ТЯЖЕЛАЯ
МИАСТЕНИЯ
Тяжелая
миастения (Miastenia gravis) — хроническое рецидивирующее
аутоиммунное заболевание, характеризующееся развитием прогрессирующей слабости
и быстрой утомляемости скелетных мышц различной локализации.
Клиническая
картина тяжелой миастении описана еще в 1672 г. Т. Willis, однако современное название это заболевание получило от F. Golly в 1895 г. Первая тимэктомия при тяжелой миастении в качестве
терапевтической процедуры была выполнена в 1911 г. Однако лишь в 1960 г.
впервые D. Simpson высказал предположение об
аутоиммунной природе этого заболевания. Благодаря достижениям иммунологии в
последние 20 лет доказано, что основные клинические проявления при тяжелой
миастении связаны с дефицитом ацетилхолиновьгх рецепторов на мышечном волокне
в пределах нейромышечного комплекса.
Тяжелая миастения
сегодня представляет одно из самых доказанных аутоиммунных заболеваний и может
служить моделью для понимания механизмов, лежащих в основе других аутоиммунных
болезней.
Частота
миастении gravis, по данным разных авторов,
варьирует в довольно широких пределах: от 0,5 до 14,2 на 100 000 населения. Интересно,
что в возрасте 20—30 лет тяжелая миастения поражает чаще женщин. После 60 лет,
напротив, несколько чаще болеют мужчины.
У
большинства больных тяжелой миастенией выявляются нарушения тимуса: в 10%
случаев макроскопически выражена его гиперплазия, приблизительно у такого же
числа больных обнаруживается ти-
мома, и у 70% больных гиперпластические нарушения
вилочковой железы выявляются микроскопически.
Морфофизиологической основой заболевания является
уменьшение количества ацетилхолиновых рецепторов в нервно-мышечном синапсе,
развивающееся под влиянием аутоантител (рис. 21).
Степень уменьшения числа рецепторов к ацетилхолину
коррелирует с тяжестью заболевания. Уплощается область постсинаптической
мембраны и увеличивается просвет между нервным окончанием и по-
стсинаптической мышечной
мембраной.
Рецептор к
ацетилхолину является гликопротеином с молекулярной массой 2,5 • 105 KD, СОСТОИТ ИЗ 5 субъединиц, расположенных
вокруг центрального канала: альфа (2), бета, гамма, дельта и эпсилон. Каждая
из двух альфа-субъединиц имеет ацетихолинсвязывающие сайты, расположенные
экстрацеллюлярно в районе 192-й и 193-й аминокислотных последовательностей.
В настоящее время рецепторы к
ацетилхолину выделены, очищены, выяснена их молекулярная структура, клонирован
ген рецептора для всех его субъединиц и все они получены генноинженерным способом.
Получена модель на животных и разработаны методы диагностики с использованием
чистых антигенов.
Иммунопатогенез.
В основе
заболевания лежит антителозависимый механизм поражения рецепторов к ацетилхолину.
Установлено, что повреждение рецепторов под влиянием аутоантител может быть опосредовано
тремя путями.
1.
Связывание аутоантител с ацетилхолиновыми рецепторами
усиливает скорость деградации последних, облегчая их фагоцитоз клетками
моноцитарно-макрофагального ряда.
2.
Образование комплекса аутоантитела — ацетилхолиновые рецепторы
приводит к активации системы комплемента и последующему повреждению
рецепторов.
3.
При связывании аутоантител с ацетилхолиновыми
рецепторами
происходит блокада последних и нарушение их функции. В этом слу-
чае аутоантитела, по-видимому, связываются не с самими специфиче-
скими сайтами на рецепторе, которые фиксируют ацетилхолин, а с им-
мунногенными областями, лежащими рядом. В последующем вследст-
вие стерических изменений блокируется способность ацетилхолиновых
рецепторов связываться с ацетилхолином. Блокирующий эффект отме-
чен у больных. Следует учитывать, что
концентрация в кро-
ви аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам не всегда коррелиру-
ет с тяжестью миастении gravis (возможно, за счет их
"потребления").
Установлено, что антитела к
ацетилхолину у разных больных обладают различными свойствами: у одних более
выражен эффект усиления деградации, у других - блокадный и т. д. Все это
объясняется гетерогенностью антител, связанной с самими
Ig, а
также с их специфичностью. Около 10—20% больных не имеют в сыворотке крови
ан-тител.к рецепторам ацетилхолина (рАХ). Однако сыворотка таких
"ан-тителоотрицательных" больных способна влиять на функцию рАХ в
культуре клеток (т. е., в сыворотке таких больных видимо недостаточное
количество антител, из-за того, что они все связаны).
Считают, что основная роль в аутоиммунном ответе при
тяжелой миастении принадлежит Т-лимфоцитам. Из периферической крови и тимуса
выделены Т-лимфоциты, аутореактивные к рАХ, т. е., в развитии антительного
ответа Т-лимфоциты играют ключевую роль, а сами как эффекторные клетки не
участвуют в разрушении рАХ, что обеспечивают воспалительные клетки —
макрофаги, нейтрофилы.
Доказано, что
Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) больных с тяжелой
миастенией способны распознать пептиды, происходящие из ацетилхолиновых
рецепторов и расположенные в пептидсвязытающих бороздках молекул
HLA класса
II антигенпредставляющих клеток. Оказалось, что таких пептидов может быть около
30; отсюда такое
разнообразие
аутоантител по их свойствам изменять функцию аце-
тилхолиновых рецепторов.
Предполагают, что антигены,
индуцирующие аутоиммунный ответ при тяжелой миастении, расположены в тимусе,
поскольку у большинства больных отмечается патология вилочковой железы.
