Спирт етиловий
Спирт етиловий, або етанол (С2Н5ОН), — речовина, що має загальний пригнічувальний вплив на центральну нервову систему (нагадує ефект засобів для наркозу).
Пререзорбтивна дія — подразнювальна, в'яжуча, припікаюча, анестезуюча, протимікробна. Механізм виникнення цих ефектів зумовлений згортанням білків і дегідратацією тканин. Протимікробна дія розвивається досить швидко: відбувається денатурація білків цитоплазми мікроорганізмів. Звикання до спирту етилового у мікробів не виникає. При застосуванні для дезінфекції рук спирт етиловий виявляє досить значний ефект. Протимікробна дія збільшується при підвищенні його концентрації від 10 до 70 %. У концентрації понад 70 % спирт етиловий утворює плівку на поверхні шкіри {дубильна дія), абсорбція його припиняється, протимікробна дія зменшується.
Пригнічує життєдіяльність будь-яких клітин організму. Найбільш чутлива до спирту етилового тканина головного мозку, а саме — кора головного мозку. Внаслідок пригнічення її вищих затримуючих центрів, етанол викликає алкогольне збудження (ейфорію), яке не призводить до підвищення творчої активності, а лише до розгальмування підкоркової діяльності, і зниження самоконтролю.
Виділяють декілька стадій в дії етилового спирту (етанолу):
1. Концентрація алкоголю у крові 0,015—0,05 г/л (15—50 мг %) — погіршується зір.
2. Вміст алкоголю у крові 0,05—0,075 г/л (50—75 мг %) — запаморочення, м’язове розслаблення, починається порушення координації.
3. Концентрація алкоголю у крові 0,075—0,1 г/л (75—100 мг %) — без наслідків.
4. Концентрація алкоголю у крові 1—2 г/л (100—200 мг %) — легке сп’яніння, емоціональна нестійкість.
5. Вміст алкоголю у крові 2—3 г/л (200—300 мг %) — сильне сп’яніння, безладна, невиразна мова.
6. Вміст алкоголю у крові 2—4 г/л (300—400 мг %) — оціпеніння.
7. Концентрація алкоголю 4—5 г/л (400—500 мг %) — важкий стан, небезпечний для життя, втрачається свідомість, розвивається кома.
8. Концентрація алкоголю більше 5 г/л може призвести до смерті.
При місцевій дії спирт етиловий подразнює шкіру і слизові оболонки від його властивості осаджувати білки і відбирати воду від тканин. Слабкі розчини етилового спирту діють на слизові оболонки як в’яжуча речовина, що пояснюється зневодненням (дегідратацією) білкових речовин слизової оболонки і осадженням білків протоплазми. Крім того, спирт етиловий діє наркотично на всяку живу протоплазму і в першу чергу — на бактерії. Спирт має велику бактерицидну дію, що пояснюється осадженням білків мікроорганізмів. Менш концентрований етиловий спирт, навпаки, швидко й глибоко проникає у тканини. Цим пояснюється, що в таких випадках більшу дезинфекційну силу має 60—70% розчин спирту. Проте, для стерилізації інструментів більшу дезинфікуючу силу має 96% розчин спирту.
Подразнення тканин алкоголем (слизові оболонки і шкіра) проявляється розширенням судин, почервонінні, відчуття тепла, пощипуванням і печінням через подразнення закінчень чутливих нервів, а надалі, навпаки, настає оніміння через параліч цих нервів.
У шлунково-кишковому тракті всмоктується швидко. Розподіляється по всьому організму, проникає через біологічні бар’єри. Вже невелика доза (10—15 мл алкоголю або 1 склянка вина) знижує збудливість центрів кори мозку, які складають чутливу й інтелектуальну його сферу, внаслідок чого сприйняття зовнішніх вражень, особливо відчуття на дотик, слух і зір знижується. Разом з цим послаблюється увага, здатність до міркування, критики, що несприятливо відбивається на продуктивності розумової праці. При цьому послаблюються процеси гальмувальних центрів і через те настає ейфорійний стан: людина стає веселою, життєрадісною, більш жвавою і товариською; обличчя її червоніє, очі блищать.
Ефект передозування етилового спирту
При вживанні більшої кількості етилового спирту ще дужче пригнічуються чутливість й інтелектуальна сфера, знижується свідомість. Зникає критичне ставлення до своїх думок, слів і вчинків, переоцінюються власні сили і здібності, настає рухове пожвавлення, балакучість.
При прийомі великих доз настає невпевненість і втрата координації рухів (ураження мозочка), знижуються рефлекси (ураження спинного мозку). Сп’яніла людина лежить, засинає, температура тіла знижується. Поступово настає параліч дихального і судинорухового центрів. Дихання стає рідким, поверхневим, хрипучим.
