Препараты золота
По
эффективности препараты золота занимают 1 место среди базисных средств и
вызывают значительное улучшение или ремиссию не менее чем у 80% больных РА.
Препараты золота применяют при РА с
Механизм действия (окончательно неизвестен): препараты золота накапливаются в системе мононуклеарных фагоцитов и синовиальной оболочке, где долго сохраняются, тормозят функцию макрофагов, нейтрофилов, презентацию макрофагами антигена Т-хелперам, тормозят иммунопатологические реакции и образование ревматоидного фактора, угнетают активность комплемента, синтез провоспалительных простагландинов, выход из лизосом протеолитических ферментов.
Длительное применение золота способно затормозить прогрессирование РА, вызвать ремиссию процесса (иногда на 4-5 лет), в отдельных случаях даже восстановить костную структуру, несмотря на эрозии. Улучшение часто очень выражено и сопровождается полным исчезновением боли, нормализацией СОЭ, возможностью полной отмены НПВС.
Показания к назначению препаратов золота: суставная форма ревматоидного артрита при отсутствии эффекта от предшествующей терапии НПВС, особенно при быстром прогрессировании
ревматоидного артрита, раннем развитии костных эрозий и высоком титре ревматоидного фактора.
Назначать лечение препаратами золота можно лишь при достоверном диагнозе РА, что возможно не ранее 6 недель от начала заболевания. Наибольший эффект препаратов золота наблюдается на ранней стадии РА. На исходы РА, стойкие контрактуры, деформации лечение препаратами золота не влияет. Препараты золота менее эффективны при серонегативном варианте РА.
Кризатл — смесь 70% кальция ауротиопропанолсульфоната и 30% кальция глюконата. Выпускается в виде 5% масляной суспензии по 2 мл в ампулах для внутримышечного введения. 1 мл препарата содержит 17 мг золота.
Вначале вводится внутримышечно пробная доза кризанола — 0.5-1 мл 5% раствора 1-2 раза через 7 дней, затем препарат вводится 1 раз в неделю по 2 мл в течение 7-8 месяцев. После этого при хорошей переносимости и убедительном улучшении препарат вводится по 2 мл с интервалами 2 недели в течение 3-4 месяцев; если ремиссия или улучшение сохраняются, препарат вводят по 2 мл 1 раз в 3 недели. Лечение продолжается длительно, если отмечается улучшение, в течение 1-2 лет и дольше (практически постоянно).
Первые признаки улучшения наступают через 3-4 месяца, т.е. обычно после введения 200-400 мг золота, и постепенно нарастают.
Санакризин — вводится внутримышечно по 50 мг препарата (25 мг золота) аналогично кризанолу.
Миокризин — натриевая соль ауротиояблочной кислоты с содержанием в ампулах по 20 и 50 мг препарата и соответственно 10 и 25 мг золота.
Препарат вводится внутримышечно, пробная доза — 20 мг, лечебная доза — 50 мг.
Ауранофин (ридаура) — препарат золота для приема внутрь. Выпускается в
таблетках по
При лечении препаратами золота возможны следующие побочные реакции:
• зудящие кожные сыпи и стоматит (более чем у 10% больных);
• выпадение волос, конъюнктивит, лихорадка, поражение почек (протеинурия и нефротический синдром у 1-10% больных);
• тромбоцитопения, лейкопения, апластическая анемия (у 1-10% больных), поражение печени;
• диарея (при лечении ауранофином).
При лечении препаратами золота необходимо регулярно проводить анализ крови, мочи (при протеинурии более 0.2 г/л, эрит роцитурии 5-10 в поле зрения золото отменяют), проверять функциональное состояние печени.
Противопоказания к лечению препаратами золота:
• РА с истощением, васкулитами, висцеритами;
• стойкие признаки поражения почек, печени, кожи, кишечника;
• гемоцитопении;
• беременность.
В случае развития осложнений при лечении препаратами золота проводится лечение 5% унитиолом — 5 мл внутримышечно, иногда назначается преднизолон 15-60 мг в сутки (особенно при гемоцитопении), производится отмена золота.
При серонегативном варианте РА переносимость препаратов золота почти всегда плохая.
Иммунодепрессанты-цитостатики
Медикаментозная иммунодепрессия является распространенным методом лечения РА.
Механизм действия иммунодепрессантов-цитостатиков:
• торможение гуморального и клеточного звеньев иммунитета, торможение аутоиммунных реакций, ингибирование продукции аутоантител и иммунных комплексов;
• стабилизация лизосомных мембран и ингибирование выхода протеолитических ферментов;
• непосредственное противовоспалительное действие.