Известно, что в тимусе имеются
мышечноподобные (миоидные)
клетки, на поверхности которых есть рАХ. В тимических
экстрактах, в связи с этим, обнаруживаются альфа-субъединицы рАХ. Находясь в
тимусе, миоидные клетки могут вызывать аутоиммунный ответ либо за счет своего
разрушения и представления рАХ, либо за счет иммуно-регуляторных нарушений и
срыва толерантности. Обсуждается роль вирусного поражения тимуса в качестве
триггерного сигнала.
Еще один механизм развития заболевания — молекулярная
мимикрия — иммунный ответ на инфекционный агент, имеющий сходные
антигенные
детерминанты с рАХ. Например у 40% больных антитела
к рАХ
связываются с Herpes virus simplex (ГВС), поскольку рАХ и ГВС
имеют высокую гомологию,
особенно альфа-субъединицы.
Важную роль играют
иммуногенетические факторы. Тяжелая миа-
стения ассоциируется с HLA-B8, DR3 и другими HLA-антигенами.
С
миастенией ассоциируются
другие аутоиммунные заболевания:
тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, ревматоидный
артрит, системная красная волчанка, кожная патология.
Клиника. Основные симптомы заболевания
— слабость, быстрая утомляемость скелетных мышц с характерной локализацией.
Рано выявляются птоз и диплопия; больные жалуются на трудность жевания и
глотания. У 85% больных имеются жалобы на общую слабость. Со временем
поражаются мышцы диафрагмы и шеи. При указанной симптоматике рефлексы,
чувствительность и координация не нарушены.
На основании клинико-лабораторной симптоматики
заболевания
больных с
тяжелой миастенией, можно отнести к четырем группам,
что подтверждает
полиэтологичность заболевания.
Первая
группа. Самая многочисленная, составляет общего числа больных. К ней относятся
молодые женщины с гиперплазией тимуса и высоким титром антител к
ацетилхолиновым рецепторам, предъявляющие жалобы на системную мышечную
слабость. В фенотипе этих больных выявляются ИЬЛ-антигены Л1В8БЯ3. У больных
этой группы наиболее эффективным оказалось сочетание тим-
эктомии с последующей иммуносупрессивной терапией.
Эффект от тимэктомиии регистрировался не ранее, чем через 2 года после операции.
Вторая
группа -
15—30% общего
числа больных. Эту группу составляют пожилые мужчины с атрофией вилочковой
железы, низкими титрами антител к ацетилхолиновым рецепторам, жалобами на
общую слабость с симптоматикой поражений глаз (птоз, диплопия). В НЬА-фенотипе - антигены В7БК2. У больных этой
группы наиболее эффективным лечением оказалось сочетанное применение
преднизо-лона и азатиоприна.
Третья группа - 15—20% общего числа больных.
Характерной
особенностью
больных этой группы является наличие опухоли вилоч-
ковой железы (тимомы). Антитела к ацетилхолиновым
рецепторам выявляются непостоянно; жалобы преимущественно на общую слабость.
Взаимосвязь с ИЬЛ-антигенами не обнаружена. У больных этой группы наиболее эффективным
терапевтическим подходом оказалась ти-
мэктомия. Если после операции имеется положительная
динамика, выражающаяся в улучшении мышечного тонуса — показана
иммуно-супрессивная терапия.
Четвертая группа - 15% общего числа больных. У этих
больных не выявляются антитела к ацетилхолиновым рецепторам, нет точных
сведений о состоянии тимуса, не обнаружено взаимосвязи с ИЬА-антигенами. Имеются жалобы на диплопию,
птоз, общую мышечную слабость. Эффективным у данной группы больных оказалось
сочетан-ное применение преднизолона и азатиоприна.
Лечение. Антихолинэстеразные препараты— неостигмин и пиридостигмин (mestinon), особенно вначале развит заболевания. В большинстве
случаев назначают 30—120 мг каждые 4—6 ч.
Тимэктомия. В настоящее время операция
считается целесообразной у больныгх с прогрессирующей симптоматикой
заболевания в возрасте, начиная от пубертатного периода и до 60 лет. Цель —
индуцировать ремиссию. Эффект заметен через 1—12 месяцев: у 35% (ремиссия); у
50% улучшение. Количество антител к ацетилхолиновым рецепторам после операции
уменьшается.
Иммуносупрессия. А. Кортикостероиды: 15-20
мг/день постепенно повышая до 60 мг/день (каждые 2—3 дня на 5 мг). Через 3
месяца ежеденевного приема переходят на прием через день и постепенно (в
течение месяцев — года) снижают дозу до нуля. Терапевтический эффект наступает
через 2—3 недели после начала лечения. Б. Азати-о п р и н — терапевтический
эффект наступает медленно, через месяцы. Назначают по 50 мг ежедневно в течение
1 недели. Если переносится хорошо, дозу увеличивают до 2—3 мг/кг массы тела в
день. Нужно следить за кровью (лейкоциты, лимфоциты, тромбоциты), функцией
печени. В. Циклоспорин А (сандиммун-неорал) —5мг/кг массы тела в день, разделив
на 2 приема в день, в течение 2—12 недель. Более подробно об этом препарате см.
раздел "Ревматоидный артрит".
Хорошие результаты получены
при использовании плазмафереза, с помощью которого вместе с плазмой из организма
удаляются ауто-антитела, после чего, как правило, наступает ремиссия.
Согласно данным литературы,
эффективным является внутривенное введение нормального иммуноглобулина
человека; на курс лечения — 400 мг/кг массы тела в день в течение 5 дней.