Нарешті настає глибокий наркоз з втратою свідомості, вольових рухів, чутливості, рефлексів і м’язового тонусу. І остання стадія сп’яніння — колапс (параліч), коли настає різкий занепад кровообігу, дихання, параліч нервових центрів і смерть від зупинки дихання.
Серце після введення невеликої дози алкоголю працює частіше, що пояснюється стадією збудження і пожвавлення рухів. Невеликі дози алкоголю впливають на серце тонізуюче, що пояснюється впливом алкоголю на обмін речовин в організмі. Проникаючи в клітинні елементи і швидко окислюючись в них, алкоголь подібно цукру може бути джерелом енергії, яка підвищує функцію ослабленого серця. Але тривале вживання алкоголю позначається на серці дуже шкідливо і часто веде до переродження серцевого м’язу.
Виділяється з організму за рахунок окислення у печінці (80—95%) і виводиться у незміненому виді нирками всього 1%, легенями — 5%.
Тривале застосування етилового спирту приводить до імпотенції, гінекомастії, еритематозних змін. В будь-яких випадках має місце значне зниження тестостерону, пов’язане з прямим токсичним впливом етанолу і ацетальдегіду на клітини Лейдига (пригнічення перетворення андростендіолу в тестостерон), а також значне підсилення катаболізму тестостерону в печінці.
Під впливом етанолу розвивається розширення судин, брадикардія, гіпотонія. Посилюється діурез за рахунок зменшення виділення вазопресину. Температура тіла знижується. Підвищується вміст цукру у кров за рахунок збільшення викиду катехоламінів. Збільшується виділення брадикініну. Підвищується концентрація ліпопротеїдів високої щільності. Пригнічується секреція вазопресину, збільшується вміст кортикотропіну, глюкокортикоїдів і катехоламінів. Пізніше концентрація катехоламінів зменшується.
Окислення алкоголю відбувається у дві стадії:
1. Утворення оцтового альдегіду (зворотна реакція, яка каталізується алкогольдегідрогеназою).
2. Утворення оцтової кислоти (незворотна реакція, каталізується ацетальдегіддегідрогеназою). В нормальних умовах іде окислення спирту.
Фармакокінетика етилового спирту При застосуванні всередину спирт етиловий швидко абсорбується вже слизовою оболонкою порожнини рота. Близько 20 % абсорбується у шлунку, 80 % у тонкій кишці. Спирт подразнює слизову оболонку шлунка. У осіб, які постійно і багато вживають алкогольні напої, блювотного рефлексу немає. Через 5 хв після вживання всередину спирт етиловий можна виявити у плазмі крові. У концентрації 10-20 % абсорбується краще, ніж 30-40 % (внаслідок дубильної дії та місцевого звуження судин). Теплі розчини і розчини, що містять С02, також абсорбуються краще.
Розподіл спирту етилового відбувається прямо пропорційно гідратації тканин і обернено пропорційно вмісту ліпідів, продовжується протягом 1-1,5 год. Спирту етиловому властива органотропність, наприклад, у тканинах мозку його міститься більше, ніж у крові, він також концентрується в секреті передміхурової залози, яєчках, сім'яній рідині, добре проникає крізь плаценту.
Біотрансформація спирту етилового здійснюється шляхом окиснення (90 %), 10 % виводиться у незміненому вигляді через легені, нирки, потові залози, 70-80 % окиснюється в печінці. Цей процес здійснюється трьома шляхами.
1. В гепатоцитах за допомогою алкогольдегідрогенази до ацетальдегіду (3/4 об'єму). Це основний шлях у здорових людей.
2. За допомогою мікросомних ферментів печінки без алкогольдегідрогенази за участю цитохрому Р-450. Ця система значно активізована у осіб, які зловживають алкогольними напоями.
3. За допомогою каталази, оксидаз і пероксидаз. Цим шляхом метаболізується 10-15 % спирту етилового, у хворих на алкоголізм — значно більше.
Звикання до алкоголю зумовлене підвищенням активності детоксикації. При тривалому вживанні спирту етилового відбувається індукція ферментів печінки, що викликає зростання інактивації алкоголю. Суперактивація ферментів нестійка, толерантність змінюється підвищеною чутливістю організму до спирту етилового.
Ацетальдегід, що утворився, окиснюється альдегіддегідрогеназами тканин за наявності кисню, НАД, КоА до ацетил-КоА. У осіб, які зловживають алкогольними напоями, цей процес уповільнений. Подальше перетворення ацетил-КоА: залучається до енергетичного обміну (затримується окиснення пірувату, розвивається лакта-цидемія, ацидоз), синтезу жирних кислот (жирова дистрофія печінки тощо), холестерину (розвиток атеросклерозу).
