Производные фенотиазина
Фенотиазины - большая группа соединений, которые обладают способностью блокировать дофаминовые D2-рецепторы, гистаминовые H1-рецепторы, а также М-холинорецепторы, α1-адреноре-цепторы, серотониновые 5-НТ2-рецепторы.
С блокадой D2-рецепторов связаны антипсихотическое действие, лекарственный паркинсонизм, увеличение секреции пролактина; с блокадой H1-рецепторов — седативное действие; с блокадой а1,-ад-ренорецепторов — снижение артериального давления, с блокадой М-холинорецепторов — циклоплегия, сухость во рту, констипация, затрудненное мочеиспускание.
Среди производных фенотиазина выделяют:
алифатические производные — хлорпромазин, алимемазин;
пиперазиновые производные — трифлуоперазин, флуфеназин;
пиперидиновые производные — тиоридазин, перициазин.
Алифатические производные фенотиазина оказывают выраженное антипсихотическое и седативное действие; вызывают экстрапирамидные расстройства.
Пиперазиновые производные фенотиазина более активны в качестве антипсихотических средств, оказывают меньшее седативное действие, но вызывают более выраженные экстрапирамидные расстройства.
Пиперидиновые производные фенотиазина — менее активные антипсихотические и седативные средства с относительно меньшими побочными свойствами.
Хлорпромазин (аминазин, ларгактил) — алифатическое производное фенотиазина — был первым из применяемых нейролептиков и до сих пор остается препаратом сравнения в данной группе.
Фармакологические эффекты хлорпромазина
1) Антипсихотическое действие. Хлорпромазин у больных шизофренией и другими психозами устраняет бред и галлюцинации. Это связано со способностью хлорпромазина блокировать дофаминовые О2-рецепторы в мезолимбических отделах головного мозга.
2) Седативное и анксиолитическое действие. Хлорпромазин оказывает выраженное успокаивающее действие при эмоциональном, психическом и двигательном возбуждении у больных психическими заболеваниями; устраняет агрессию, беспокойство, страх, тревогу, вызывает состояние эмоционального безразличия. В связи с седативным действием хлорпромазин потенцирует действие средств для наркоза, снотворных средств, наркотических анальгетиков.
Седативное действие хлорпромазина связывают с блокадой гистаминовых H1-рецепторов в ЦНС.
3) Центральное мышечно-расслабляющее действие. Хлорпромазин снижает тонус скелетных мышц в результате влияния на центры, регулирующие мышечный тонус.
4) Противорвотное действие. Хлорпромазин блокирует D2-рецепторы триггер-зоны (пусковая зона) рвотного центра, которая расположена на дне IV желудочка мозга.
5) Гипотермическое действие. Хлорпромазин угнетает центры терморегуляции в гипоталамусе и способствует гипотермии при снижении температуры окружающей среды.
6) Влияние на секрецию гормонов гипофиза. Хлорпромазин блокирует D2-рецепторы и таким образом устраняет тормозное влияние дофамина на продукцию пролактина в передней доле гипофиза — уровень пролактина повышается. Пролактин стимулирует развитие молочных желез, лактацию, а также угнетает продукцию гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего).
7) а-Адреноблокирующее действие. Хлорпромазин блокирует а-адренорецепторы, что ведет к расширению кровеносных сосудов и снижению артериального давления. Как и другие а-адреноблокаторы, хлорпромазин может вызывать ортостатическую гипотензию.
8) М-холиноблокирующее действие. Хлорпромазин блокирует М-холинорецепторы и может уменьшать секрецию бронхиальных, пищеварительных желез, ослаблять моторику желудочно-кишечного тракта.
Показания к применению хлорпромазина: шизофрения и другие психозы, острые галлюцинаторно-бредовые синдромы, для купирования острого психомоторного возбуждения, при выраженных тревоге, страхе, эмоциональном напряжении.
