Актуальная Медицина

Это важно.

Мы предлагаем удобный сервис для тех, кто хочет купить – продать: земельный участок, дом, квартиру, коммерческую или элитную недвижимость в Крыму. //crimearealestat.ucoz.ru/ Перепечатка материалов разрешена только при условии прямой гиперссылки //allmedicine.ucoz.com/

Statistics

Онлайн всього: 89

Гостей: 89

Користувачів: 0

Чат

КАНЦЕРОГЕНЕЗ
Основываясь на клеточной теории строения организма, сформули-
рованной им в 1855—1858 гг.. Вирхов утверждал, что любой патологи-
ческий процесс служит суммой нарушений, происходящих в каждой
клетке. К концу XIX века он дал морфологическую характеристику
новообразований и попытался объяснить механизм их развития как
местного процесса, обусловленного патологией клетки. Основные
этапы развития теоретической онкологии и авторы гипотез представ-
лены в табл. 3-1. В самостоятельное медико-биологическое направле-
ние онкология оформилась только в XX веке (см. главу 1 «История
онкологии. Терминологические проблемы»).
Таблица 3-1. Теории канцерогенеза
Автор теории
П. Потт
Дж. Конгейм
М. Рибберт
Р. Вирхов
Г. Шпеман
В.М. Зыков,
Д.В. Ненкжов
В. Эллерман
и О. Берг
И.И. Мечников
П. Раус
Год
1775
1870-е
1890-е
1880-1890
XIX век
1902
1908
1909
1911
Основные принципы
Теория химического канцерогенеза
Нарушение эмбриогенеза (из эмбриональных
зачатков, отшнурованных в процессе эмбриональ-
ного развития)
Нарушение формирования органов: из зачатков,
образующихся постоянно в процессе роста ор-
ганизма при снижении давления окружающих
тканей
Травмы и хроническое раздражение тканей
Теория «организаторов». Воздействие стеринов на
эмбриогенез и формообразование
Окислительно-восстановительная теория
(за 11 лет до О. Варбурга)
Вирусная теория: воздействие специфических
вирусов
Нарушение иммунной защиты
Вирусная теория: экспериментальная перевивае-
мая саркома
48 • Глава 3
Продолжение табл. 3-1
0. Варбург
Б. Фишер-
Вазельс
Г.А. Надсон и
Г.С. Филиппов
Р. Шоуп,
Дж. Биттнер
М.С. Мильман
А. Сент-Дьёрдьи
Гетани
Л.А. Зильбер
Начало
XX века
1913
1920-е
1925
1932
1937
1941
1957
1966
Коней XX
века
Теория биологического уклонения: мутации и
трансформации клеток, появление асимметрич-
ных митозов в клетках
Теория нарушения гликолиза, дыхания клеток
Влияние внешних и внутренних факторов на пред-
уготованные изменения в регенерирующей ткани
Воздействие ионизирующего излучения
Вирусная теория: канцерогенный бесклеточный
фильтрат, фактор молока
Нарушения вегетативной нервной системы
Теория десатурации белков в связи с относитель-
ным дефицитом электронов
Нарушение функциональной активности гипота-
ламуса
Вирусогенетическая теория: эндогенные вирусы,
онкогены
Полиэтиологическая теория: генетическое и сре-
довое (модифицирующее) влияния, молекулярные
механизмы
Молекулярные механизмы канцерогенеза
и опухолевой прогрессии
Процесс онкогенеза кратко можно описать следующим образом.
В результате воздействия физических факторов, химических агентов,
эмоционального стресса, гормонов, а также вирусов в клетке проис-
ходят изменения, приводящие к перенапряжению окислительно-вос-
становительной и других биохимических систем, к нарушению пере-
кисного окисления липидов и поверхностной архитектоники. За этим
следует дискоординация подачи и приёма местных, регионарных и
отдалённых сигналов.
В результате возникших биохимических и структурных нарушений в
клетке включаются адаптивные механизмы защиты, приводящие к нор-
мализации её жизнедеятельности, либо программа апоптоза. Однако
при избыточном действии одного или нескольких мутагенов в результа-
те срыва адаптивных механизмов в клетке может происходить наруше-