Ацетальдегід має прямий шкідливий вплив на організм. Він сприяє вивільненню катехоламінів із депо, накопиченню НАДН і НАДФН, що порушує обмін катехоламінів. Взаємодія ацетальдегіду з серотоніном викликає психічні порушення, галюцинації.
Кінцеві продукти окиснення спирту етилового — С02 і Н20.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Резорбтивна дія передусім поширюється на центральну нервову систему, потім на серцево-судинну, дихальну, травну, впливає на діурез, обмін речовин.
Щодо впливу спирту етилового па центральну нервову систему розрізняють три стадії:
I стадія — збудження. Відбувається ослаблення процесів гальмування, з'являються ейфорія, самовпевненість, знижена реакція на навколишнє середовище, неможливість виконувати точні дії, зменшення витривалості.
II стадія — пригнічення, зменшується відчуття страху, помірна анальгезія, снодійний ефект, наркотична дія. Спирт етиловий не використовують як засіб для наркозу через малу наркотичну широту і тривалий період збудження.
III стадія — агональна. Вплив на автономну нервову систему зумовлений вивільненням катехоламінів з надниркових залоз і симпатичних нервк.
У І стадії вивільнення катехоламінів під впливом спирту етилгізого викликає підвищення артеріального тиску, тахікардію, підвищення потреби міокарда в кисні, напади стенокардії.
У II стадії артеріальний тиск знижується. Спостерігається специфічна зміна периферичних судин (параліч судин лиця, кон'юнктиви). Пригнічення судинорухового центру викликає параліч судин шкіри. Збільшується тепловіддача.
Спирт етиловий у малих дозах збуджує дихання, в більших — пригнічує, при тяжкій інтоксикації настає параліч дихального центру.
У концентрації до 4 % спирт етиловий підвищує ферментативну здатність шлункового соку, 20 % і вище — пригнічує секрецію, понад 50 % — значною мірою подразнює, припікає слизову оболонку, пригнічує рухову здатність.
Спирт етиловий є протиплазматичною отрутою, негативно впливає на клітини печінки (викликає алкогольний цироз). Збільшує діурез. Негативно впливає на статеві органи, на репродуктивну функцію. У хворих на алкоголізм діти народжуються з психічними і фізичними вадами. Ступінь інтоксикації спиртом етиловим зумовлена вмістом його у крові людини: 1-2 г/л — сп'яніння; 3-4 г/л — інтоксикація; 5-8 г/л є смертельною концентрацією.
Спирт етиловий. Ацетальдегід. Оцтова кислота
При помірній і середній стадії сп’яніння необхідне рефлекторне збудження ЦНС — вдихати розчин аміаку, вводити кофеїн.
При важких отруєннях втрачається свідомість і рефлекси, пригнічуються життєво важливі центри. Артеріальний тиск знижується, пригнічується дихання, розвивається синюшність шкіри. Для допомоги вводять аналептики (бемегрид, етимізол, кофеїн), промивають шлунок, вводять сечогінні засоби, глюкозу, кислоту аскорбінову, фруктозу, зігрівають тіло.
Хронічне отруєння настає при регулярному прийомі алкоголю. Повторний прийом веде до звикання. Одночасно зі звиканням розвивається залежність (пристрасть — психічна і фізична), яка характеризується розвитком психозу, важким переживанням, неспокоєм без споживання алкоголю і сильним потягом до повторних прийомів.
Тривале застосування етанолу призводить до розвитку хронічних запальних процесів шлунково-кишкового тракту (езофагіт, гастрит, пептичні виразки, панкреатит), печінки (гепатит, цироз, холецистит), переродження серцевого м’яза, кардіоміопатії, міопатії скелетних м’язів, порушення психіки з галюцинаціями. Настає Корсаковський психоз, атрофія мозку, алкогольна полінейропатія, алкогольний синдром плода.
Лікування хворих на алкоголізм основане на розвитку відрази до алкоголю. Для цього використовують блювотні засоби: апоморфін, еметин, відвар трави баранцю. З допомогою цих речовин виробляється умовно рефлекторна реакція на алкоголь.
В останні роки використовують тетурам (антабус, аверсан, дисульфірам), інмекарб, мебікарб, метронідазол, транквілізатори, еспераль (радотер) — препарат тривалої дії. Таблетки еспералю імплантують у підшкірну клітковину. Фармакологічні ефекти тетураму і його аналогів пов’язані з тим, що перетворюючись у диетилтіокарбамат, дисульфірам блокує фермент альдегіддегірогеназу і сприяє накопиченню ацетальдегіду в печінці та крові після прийому алкоголю.
На фоні тетураму:
Це лежить в основі виникнення антабус-алкогольної реакції, яка виражається соматичними розладами, (відчуття страху, болі в ділянці серця, зниження артеріального тиску, нудота, блювання), які роблять неможливим сумісний прийом тетураму й етилового спитру.
