низкая частота побочных действий, а также возможность в дальнейшем использовать более низкие дозы глюкокорти-коидов для поддерживающей терапии.
Побочные эффекты пульс-терапии метилпреднизолоном:
Частые: гиперемия лица, изменение вкусовых ощущений, транзиторная артериальная гипертензия, транзиторная гипергликемия, артрит, артралгии, миалгии.
Редкие: некупирующаяся икота, анафилактические реакции, коллапс, неврологические расстройства (судороги, галлюцинации, головные боли, тошнота), диссеминация инфекции, внезапная смерть (аритмии на фоне электролитных нарушений — гипока-лиемии).
При пульс-терапии метилпреднизолоном запрещается применение фуросемида.