ние нормальных процессов, протекающих в её генетическом аппарате.
При повышенном содержании химических канцерогенов и облучении
при неполноценной антиоксидантной защите происходят прямые по-
ломки в геноме, т.е. точечные мутации, генные делеции и хромосомные
Канцерогенез • 49
перестройки, нарушающие нормальную функцию генов и кодируемых
ими белков. В итоге описанные нарушения приводят к ещё большей
изоляции клетки, искажению её сигнального и генетического аппара-
тов и, как следствие, к появлению трансформированных клеток.
Опухолевая клетка характеризуется комплексом нарушений на
генном, хромосомном и геномном уровнях, которые выражаются в
разнообразных типах точечных мутаций, хромосомных аберрациях и
изменении количества хромосом.
В настоящее время обнаружено более 100 транслокаций, типичных
для клеток лейкозов и лимфом, а также десятки транслокаций и деле-
ций для клеток солидных новообразований человека (табл. 3-2, 3-3).
При этом показано, что опухолевая прогрессия характеризуется уси-
лением нарушений в генетическом аппарате клетки и нарастанием
гетерогенности клеток по генотипическому признаку. Так, анеупло-
идные опухоли являются более агрессивными и имеют повышенную
способность к инвазии, неоангиогенезу и метастазированию.
Таблица 3-2. Транслокации в солидных опухолях
Опухоль
Рак молочной железы
Глиома
Саркома Юинга
Лейомиома
Липома
Липосаркома
Меланома
Хондриосаркома
Злокачественная гистиоцитома
Рак яичников
Плеоморфная аденома
Почечно-клеточный рак
Рабдом иосаркома
Синовиальная саркома
Транслокации
t(l)(q21-23)
t(19)(ql3)
t ( l l ; 22)(q24; ql2)
t(12; 14)(ql3—15; q23-24)
t(3. 12)(q27-28; ql3-15)
t(6)(q22-23)
t(12)(ql3-15)
t(12, 16)(ql3; p l l )
t(l)(qll-ql2)
t(l: 6)(qll-12; ql5—21)
t(i: 19)(ql2; pl3)
t(6)(pl 1-ql 1)
t(7)(qll)
t(9; 22)(q22; ql 1.2)
t(2; 5)(p23: q35)
t(6: 14)(q21: q24)
t(3, 8)(p21; ql2)
t(9; 12)(pl3—22: ql3-15)
t(12)(ql3-15)
t(3-8)(p21; q24)
t(2: 13)(q35-37; ql4)
t(X; 18)(pll; ql 1)
50 • Глава 3
Таблица 3-3. Делеции в солидных новообразованиях
Опухоль
Ретинобластома
Рак толстой и прямой кишки
Опухоль Вильмса
Рак мочевого пузыря
Рак молочной железы
Глиома
Лейомиосаркома
Лейомиома
Липома
Рак лёгкого
Мелкоклеточный рак лёгкого
Мезотелиома
Мезотелиома (плевра)
Фиброгистиоцитоз
Меланома
Менингиома
Нейробластома
Рак яичников
Рак простаты
Почечно-клеточный рак
Аденокарцинома матки
Хромосомные делеции
13ql4
17р
I8q
11р13
lq21-23
Моносомия 9
l p l l - 1 3
Зр11 — 13
3ql 1 — 13
1р32-36
6pl5-q27
7q22-q34
8р21—23
9р24-р13
1р12-12
6р21
7q21—31
I3ql2-13
Зр13—23
Зр 13-23
Зр21—25
l p l l - 1 3
lqll
l p l l - 2 2
6ql 1 27
Моносомия 22
22ql2—13
1р32—36
Зр13—21
6q 15-23
7q22
10q24
Зр 13-21
lq21-23
Потерянные аллели
13q
5q; 17p; 18q
lip
9q; lip; 17
lp: lq; 3p; 1 lp
13q: 16q; 17p
17q; 18q
17
He определены
He определены
He определены
Зр; 13q; 17p
3p; 13q; 17p
He определены
He определены
He определены
lp
22ql2-gter
In
3p; 6q; 1 lp; 17q
10; 16
3p
3p
Канцерогенез • 51
В процесс малигнизации вовлечены 3 основных класса генов: онко-
гены, антионкогены и гены, экспрессирующие мишени для онкобел-
ков и антионкобелков (гены-эффекторы трансформации). При этом
по существующим представлениям понятия «онкоген» и «антионко-
ген» отражают не столько суть явления, сколько экспериментальный
феномен.
Следствием мутаций различного характера, приводящих к появ-
лению опухолевой клетки, является перепрограммирование генома в
результате инактивации или торможения нормальных генов и антион-
когенов и активации протоонкогенов и онкогенов (табл. 3-4).
Таблица 3-4. Протоонкогены и опухоли человека
Протоонкогены
АЫ
erbB-1
егВ-2 (пей)
Gip
Gsp
Мус
L-myc
N-myc
H-ras