Метронідазол менш токсичний, ніж тетурам, але і його сенсибілізуюча дія до алкоголю набагато слабша. Блокує алкогольдегідрогеназу.
Застосовують при алкоголізмі також препарати тимонейролептичної дії (терален, труксал, тіоридазин), похідні фенотіазину (трифтазин, етаперазин) — при білій гарячці.
Транквілізатори — похідні бензодіазепіну (сибазон), похідні ненасичених біциклічних сполук (інмекарб, мебікарб).
51. Наркотичні анальгетики
Анальгетики (болезаспокійливі засоби) — лікарські речовини, які знімають або зменшують відчуття болю і від’ємні зміни у діяльності органів, викликані больовим подразненням (речовини, які усувають больову чутливість, не виключаючи свідомості і не пригнічуючи інші види чутливості). Під впливом анальгетиків вибірково пригнічуються больові реакції при збереженні функції органів відчуття, свідомості і координації рухової діяльності ЦНС.
Біль сприймають спеціалізовані закінчення тонких аферентних нервових волокон — ноцирептори (больові рецептори), які розміщені в усіх тканинах внутрішніх органів.
Нейропептиди — широкий клас сполук пептидної природи, що синтезуються переважно в клітинах центральної нервової системи, і здатні суттєво впливати на біохімічні та нейрофізіологічні процеси в головному мозку.
Опіоїдні пептиди найбільшу увагу в молекулярній психобіології та фармакології привертають увагу нейропептиди, що є ендогенними лігандами морфі нових (опіатних) рецепторів мозку. Опіоїдні пептиди, подібно до наркотичного анальгетика морфіну і близьких до нього сполук, мають найбільш сильно виражену знеболювальну (аналгетичну) активність і специфічну дію на головний мозок людини, що проявляється розвитком складного психоемоційного стану ейфорії з покращанням настрою, відчуттям душевного комфорту, позитивним сприйняттям довкілля.
Локалізація опіатних рецепторів
Максимальна кількість опіатних рецепторів знаходиться у лімбічнй системі, скроневій долі, супраорбітальній звивині, парагіпокампі, фронтальній зоні кори головного мозку. У стволі мозку найбільша кількість опіатних рецепторів локалізована в ядрах tractus solidarius, які містять вісцеральні сенсорні волокна від блукаючого нерва.
Висока щільність опіатних рецепторів знаходиться у гіпоталамусі, гіпофізі. Очевидно, що цей шлях може мати значення для регуляції біосинтезу або дії ендорфінів, які синтезуються у задній долі гіпофіза.
У спинному мозку опіатні рецептори знайдені у синапсах тонких мієлінових волокон, які відповідають за проведення сенсорної інформації.
Класифікація опіатних рецепторів
Опіатні рецептори, їх типи та ефекти:
1. μ-рецептори відповідають за біль та фізичну залежність, ейфорію, пригнічення дихання.
2. δ-рецептори — підвищення артеріального тиску, тахікардія.
3. κ-рецептори — анальгезія, міоз, седативна дія.
4. ε-рецептори.
5. σ-рецептори — галюцинації, стимуляція шлунково-кишкового тракту.
Встановлено, що морфін є агоністом μ-рецепторів, енкефалін — агоніст δ-рецепторів, кетоциклозацин — агоніст κ-рецепторів, β-ендорфін — агоніст ε-рецепторів.
Для кожного типу рецепторів є «типовий» агоніст, який має щодо нього більш виражену специфічну спорідненість, ніж до іншого типу. Слід зазначити, що в ряді випадків типовими агоністами є опіати, а не опіоїдні пептиди. Водночас немає лігандів опіатних рецепторів з абсолютною специфічністю.
Першими лігандами опіатних рецепторів, які стали відомими, були екзогенні агоністи та антагоністи. Хімічна структура деяких агоністів (морфін який є алкалоїдом опію), антагоністів (налоксон, пентазоцин) — синтезовані сполуки. Таким чином, опіатні рецептори локалізовані як у ЦНС, так і на периферії на пре- і постсинаптичній мембрані.
Морфін та його похідні діють на ділянки скупчення опіатних рецепторів, що веде до зменшення проведення ноцицептивної імпульсації на станціях її переключення.
Опіатні рецептори різних ділянок ЦНС мають неоднакову чутливість до ендорфінів та енкефалінів. Клітини гіпофіза мають приблизно у 40 разів більшу спорідненість з β-ендорфінами, ніж з енкефалінами, тоді як клітини головного мозку мають більшу спорідненість з енкефалінами.
Опіатні рецептори — мішень дії лікарських речовин
З відкриттям опіатних рецепторів усі наркотичні анальгетики (на основі особливостей їх взаємодії з опіатними рецепторами) поділяють на агоністів, антагоністів і анальгетиків з властивостями агоністів та антагоністів (часткові агоністи).
