Новокаинамид (прокаинамид, про-нестил).
Принятый внутрь новокаинамида гидрохлорид всасывается на 75—95%, частично через слизистую оболочку полости рта. Биодоступность новокаинамида высока: 85— 90%. Пик его в плазме отмечается через 1 ч после приема, терапевтическая
концентрация — от 4 до 10 мг/л. «Пролонгированные
таблетки» новокаинамида всасываются
медленнее: максимальная концентрация
достигается через 2 ч. При внутримышечной
инъекции новокаинамид обнаруживают в крови уже через 2 мин, наиболее
высокий уровень в плазме приходится на
20—30 мин. После введения препарата
в пену максимальную концентрацию
следует ожидать на 5—10 мин [Холодов
Л. Е. и др., 1981]. Период полураспределения
новокаинамида составляет при внутривенной инъекции препарата 5 мин.
Объем распределения у здоровых людей равен
2,5 л/кг. Более 90% препарата захватываются органами и тканями, 5—10% циркулируют в крови. Только 15—20%
плазменного новокаинамида
связываются с белками [Kates R.,1983], поэтому
его фармакоки-нетика мало изменяется в случаях гипопротеинемии.
Обменным
превращениям в печени подвергается около '/з принятой дозы новокаинамида. Основной метаболит — N-ацетилпрокаинамид
(NAPA, acecainide)
обладает проти-воаритмической
активностью, достигающей 70%
активности новокаинамида. Правда, NAPA присущи такие свойства,
которые сближают его с классом III противоаритмического действия: удлинение
реполяризации при слабом воздействии
на деполяризацию [Josephson M. et
al., 1987]. В зависимости от скорости образования NAPA люди делятся на 2
фенотипи-ческие группы: быстро и медленно ацетилирующие
новокаинамид в печени. У первых период полувыведения
новокаинамида и его клиренс равны 2,7 ч и
0,73 л/мин; у вторых — 4,4 ч и 0,59
л/мин соответственно. При курсовом
лечении новокаинамидом у медленных «ацетиляторов» создается более пътгокая и устойчивая концентрация NAPA в плазме, чем у быстрых
«ацетиляторов».
Эффективная противоаритмическая концентрация NAPA в плазме в среднем равняется 11 мг/л. Период полувыведения NAPA составляет 6—8 ч, т. е. он заметно продолжительнее, чем
этот показатель у новокаинамида. Правда, после внутривенной инъекции новокаинамида NAPA обнаруживают в плазме не раньше, чем через 75 мин; следовательно, устранение аритмий в этом отрезке времени
зависит от самого новокаинамида. У здоровых людей около 50% принятой внутрь дозы новокаинамида выделяется за 6—7 ч в неизмененном виде с мочой, NAPA почти полностью
(85%) экскретируется почками. Между почечными клиренсами новокаинамида и креатинина имеется тесная зависимость. Нарушения функции почек приводят к
замедленному выделению новокаинамида, особенно NAPA, и к возрастанию их концентрации в плазме. При остром
инфаркте миокарда, осложнившемся застойной
сердечной недостаточностью, период
полувыведения новокаинамида
удлиняется до 5,5 ч, т. е. почти в 2 раза по сравнению со средней
величиной у здоровых людей.
Электрофизиологические
эффекты новокаинамида in vitro весьма сход
ны с действием хинидина. Подчеркнем, что
физиологический автоматизм клеток Пуркинье под влиянием новокаинамида тормозится, однако анормальный автоматизм
может усиливаться. Понижается амплитуда задержанных постдеполяризаций (триггерная активность), вызываемых дигиталисом в
волокнах Пуркинье [Hewett К., Eosen M., 1980]
После внутривенного введения новокаинамида в дозе, обеспечивающей его терапевтическую концентрацию в плазме (15 мг/кг),
происходят небольшое учащение синусового ритма, укорочение времени восстановления автоматизма СА узла и времени синоатриального проведения (ваголитические эффекты)4, удлинение ЭРП и времени
проведения в предсердиях, сокращение синусовой и предсерднои эхозон, т. е. возможности образования синусовых и предсердных экстрасистол или реципрокных пароксизмальных тахикардии (ПТ).
Скорость проведения импульса в АВ узле не меняется либо возрастает, становится короче и ФРП АВ
узла (ваголитическое действие) . Правда, у
больных с поврежденным АВ узлом
новокаинамид может усилить степень
АВ узловой блокады. Интервал Н—V и ЭРП в системе Гиса —
Пуркинье удлиняются. Имеется связь между дозой препарата и увеличением интервалов. Н—V, Q—Т,
расширением комплекса QRS. Возрастает
коэффициент ЭРП/QT, что указывает на относительно большее удлинение рефрактерности в желудочках по сравнению с периодом реполяризации. Это способствует подавлению
желудочковых аритмий, в основе которых лежит механизм reentry. При внутривенном введении новокаинамид может
вызывать уменьшение сердечного выброса, замедление кровотока, понижение АД. Отрицательный
инотропный эффект препарата частично нейтрализуется положительным инотропным эффектом NAPA.
Новокаинамид широко используется в клинике
для лечения многообразных наджелудочковых и
желудочковых тахиаритмий. Среди побочных
реакций, вызываемых этим препаратом, прежде всего привлекает внимание возможность образования
антиядерных антител (у 70% больных) с возникновением системной красной волчанки более чем v 20% людей,
принимающих новокаинамид. Этот лекарственный синдром чаще формируется у больных с «медленным
ацетилирующим фенотипом». Для ятрогенной системной красной волчанки
более характерны легочные проявления, менее
резко выражены изменения кожи,
аденопа-тия, лихорадка. Мы наблюдали
больную 64 лет, принимавшую
ежедневно внутрь новокаинамид 4 раза
по 250 мг для предотвращения
приступов ФП. К концу второго месяца лечения у нее появились артралгии, миалгии, шум трения плевры и субфебрильная температура. После отмены новокаи-намида
эти явления постепенно исчезли за 3 мес. NAPA сам по себе редко вызывает такое лекарственное осложнение.
Другие неблагоприятные реакции, связанные с лечением ново-каинамидом, имеют отношение к системе
кровообращения: артериальная гипотензия (до коллапса), внутриже-лудочковые блокады, удлинение электрической систолы, ЖТ, в том числе двунаправленная веретенообразная (проаритмогенное действие отмечается в
5—9% случаев). Концентрация новокаинамида в плазме ^12 мг/л всегда сопровождается признаками повреждения сердечно-сосудистой системы; правда, случаи внезапной смерти регистрировались значительно реже,
чем при лечении хинидином. Новокаинамид
может вызывать желудочно-кишечные и
неврологические расстройства (судороги, галлюцинации, депрессию).
Противопоказания к лечению ново-каинамидом:
артериальная гипотензия, СА и АВ
блокады II—III степени, внутрижелудочковые блокады, тяжелая застойная недостаточность кровообращения. Не следует назначать новокаияамид больным с далеко зашедшими нарушениями функции почек, страдающим аутоиммунными болезнями.
Новокаинамид нельзя сочетать с
веществами, тоже подвергающимися
ацетилированию в печени (сульфаниламиды,
гидралазин, изо-ниазид и др.).