K-ras
N-ras
Ret
Ros
K-sam
Sys
Src
Trie
Опухоли
Хроническая миелоилная лейкемия
Плоскоклеточный рак лёгкого
Рак молочной железы, яичников,
желудка
Рак яичников, надпочечников
Аденома гипофиза, рак щитовидной
железы
Лимфома Бсркитта
Рак лёгких, молочной железы, шейки
матки
Рак лёгких
Нейробластома, мелкоклеточный рак
лёгких
Рак толстой кишки, лёгких, подже-
лудочной железы, меланома
Острая миелобластная и лимфо-
бластная лейкемия, рак щитовидной
железы, меланома
Рак органов мочеполовой системы,
щитовидной железы, меланома
Рак щитовидной железы
Астроцитома
Рак желудка
Астроцитома
Рак толстой кишки
Рак щитовидной железы
Повреждения
Транслокация
Амплификация
Амплификация
Точечные мутации
Точечные мутации
Транслокация
Амплификация
Амплификация
Амплификация
Точечные мутации
Точечные мутации
Точечные мутации
Рсаранжировка
Амплификация
Реаранжировка
52 • Глава 3
Онкогены через свои белковые продукты запускают, стимулируют
и регулируют все процессы жизнедеятельности опухолевой клетки и
обеспечивают её автономный рост. В табл. 3-5 приведены функции
известных онкобелков. Как видно из приведённых данных, подавля-
ющее большинство онкобелков относится к протеиназам (классы 2,
3, 5), фосфорилирующим аминокислотные мишени по тирозиновым,
сериновым и треониновым остаткам и играющим наиболее заметную
роль в регуляции клеточного деления. Большую роль играют онкобел-
ки, участвующие в регуляции пролиферации (класс 4) и транскрипци-
онной активности целых групп генетических элементов (класс 7).
Таблица 3-5. Функции продуктов онкогенов
Класс 1 — ростовые факторы
Sis
tnt-2
hst (KS3)FGF-5
Int-1
PDGF В-цепь ростовой фактор
FGF-зависимый ростовой фактор
FGF-зависимый ростовой фактор
FGF-зависимый ростовой фактор
Класс 2 — рецепторные и нерецепторные протеин-тирозин киназы
Srs
Yes
Fgr
Lck
fps/fes
abl/bcr-a!b
Ros
Neu
Frns
Met
Trk
Ret
Мембрано-связанная протеин-тирозин киназа
Мембрано-связанная протеин-тирозин киназа
Мембрано-связанная протеин-тирозин киназа
Мембрано-связанная протеин-тирозин киназа
Нерецепторная протеин-тирозин киназа
Нерецепторная протеин-тирозин киназа
Мембрано-связанная репептороподобная протеин-тирозин ки-
наза
Рсцептороподобная протеин-тирозин киназа
Мутантная CSF-1 рецепторная протеин-тирозин киназа
Растворимый фрагмент рецептороподобной протеин-тирозин
киназы
Растворимый фрагмент рецептороподобной протеин-тирозин
киназы
Фрагмент рецептороподобной протеин-тирозин киназы
Класс З — рецепторы без протеинкиназной активности
Mas
alp
Адренергический рецептор
Адренергический рецептор
Класс 4 — мембрано-связанные (7-белки
H-ras, K-ras,
N-ras
Канцерогенез • 53
Продолжение табл. 3-5
gsp
gip
Мутантная активирующая форма G. a
Мутантная активирующая форма G. a
Класс 5 — цитоплазматические протеин-серин киназы
raf/mil
pim-1
mos
cor
Цитоплазматическая протеин-серин киназа
Цитоплазматическая протеин-серин киназа
Цитоплазматическая протеин-серин киназа (цитостатический
фактор)
Цитоплазматическая протеин-серин киназа?
Класс 5 — цитоплазматические регуляторы
сrк SH-2/3 белок, который связывается с фосфотирозинсодержащи-
ми белками
Класс 7 — ядерные транскрипционные факторы
myc
Х-тус
L-mvc
myb
lyl-1
p53
fos
jun
erbA
rel
vav
ets
ski
evi-1
gli-1
maf
pbx
Hex 2.4
Сикненс-специфичный ДНК-связывающий белок
Сиквенс-специфичный ДНК-связывающий белок
Сиквенс-специфичный ДНК-связывающий белок
Сиквенс-специфичный ДНК-связывающий белок
Сиквенс-специфичный ДНК-связвшающий белок
Мутантная форма, способная конкурировать с ингибитором
роста диким типом р53
Связывается продуктом с-jun с образованием АР-1 транскрип-
ционного фактора
Сиквенс-специфичный ДНК-связывающий белок; входит в со-