При шизофрении хлопромазин эффективно уменьшает продуктивную симптоматику — бред, галлюцинации и мало влияет на негативные симптомы — снижение интеллектуального уровня и эмоционального реагирования, сужение социальных контактов и интересов.
Кроме того, хлорпромазин применяют в качестве противорвот-ного и противоикотного средства.
Препарат назначают внутрь или вводят внутримышечно в 2-5 мл 0,5% раствора прокаина (хлорпромазин обладает раздражающими свойствами).
Побочные эффекты хлорпромазина:
• экстрапирамидные расстройства (лекарственный паркинсонизм); связаны с блокадой D2-рецепторов в neostriatum;
• острая дистония (дискинезия) — спастические сокращения мышц и необычные движения языка, лица, шеи;
• акатизия — двигательное беспокойство;
• тардивная (задержанная) дискинезия — непроизвольные хорееподобные движения лица, губ, тела, конечностей (появляется через годы лечения); тардивная дискинезия связана с повышением чувствительности D2-рецепторов стриатума;
• злокачественный нейролептический синдром — повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, колебания артериального давления, тахикардия, спутанность сознания;
• другие побочные эффекты: апатия, аэмоциональность, сонливость, дезориентация, нарушения аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипация, снижение артериального давления, головокружение, ортостатическая гипотензия, нарушения функции печени, галакторея, аменорея, импотенция, фотосенсибилизация кожи, контактный дерматит, увеличение массы тела; возможны нарушения системы крови: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Трифлуоперазин (трифтазин) отличается от хлорпромазина большей антипсихотической активностью, менее выраженным седатив-ным действием; вызывает более выраженный лекарственный паркинсонизм.
Тиоридазин (сонапакс) по сравнению с хлорпромазином менее активен как антипсихотическое и седативное средство; в меньшей степени вызывает экстрапирамидные расстройства.
Производные бутирофенона
Галоперидол - эффективное антипсихотическое, седативное и противорвотное средство. В отличие от фенотиазинов практически не обладает М-холиноблокирующими свойствами; в меньшей степени выражены a-адреноблокирующие свойства.
Основное показание к применению — шизофрения.
Побочные эффекты галоперидола: паркинсонизм, акатизия, тардивная дискинезия, сонливость, галакторея, нарушения менструального цикла; возможны аритмии, злокачественный нейролептический синдром.
Дроперидол применяют обычно с фентанилом (комбинированный препарат - таламонал) для нейролептанальгезии.
Производные тиоксантена
Хлорпротиксен (труксал) блокирует D2-рецепторы, 5-НТ2-рецепторы, а1-адренорецепторы, гистаминовые Н1-рецепторы. Помимо антипсихотического и седативного эффектов, оказывает умеренное антидепрессивное действие
К производным тиоксантена относятся также флупентиксол, зук-лопентиксол.
Нейролептики этой группы в отличие от типичных нейролептиков не вызывают существенных экстрапирамидных расстройств мало влияют на уровень пролактина, уменьшают не только продуктивную симптоматику, но и в некоторой степени ослабляют негативные симптомы шизофрении.
Одним из первых «атипичных» нейролептиков был клозапин (лепонекс). Считают, что меньшее влияние клозапина на экстрапирамидную систему связано с его преимущественным влиянием на D4-рецепторы, а также с его М-холиноблокирующими свойствами; кроме того, клозапин блокирует серотониновые 5-НТ2а-рецепторы. Клозапин — эффективное антипсихотическое средство; может быть эффективным при недостаточной эффективности других нейролептиков. Однако при его применении возможно развитие агранулоцитоза.
Оланзапин блокирует 5-НТ2-рецепторы и в меньшей степени D2-рецепторы, а1-адренорецепторы, Н1-рецепторы. Эффективное средство для лечения шизофрении. На систему крови значительного влияния не оказывает.
Из других «атипичных» нейролептиков в психиатрической прак-
тике используют рисперидон, кветиапин.