Як наркотичні агоністи застосовують морфін, кодеїн і синтетичні анальгетики морфіноподібного ряду — оксикодон, леворфанол, крім того, промедол і похідне промедолу — фенадон.
Часткові агоністи (які не викликають психоміметичного ефекту) — пропірам, профадол і бупренорфін. Бупренорфін тривало перебуває у плазмі крові, і до нього повільно розвивається толерантність та фізична залежність. Анальгетичний ефект у 10 разів слабший, ніж у морфіну.
До часткових агоністів належить пентазоцин.
Чистими антагоністами опіатних рецепторів є налоксон і налтрексон. Вони не володіють аналгетичною активністю, але дозволяють успішно боротися з гострим отруєнням морфіном та його аналогами. При хронічному отруєнні ці антагоністи не проявляють лікувальної дії, блокують рецептори, можуть викликати абстиненцію.
Наркотичні анальгетики.
Наркотичні анальгетики це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).
Класифікація засобів цієї групи визначається характером їхньої дії. Вони поділяються на агоністи, тобто болезаспокійливі засоби, їх антагоністи і синергоантагоністи (часткові антагоністи), їх також можна систематизувати залежно від джерел отримання: рослинні, тваринні, синтетичні.
Класифікація наркотичних анальгетиків Агоністи
1. Рослинного походження:
а) галенові препарати (порошок та екстрактопію);
б) неогаленові препарати (омнопон);
в) алкалоїди (морфіну гідрохлорид, кодеїну фосфат).
2. Тваринного походження (похідні еикефалінів, ендорфінів).
3. Синтетичні і напівсинтетичні (етилморфіну гідрохлорид, меперидин, промедол, фентаніл, трамадол, піритрамід).
Синергоантагоністи (пентазоцину гідрохлорид і лактат, иалорфіну гідрохлорид, бупренорфін, буторфанол).
Антагоністи (налоксон, налтрексон).
Примітка. Налорфін поєднує властивості як агоніста наркотичних анальгетиків (усунення болю), так і антагоніста (підвищення артеріального тиску, стимуляція дихання тощо).
За хімічною структурою наркотичні анальгетики можна розподілити на похідні фенантрену (морфін, кодеїн, омнопон); фенілпіперидипу (промедол, фентаніл); морфіну (налоксон); бензоморфану (пентазоцин).
Еталоном групи наркотичних анальгетиків є морфін. Його отримують з опію. Тому препарати цієї групи мають також назву опіатів (що містяться в опію) і опіоїдів (їх синтетичних аналогів). Наркотичні анальгетики іноді називають морфіноподібними засобами.
Опій (грец. opos — сік) — це молочний сік з недостиглих коробочок снодійного маку (Papaver somnilerum), висушений на повітрі. Опій може вміщувати до 10-20 % морфіну. Деяка кількість його міститься у маковій соломці і, можливо, в інших видах маку.
Опій є одним із найстародавніших лікарських засобів. Про його застосування знайдено записи у єгиптян і шумерів (4000-5000 років тому). Про цей засіб розповідають Гіппократ, Авіценна.
Опій є складною сумішшю мінеральних і органічних речовин: алкалоїдів, білків, слизу, пектинів, кислот, каучуку, барвників. Головними сполуками опію є алкалоїди. Це дугоподібні речовини, що містять азот і можуть утворювати солі з кислотами. З опію отримано понад 20 алкалоїдів. Алкалоїди (основи) — це неполярні сполуки, не розчинні у воді; їхні солі набувають полярних властивостей: розчиняються у воді і використовуються у рідкій лікарській формі.
52. Морфін. Класифікація наркотичних препаратів
Уперше морфін було виділено в 1803 р. з опію німецьким фармацевтом Сертюрнером, який встановив снодійний ефект препарату і дав йому назву за ім'ям бога сну Морфея.
Синтез морфіну було здійснено тільки в 1952 p., але цей метод не мав поширення внаслідок складності і низької економічності.
За хімічною будовою морфін складається з кількох груп. Четвертинний атом вуглецю пов'язаний з фенільною групою і з'єднаний з азотом ланцюжком з двох атомів вуглецю. Одна група біля атома азоту є невеликим алкільним радикалом. Певний вплив на дію морфіну має фенольний гідроксил, що міститься у негідрованому кільці фенантренового ядра. Заміна його метокси- (кодеїн) або етокси-групою (етилморфін) спричинюється до ослаблення анальгезуючої дії.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Швидкість та інтенсивність дії морфіну залежать від шляху введення. Введення всередину викликає недостатню анальгезію у зв'язку з низькою біодоступністю, підшкірно — ефект настає через 15-20 хв і триває протягом 4-5 год, внутрішньовенно — ефект настає відразу, але тривалість його зменшується до 1,5-2 год. У крові морфін частково зв'язується з білками плазми, порогова концентрація його становить ЗО нг/мл. Нагромаджується у різних органах (легені, нирки, печінка, селезінка), лише незначна частина (0,01 %) надходить" до головного мозку, що пов'язано з низькою його ліпідофільністю.