став АР-1
Доминантный негативный мутантный рецептор тироксина (ТЗ)
Доминантный негативный мутантный NF-kB-зависимый белок
Транскрипционный фактор?
Сиквенс-специфичный ДНК-связывающий белок
Транскрипционный фактор?
Транскрипционный фактор?
Транскрипционный фактор?
Транскрипционный фактор?
Химерный Е2А транскрипционный фактор
Транскрипционный фактор?
Неклассифицированные
dbl
bcl-2
Фрагмент цитоплазматического цитоскелетного белка
Переносчик сигнала, связанный с плазматической мембраной
54 • Глава 3
Антионкогены изучены в меньшей степени, что обусловлено рядом
технических трудностей. Наиболее известные антионкогены — гены
RB-J и р53. Ген RB-I кодирует фосфорилированный белок р105, об-
ладающий ДНК-связывающими свойствами и участвующий в транс-
крипции ряда генов. Принципиальными являются процессы фос-
форилирования и дефосфорилирования, поскольку показано, что
дефосфорилированная форма р105 препятствует делению клетки.
Белок р53 также участвует в торможении клеточного деления. «Дикий»
тип гена р53 и ген RB-1 способны вызывать частичную реверсию
трансформированного фенотипа. Существуют многочисленные дан-
ные о том, что в опухолевых клетках снижена экспрессия антионкоге-
нов за счёт их повреждений (делепии, точечные мутации).
В последние годы активно исследуют механизмы, ответствен-
ные за выключение в опухолевой клетке программы её гибели.
Идентифицированы гены, как ответственные за апоптоз {TRPM-2,
SJP), так и ген Bcl-2 (онкоген), обеспечивающий защиту злокачест-
венной клетки от апоптоза.
Перепрограммирование генома сопровождается искажением сиг-
нального, рецепторного и биохимического аппарата клетки. Это при-
водит к созданию условий для неконтролируемого роста, нарушению
в программах конечной дифференцировки и смерти клетки, а также
к появлению способности к метастазированию и повышению устой-
чивости (резистентности) клеток к различным воздействиям. Такая
клетка даёт потомство, способное расселяться за пределами базальных
мембран.
Формирование первичного и метастатического очагов включает нео-
васкуляризацию, инвазию опухолевых клеток в окружающую ткань,
миграцию в кровеносные и лимфатические сосуды, циркуляцию в них
с последующим прикреплением к эндотелию в органе-мишени, а за-
тем выход в ткань с образованием метастатического очага. Ключевыми
моментами на этом этапе онкогенеза являются процессы инвазии и
неоваскуляризации.
Для осуществления инвазии опухолевая клетка секретирует на сво-
ей поверхности и выделяет в межклеточное пространство протеолити-
ческие ферменты, способствующие разрушению структур базальных
мембран и межклеточного матрикса. Наряду с этим на поверхности
опухолевых клеток происходит перераспределение специфических
клеточных молекул адгезии: молекулы, направленные на гомологич-
ные связи, исчезают, и появляются другие молекулы, способствующие
связыванию гетерологичных клеток. Другим фактором, наиболее важ-
ным в механизме инвазии, считают изменение подвижности опухоле-
вых клеток. Существует мнение, что опухолевая клетка представляет
собой химиомеханическую машину, работающую «по системе про-
Канцерогенез • 55
тяжённого действия». Ряд ростовых факторов, которые выделяются
другими клетками по принципу обратной связи, являются хемоаттрак-
тантами для опухолевой клетки. Контроль содержания протеиназ и их
ингибиторов, молекул адгезии и хемоаттрактантов осуществляется на
уровне генома.
В механизме неоваскуляризации огромную роль отводят переводу
опухолевых клеток в ангиогенный фенотип. Он характеризуется повы-
шенной секрецией стимуляторов ангиогенеза (факторов роста фибро-