Показания к назначению иммунодепрессантов-цитостатиков:
• РА с яркими системными проявлениями, васкулитами, псевдосептическим вариантом; в этом случае глюкокортикоиды дают малый эффект, D-пенициллин и соли золота противопоказаны и цитостатики являются препаратами выбора;
• тяжелые и быстро прогрессирующие варианты суставной формы РА при недостаточном эффекте НПВС или непереносимости других базисных средств;
• плохая переносимость глюкокортикоидов, развитие выраженных побочных действий или кортикозависимости при лечении больных РА глюкокортикоидами.
Метотрексат (аметоптерин, метиламиноптерин) — основной и наиболее часто применяемый цитостатик для лечения РА.
Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, необратимо конкурентно блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, вследствие чего не образуется достаточного количества фолиевой кислоты, являющейся универсальным внутриклеточным перенос чиком метальных групп. В результате этого происходит блок ключевой реакции синтеза ДНК на этапе метилирования уридина в тимидин. Метотрексат также обратимо конкурентно ингибирует тимидинсинтетазу. Препарат влияет на гуморальный и клеточный иммунитет, но более выражен первый эффект.
Метотрексат выпускается в таблетках
по 2.5 мг (
Циклофосфомид (циююфосфан, эндоксан, цитоксан) — относится к синтетическим хлорэтиламинам. Циклофосфамид является иммунодепрессантом, проявляющим супрессорную активность как в отношении пролиферирующих, так и "покоящихся" иммуноком-петентных клеток. Циклофосфан супрессирует все иммунокомпе-тентные клетки: Т-хелперы, Т-супрессоры, предшественники Т-эффекторных клеток, В-лимфоциты, цитотоксические Т-киллеры.
Циклофосфан назначается внутримышечно в суточной дозе 100-150 мг в течение 3-4 недель, а затем по 12.5-75 мг в день, а иногда даже в дозе 25 мг через день.
Побочные действия общие для всех цитостатиков.
Имуран (азатиоприн) — синтетическое имидазольное производное 6-меркаптопурина. Введение имидазольного кольца в структуру 6-меркаптопурина привело к усилению специфически иммуносупрессорного действия препарата. Азатиоприн (имуран) обладает большим иммунодепрессантным и меньшим цитотокси-ческим действием. Мишенью для азатиоприна служат активно делящиеся клетки. При пероральном введении молекула азатиоприна разрушается в стенке кишечника и лимфоидной ткани с образованием 6-меркаптопурина, который метаболизируется в 6-тиоинозиновую кислоту. Последняя конкурирует с инозиновой кислотой за ферменты, участвующие в синтезе гуаниловой и аде-ниловой кислот — предшественников образования аденина и ти-мина. В результате нарушается синтез ДНК в иммунокомпетент-ных клетках.
Иммунодепрессивный эффект азатиоприна направлен на подавление клеточного и гуморального иммунитета, хотя большее действие проявляется в отношении Т-лимфоцитов. Имуран подавляет активность Т-супрессоров, Т-хелперов, угнетает выработку Т-хелперами медиаторных веществ и далее опосредованно снижает пролиферацию В-лимфоцитов и продукцию антител, в том числе аутоантител. Азатиоприн подавляет также функцию цитотоксич-ных Т-лимфоцитов и нарушает процессы распознавания антигена лимфоцитами.
Имуран
(азатиоприн) выпускается в таблетках по
Лейкеран (хлорбутин)
— значительно реже применяется при РА, выпускается в таблетках по
Проспидин
— по сравнению с другими цитостатиками считается менее токсичным,
вызывает меньше побочных явлений и достаточно эффективен при РА. Выпускается в
ампулах, содержащих
Побочные эффекты при лечении РА метотрексатом, цикло-фосфамидом, хлорбутином, азатиоприном (табл. 4):
• гематоцитопенический эффект (анемия, лейкопения, тромбо-цитопения), возможно развитие выраженного гипопластиче-ского состояния;
• гепатотоксический эффект;
• подавление функции половых клеток;
• алопеция;
• дерматологические реакции (зуд, кожные сыпи);
• развитие инфекционных осложнений;
• у некоторых препаратов возможны хромосомные аберрации, тератогенный, канцерогенный эффекты.
Учитывая вышеизложенное, в ходе лечения необходимо контролировать анализ крови, показатели функционального состояния печени. При выраженной цитопении, тяжелом поражении печени, присоединении тяжелых инфекционно-воспалительных поражений, а также при беременности цитостатики противопоказаны
Лучшим из названных иммунодепрессантов, особенно для длительного лечения, считается метотрексат. Он высокоэффективен, хорошо переносится, не обладает канцерогенным действием.