БІОТРАНСФОРМАЦІЯ відбувається в печінці до утворення глюкуронідів і деметилювання. Головний шлях елімінації -через нирки. Протягом першої доби виділяється 90 % препарату, решта — через 48 год; 7-10 % початкової дози виділяється з жовчю і потім з калом. Невелика кількість морфіну виділяється потовими і молочними залозами, тому його не слід призначати жінкам у період лактації. Дуже важливо пам'ятати про здатність морфіну виділятися залозами шлунка із крові. Тому при отруєнні морфіном слід промивати шлунок незалежно від шляху, і часу надходження отрути.
ФАРМАКОДИНАМІКА морфіну залежить від біологічного виду і функціонального стану організму. Відомі особливості впливу морфіну на тварин різних видів. Так, людина, мавпа, собака, кріль, щур після введення препарату заспокоюються і засинають; кіт, корова, вівця, коза, кінь, свиня, а також деякі великі хижаки (лев, ведмідь, тигр), навпаки, різко збуджуються.
Морфіну властивий складний симптомокомплекс ефектів, а саме: анальгезія, пригнічення дихання, ослаблення перистальтики травного каналу (обстипація), кардіоваскулярні порушення (при підвищенні дози).
Після прийому морфіну підвищується настрій, з'являється відчуття комфорту, спокою, відсутності неприємних ефектів -болю, негативних емоцій, втоми (ейфорія). Зникає негативне емоційне забарвлення больового сигналу.
Механізм анальгезії пов'язаний з пригніченням ноцицептивної інформації та підсиленням ролі антиноцицептивної системи. При цьому підвищується функціональна активність кіркових утворень, що зумовлює підвищення контролю, гальмування ноцицептивних рецепторів. Крім того, посилюються різні види гностичної, епікритичної чутливості, що також сприяє пригніченню системи больового сприймання.
Головним місцем реалізації супраспінального компоненту опіоїдної анальгезії є центральна сіра речовина середнього мозку. Після введення морфіну в цю ділянку виникає анальгезія.
Крім головного мозку морфін діє на ошатні рецептори драглистої речовини задніх стовпів спинного мозку, де починається другий неврон больової провідної системи. Покращується також пам'ять, яка порушується внаслідок больового подразнення.
Механізм дії. Основна дія морфіну — вибірковий болезаспокійливий ефект, який полягає у взаємодії з опіатними рецепторами (μ-рецепторами), які пов’язані з аденілатциклазою, внаслідок чого пригнічується її активність, при цьому гальмується надходження іонів кальцію в клітини . Головною дією є вплив на ЦНС. Якщо при застосуванні засобів для наркозу біль зникає лише в стадії глибокого наркозу, то морфін знижує больові відчуття при повному збереженні свідомості. Морфін вибірково пригнічує центри кори головного мозку і підкірки, яким належить провідна роль у сприйманні і відтворенні больових відчуттів, змінюючи структуру фосфоліпідів, мембран нейронів, що є рецепторами морфіноподібних сполук. Морфін усуває негативні психічні емоції (страх, переживання, пригніченість), послаблює відчуття голоду, спраги, втоми, холоду. З цими ефектами пов’язане виникнення морфінної ейфорії — відчуття фізичного і душевного комфорту. Після введення морфіну спостерігається загальне заспокоєння людини, послаблюється увага, виникає апатія, байдужість, зникає бажання працювати фізично чи розумово, знижується рухова активність, настає сонливість.
Морфін вже в малих дозах вибірково пригнічує центр дихання, завдяки чому зменшується частота дихання. Дихання стає неправильним, своєрідно переривчастим (так зване Чейн—Стоксове), доки не наступить смерть від паралічу дихального центру.
Морфін звужує зіниці ока, що пояснюється збудженням центрів очно-рухових нервів, знижує збудливість кашльового центру.
Під впливом морфіну скорочуються сфінктери, внаслідок чого затримується проходження хімусу по кишечнику, сповільнюється виділення жовчі і панкреатичного соку, сечовиділення стає нечастим.
Морфін підвищує тонус блукаючого нерва і тому сповільнює частоту серцевих скорочень.
Одноразове введення морфіну в сонну артерію приводить до блокування спонтанних розрядів. Це блокування є наслідком підвищення дофамінергічної активності (блокатори дофамінергічної активності запобігають такій дії). Підвищення дофамінергічної активності при введенні морфіну може бути результатом збільшення біосинтезу дофаміну (збільшення його вивільнення і зниження зворотного поглинання). При введенні морфіну підвищується швидкість обміну дофаміну у мозку. Одночасно з дофаміном у механізмі дії опіатів включається й інший представник катехоламінів — норадреналін. Встановлено, що морфінна аналгезія супроводжується значним зниженням рівня норадреналіну у стовбурі мозку на фоні попереднього введення блокатора синтезу катехоламінів з тирозину.