бластов, эндотелиальных клеток и других веществ) с одновременным
снижением секреции ингибиторов ангиогенеза. Это сопровождается
повышением синтеза и секреции хемотаксических молекул, активи-
рующих макрофаги, тучные клетки, фибробласты и эндотелиальные
клетки, а также усиленным синтезом протеолитических ферментов,
осуществляющих разрушение базальных мембран и способствующих
продвижению клеток эндотелия по направлению к опухолевым клет-
кам.
В механизмах мигрирования злокачественной клетки в кровенос-
ные, лимфатические сосуды и прикрепления к эндотелию в органе-
мишени большую роль также отводят протеолитическим ферментам и
молекулам адгезии. В процессе циркуляции опухолевые клетки при-
обретают защитный потенциал, образуя эмболы, окружённые фибри-
ном.
На пути клеток с предтрансформашюнным и трансформированным
потенциалом встают системы естественной резистентности и иммун-
ной защиты. Существуют 2 основных механизма борьбы с новообра-
зованием. Один основан на физическом уничтожении злокачествен-
ных клеток клетками организма-хозяина, другой — на блокировании
жизненно важных процессов опухолевой клетки.
• Первый путь — узнавание и уничтожение злокачественных клеток с
помощью цитотоксических Т-лимфоцитов, NK-клеток, а также ан-
тиген-презентирующих, в частности дендритных, клеток. Эти про-
цессы протекают при непосредственном участии опухоль-ассоции-
рованных Аг. главных комплексов гистосовместимости I—II типа,
многочисленных молекул адгезии и интегринов. Управляют этой
операцией и регулируют её всем известные цитокины: фактор не-
кроза опухоли, интерфероны, интерлейкины (ИЛ). В свою очередь
функция противоопухолевой зашиты находится в прямой зависи-
мости от согласованного действия ряда гуморальных и клеточных
систем, включая клетки крови, костного мозга, фибробласты, эндо-
телиальные клетки. Такая кооперация осуществляется медиатора-
ми-цитокинами и контролируется на уровне центральной нервной
системы (ЦНС). Нарушение динамического равновесия в функцио-
нировании этих систем может приводить к существенному сниже-
56 • Глава 3
нию эффективности противоопухолевой защиты. Эмоциональные
стрессы, бактериальные инфекции и другие факторы, приводящие
к вторичным иммунодефицитам и ослаблению функций клеток ес-
тественной резистентности, предшествуют обнаружению ЗН или
его прогрессированию.
• Альтернативный механизм активной противоопухолевой защиты
состоит не в физическом уничтожении опухолевой клетки, а в со-
здании условий для блокирования процессов инвазии, неоваску-
ляризации, мигрирования трансформированных клеток в сосуды и
и выход их в орган-мишень. Этот путь связан с воспроизводством
и секрецией в окружающее пространство биологически активных
соединений — антагонистов факторов прогрессии и метастазирова-
ния. Огромную роль в этом отводят антипротеиназам, антиангио-
генным факторам, антагонистам факторов роста и их рецепторам,
антиадгезивным молекулам и антихемоаттрактантам. В этом про-
цессе активное участие принимают эпителиальные клетки, рези-
дентные макрофаги, нейтрофилы, фибробласты, эндотелиальные
клетки, тромбоциты, эритроциты и RES-клетки.
Таким образом, перерождение нормальной клетки в опухолевую и
дальнейшее противостояние организма ЗН зависят от согласованного
функционирования всех гуморальных и клеточных систем организма,
а также от сохранения целостности его внутренней среды.
Главенствующая роль в поддержании гомеостаза и формирова-
нии устойчивости организма к различным воздействиям принадле-
жит антиокислительному звену, которое осуществляет обезврежива-
ние и элиминацию свободнорадикальных и перекисных соединений.