Следует помнить, что при одновременном применении ме-тотрексата и салицилатов происходит вытеснение салицилатами метотрексата из связи с альбуминами и одновременное угнетение его секреции в проксимальном отделе почечных канальцев, что ведет к критическому повышению концентрации фармакологически активной формы метотрексата в крови и проявлению его токсичности. Поэтому при комбинированной терапии метотрексатом с салицилатами, а, возможно, и с другими НПВС, может возникнуть необходимость более тщательного контроля и снижения доз препаратов.
Лечение указанными иммунодепрессантами-цитостатиками продолжается длительно (6-12 месяцев и дольше).
Методика сочетанного применения пульс-терапии преднизо-лоном и высоких доз циклофосфамида при РА и других системных заболеваниях соединительной ткани: в 1-й день вводится внутривенно капельно в течение 30-40 мин до 1000 мг циклофосфана в 300-400 мл изотонического раствора натрия хлорида в сочетании с внутривенным капельным введением 1000 мг метилпреднизолона, во 2-й и 3-й дни вводится только метилпреднизолон в той же дозе.
Показания для этого метода лечения следующие:
• ранняя стадия РА с наличием деструкции (предполагается, что этот метод может оборвать иммуновоспалительный процесс);
• РА с васкулитами и висцеропатиями;
* выраженный, резистентный к терапии суставной синдром;
• высокие тигры ревматоидного фактора и циркулирующих иммунных комплексов.
D-пеницилламин (купренил, металлкаптаза) — синтетический препарат, который по структуре может рассматриваться как часть молекулы пенициллина и является .диметильным производным аминокислоты цистеина.
Механизм действия препарата:
• обладает иммунодепрессантным эффектом, ингибирует функцию В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов-хелперов, взаимодействие моноцитов и лимфоцитов за счет снижения экспрессии на поверхности макрофагов антигенов локуса DR системы HLA;
• подавляет синтез коллагена в организме и нормализует соотношение между его растворимыми и нерастворимыми фракциями, тем самым тормозит развитие склерозирующего процесса в тканях;
• снижает уровень патологических макроглобулинов, в том числе ревматоидного фактора, разрушая его, активирует диссоциацию иммунных комплексов.
Показания к назначению D-пеницилламина:
• активный достоверный ревматоидный артрит;
• РА с высокими титрами ревматоидного фактора, ревматоид-ными узелками, ревматоидным поражением легких;
• РА с показаниями для лечения препаратами золота, но с непереносимостью этих препаратов.
Наряду с препаратами золота D-пеницилламин является одним из наиболее перспективных базисных средств при лечении РА. Эти средства позволяют достичь ремиссии у 80% больных.
Препарат выпускается в капсулах по
0.15 и
D-пеницилламин принимается после еды. Начальная суточная доза препарата составляет 250-300 мг. Эффект наступает через 8-12 недель (2-3 месяца), при отсутствии или незначительности эффекта дозу увеличивают до 450 мг в день, в дальнейшем, если необходимо, через 2-3 месяца дозу увеличивают до 600 мг в сутки. Дальнейшее увеличение дозы нецелесообразно, так как это не приводит к усилению эффекта, а лишь способствует проявлению токсического действия. При отсутствии эффекта через 4-6 месяцев препарат отменяют. При стойком эффекте можно попытаться постепенно снизить дозу до поддерживающей — 100-250 мг в сутки,
которую принимают в течение длительного времени (месяцы, годы).
У некоторых больных возможен "эффект малых доз" — т.е. препарат может оказаться эффективным в суточной дозе 50-150 мг. Существует тенденция лечить РА малыми дозами D-пеницилламина.
У некоторых больных РА может развиться "вторичная неэффективность" — т.е. вначале проявляется терапевтический эффект, а в дальнейшем наступает стойкое обострение РА, несмотря на прием препарата.
Побочные действия D-пеницилламина проявляются нередко (у 25% больных):
• зудящие кожные сыпи;
• диспептические расстройства;
• гемоцитопении;
• холестатический гепатит;
• поражение почек с выраженной протеинурией и нефротиче-ским синдромом;
• дефицит витамина Be (во избежание выведения из организма витамина целесообразно принимать его на фоне лечения D-пеницилламином);
• редко миастения, легочный фиброз.
D-пеницилламин противопоказан при РА с выраженными системными проявлениями, особенно при поражении почек, лейкопении, тромбоцитопении, анемии, беременности.
D-пеницилламин плохо переносится при серонегативном РА.