Одноразове введення морфіну приводить до підвищення поглинання холіну синаптосомами смугастого тіла. Це є прямим доказом збільшення рівня холінергічної активності. Паралельно підвищенню поглинання холіну відбувається значне зниження вивільнення ацетилхоліну з клітин кори головного мозку.
Збільшення активності нейронів головного і спинного мозку, які містять серотонін, супроводжується аналгезією і підвищенням антиноцептивної активності речовин, в той час як зниження активності цих нейронів корелюється з гіпералгезією і зменшенням аналгетичної активності фармакологічних препаратів.
Одноразове введення морфіну викликає значне підвищення вмісту ГАМК у тканинах головного мозку. Тривале введення морфіну приводить до зниження як концентрації ГАМК у мозку, так і активності глутаматдекарбоксилази.
Вміст гістаміну у гіпоталамусі, ніжках мозку, корі головного мозку не змінюється після одноразового введення морфіну у великих дозах, тоді як тривале введення морфіну служить причиною зниження концентрації ендогенного гістаміну.
Таким чином, одноразове введення опіатів підвищує дофамінергічну активність, посилює швидкість колообігу норадреналіну, сприяє зміні вивільнення ацетилхоліну з клітин мозку, збільшенню активності нейронів головного і спинного мозку, які містять серотонін, спонукає до активації ГАМК-ергічної системи різних відділів мозку.
При тривалому введенні опіатів в організм відбуваються відповідні зміни, направлені на зменшення зрушення гомеостазу, викликаного даним агентом.
Класифікація наркотичних анальгетиків:
І. Природні сполуки:
1. Які містять суму діючих речовин — алкалоїди і допоміжні компоненти (порошок опію, омнопон);
2. Похідні піперидинфенантрену:
а) алкалоїди опію — морфін, кодеїн;
б) напівсинтетичні препарати — етилморфін.
ІІ. Синтетичні замінники морфіну:
1. Похідні гептанону — фенадон, декстраморамід;
2. Похідні фенілпіперидину — промедол, фентаніл;
3. Похідні бензоморфану — пентазоцин.
Морфін — високоефективний анальгетик. При введенні препарату ефект розвивається через 15—20 хвилин і триває 4—5 годин. При систематичному введенні виникає явна фаза ейфорії, фаза сну значно скорочується і розвивається ще одна фаза — абстиненції. Крім впливу на вищі відділи ЦНС, морфін діє також на ряд підкоркових утворень і центрів довгастого мозку Пригнічує центри теплорегуляції і знижує температуру тіла; центри очно—рухового нерва збуджує, що приводить до звуження зіниці ока; пригнічує дихальний центр, внаслідок чого частота і глибина дихання зменшуються (дихання типу Чейн—Стокса, пригнічує кашльовий центр, збуджує центри блукаючих нервів). Ваготропна дія морфіну викликає підвищення тонусу гладкої мускулатури внутрішніх органів. Розвивається спазм сфінктерів по ходу шлунково-кишкового тракту та сечового міхура, зменшується перистальтика товстого кишечнику, що призводить до запорів. Морфін підвищує тонус сфінктерів Одді і сечового міхура (тому при отруєнні морфіном потрібно не забувати випустити сечу з сечового міхура), звужує бронхи, підвищує секрецію антидіуретичного гормону, від чого зменшується діурез, пригнічує рефлекторні судинозвужувальні реакції на коронарні судини. Спазм сфінктерів та мускулатури заднього проходу проявляється у білих мишей характерним підйомом хвоста, що поряд з іншими пробами, може бути використано як біологічна реакція на морфін.
Гостре отруєння морфіном характеризується наростаючим пригніченням дихання, ціанозом. Швидко розвивається коматозний стан. Смерть настає від паралічу дихального центру. При лікуванні гострого отруєння морфіном необхідно якомога швидше ввести його антагоніст — налорфін, зробити штучне дихання. Незалежно від шляхів введення морфіну і часу необхідно промити шлунок 0,05% розчином калію перманганату, оскільки морфін частково виділяється у шлунок. Калію перманганат переводить (окислює) морфін у неактивну форму — оксиморфін. Для стимуляції дихання призначають кофеїн. Антагоністом морфіну є налорфіну гідрохлорид.
Слід пам’ятати, що одночасне введення (в одному шприці) морфіну з барбітуратами, аміназином, пентазоцином несумісні а також з протипаркінсонічними, інгібіторами МАО, глюкокортикоїдами, міорелаксантами та β-адреноблокаторами.