Несостоятельность антиоксидантной защиты является пусковым ме-
ханизмом нарушения синтеза белка, а также биохимических, сигналь-
ных и адгезивных срывов. Эти процессы могут способствовать ускоре-
нию роста и метастазирования злокачественных опухолей.
Данные о патогенетических механизмах развития злокачественных
новобразований. полученные в последние годы, стали основой для
развития нового направления в лечении онкологических больных —
биотерапии рака. В настоящий момент в лекарственной терапии опу-
холей можно выделить 3 основных направления.
• Главным остаётся поиск цитостатических и цитотоксических
средств, действие которых направлено непосредственно на опухо-
левые клетки, но не имеющих в них точных молекулярных мише-
ней. Цель такой терапии — ингибирование клеточного деления.
В рамках этого направления проводят изучение механизмов мно-
жественной лекарственной устойчивости и путей их преодоления.
• Другое направление — биотерапия. Это не только прямое цито-
токсическое воздействие именно на опухолевые клетки, но и на
Канцерогенез • 57
компоненты противоопухолевой системы, а также блокирование
различных этапов онкогенеза. Биотерапия включает таргетную те-
рапию и иммунотерапию.
В настоящее время к таргетнои терапии относят препараты с антипро-
лиферативными, антиинвазивными и антиангиогенными свойствами.
По механизму действия они могут бв1ть разделены на блокаторы фак-
торов роста, ингибиторы ферментов, способствующих разрушению
матрикса и базалышх мембран, антагонисты молекул адгезии и миг-
рации, а также факторы, влияющие на ангиогенез. К ним относят как
синтетические молекулы, так и моноклональные AT.
Чрезвычайно широко изучают цитокинв1-медиаторвг биологических
реакций, главной мишенью которых являются клетки противоопу-
холевой защиты. К ним относятся интерферон-сх, интерферон-у.
ИЛ-1, ИЛ-2 и другие (до 14). а также колониестимулируюшие фак-
торы. Практически все перечисленные соединения получены как
рекомбинантные препараты. Показано, что колониестимулирую-
щие факторы, гемопоэтин, а также ИЛ-1 являются достаточно эф-
фективными препаратами для лечения некоторых видов ЗН. в том
числе в сочетании с цитостатиками и лучевой терапией. Вопреки
ожиданиям системное использование ИЛ-2 как самостоятельного
лекарственного противоопухолевого препарата не показало его вы-
сокой эффективности. В то же время сочетание ИЛ-2 с традицион-
ной химиотерапией, а также интерфероном оказалось эффектив-
ным в случаях опухолей, резистентных к лекарственному лечению
(меланома. рак почки, рак молочной железы). Наилучшие результа-
ты получены при местном введении ИЛ-2, особенно при его внут-
рипузырном использовании в случае поверхностного рака мочевого
пузыря.
• Третьим направлением является разработка способов снижения
токсического действия специфического противоопухолевого ле-
чения. Здесь основное место уделяется стимуляции естественной
резистентности организма в процессе прогрессирования ЗН и раз-
работке средств коррекции выявленных нарушений, а также защите
жизненно важных органов и тканей от токсического действия про-
тивоопухолевых препаратов.
Таким образом, на современном этапе происходит интенсивный
пересмотр и уточнение концепций канцерогенеза и лекарственной
противоопухолевой терапии. Определились мишени дополнительного
воздействия, изучено огромное количество препаратов, воздействую-
щих на эти мишени. Дальнейшие успехи в развитии этого направ-
ления во многом будут зависеть от того, насколько эти препараты
окажутся специфичными, каковы будут доступность мишени и воз-
можность доставки препарата.

Это важно.

Поиск

Реклама

Statistics

Нас смотрят

Ссылки.

Чат