Кодеїн вигідно відрізняється від морфіну низькою токсичністю (вдвічі менша, ніж у морфіна), відсутністю наркотичної дії (в 20 разів менша, ніж у морфіна) і незначним пригніченням дихального центру; рідко викликає звикання та пристрасть. Застосовують головним чином як протикашльовий і болетамуючий засіб при плевриті.
Препарати опію — порошок і екстракт опію володіють слабшою, порівняно з морфіном, аналгезуючою активністю, призначають як протикашльовий засіб, а також при розладах шлунково-кишкового тракту не інфекційного походження (проноси) з явним больовим синдромом.
Омнопон — новогаленовий препарат опію. Вміст морфіну в омнопоні складає 50%. Оскільки в омнопон входять, крім алкалоїдів, фенантренового ряду, і алкалоїди ізохінолінової природи, то він, на відміну від морфіну, на гладку мускулатуру внутрішніх органів діє спазмолітично. Тому при болях, викликаних спазмом гладкої мускулатури кишечнику, жовчних та сечовивідних шляхів, має перевагу над морфіном.
Етилморфіну гідрохлорид за впливом близький до кодеїну. Застосовують всередину при хронічних бронхітах для гальмування кашлю. Крім того, застосовують при кератитах у вигляді крапель в око (проявляє анестезуючу дію, сприяє розсмоктуванню ексудату при запальних процесах).
Промедол як анальгетик у 4 рази слабший за морфін, але менше пригнічує дихальний центр. Препарат тонізує гладку мускулатуру жовчовивідних шляхів, шлунково-кишкового тракту, знижує тонус бронхів, розслаблює мускулатуру шийки матки. Промедол більш активний при спазматичних, ніж при травматичних болях. Його можна використовувати в акушерській практиці для знеболення і прискорення пологів. До промедолу швидко розвивається пристрасть. Промедол несумісний з антигістамінними засобами, тубокурарином.
Фентаніл — препарат короткочасної дії (40—60 хвилин), але з більш вираженим аналгезуючим впливом. Використовують при інфаркті міокарда, травматичних болях. Активніший за морфін у 100 разів. Дихальний центр пригнічує як і морфін. Разом з дроперидолом використовують для отримання ефекту нейролептаналгезії.
Фенадон ефективніший при прийомі всередину. Дія триває до 8 годин. Аналгезуючий ефект у 1,5 рази більший, ніж у морфіна. Психічна залежність формується повільно. Використовують переважно для онкологічних хворих.
Пентазоцин — сильний анальгетик, діє переважно на κ-рецептори. Має невисоку здатністю до звикання, не викликає ейфорії. Добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті, прямій кишці. Порівняно з морфіном, він у 3—4 рази сильніший, менш токсичний, мало впливає на моторику шлунково-кишкового тракту, тривалість дії при внутрішньом’язовому введенні — 2 години.
Трамадол (трамал, трамадолу гідрохлорид) володіє сильною анальгетичною активністю, діє швидко і тривало. За активністю поступається морфіну. Належить до агоністів-антагоністів. При парентеральному введенні ефект розвивається через 5—10 хвилин, при прийомі всередину — через 30 хвилин. Тривалість дії 3—5 годин. Парентеральне введення трамадолу несумісне з розчином сибазону, нітрогліцерину, бутадіону.
Застосовують при сильних гострих і хронічних болях: в післяопераційний період, травмах, в онкологічних хворих, а також перед операціями.
У терапевтичних дозах не пригнічує дихання, суттєво не впливає на шлунково-кишковий тракт, серцево-судинну систему.
Побічні ефекти наркотичних анальгетиків: запаморочення, нудота, пітливість, пригнічення активності ЦНС, пригнічення дихання.
Антагоністи наркотичних анальгетиків — лікарські речовини, які знімають ефекти морфіну та інших наркотичних анальгетиків, діють головним чином як конкурентні антагоністи.
Класифікація антагоністів наркотичних анальгетиків:
1. Чисті антагоністи (налоксон, налтрексон).
2. Часткові агоністи напівсинтетичні (налорфін).
При внутрішньовенному введенні 1 мл налоксону конкурентно знімаються ефекти 5 мг морфіну. Тривалість дії налоксону 3—4 години.
Налоксон є чистим опіатним антагоністом конкурентного типу. Не володіє морфіноподібною активністю. При тривалому введенні не спостерігається розвитку толерантності до нього. Зменшує важкість абстинентного синдрому, введений при відміні морфіну. Є препаратом вибору при лікуванні отруєнь наркотичними анальгетиками.
Налорфін — напівсинтетична сполука, похідний морфіну. У людей, які не отримували попередньо морфіну, налорфін у терапевтичних дозах викликає явний аналгетичний ефект,
