ЛЕЙКОЗЫ
Лейкозы (лейкемии) — злокачественные опухоли кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге с последующей диссе-минацией в периферической крови, селезенке, лимфатических узлах и других тканях.
Заболеваемость всеми видами лейкозов, в целом, составляет приблизительно 13 случаев на 100000 населения в год, причем чаще болеют лица мужского пола по сравнению с женщинами. Острым лимфатическим лейкозом болеют преимущественно дети и молодые взрослые, в то время как острым миелоидным и хроническим миелоидным лейкозом болеют лица более старшего возраста.
ЭТИОЛОГИЯ
У большинства пациентов причину развития лейкозов установить не удается. В настоящее время обсуждается возможная роль следующих этиологических факторов.
Ионизирующая радиация
Влияние ионизирующей радиации на возникновение лейкозов считается установленным. Ионизирующее излучение в дозах свыше 1 Дж/кг или 100 рад вызывает увеличение заболеваемости острым и хроническим лейкозами, значительно реже — лимфомами. Доказательствами роли ионизирующей радиации в развитии лейкозов является значительное увеличение через 5-7 лет заболеваемости острым миелобластным лейкозом среди жителей японских городов Хиросима и Нагасаки, подвергшихся атомной бомбардировке, а также увеличение заболеваемости хроническим миелолейкозом среди пациентов, получавших лучевую терапию по поводу злокачественных заболеваний различной локализации, лимфогранулематоза, миеломы, анкилозирующего спондилоартрита. Зависимая от дозы частота лейкоза повышается также среди лиц, профессионально связанных с воздействием ионизирующей радиации (Gold, 1994). Под влиянием ионизирующей радиации возможно развитие хромосомных аномалий в бластных клетках, что, разумеется, имеет значение в патогенезе лейкозов.
Химические вещества
Среди миелотоксических химических веществ, способных вызвать развитие лейкоза, ведущая роль принадлежит бензолу и другим ароматическим углеводородам. Бензол широко используется в различных промышленных производствах. Он легко проникает в организм человека через легкие и кожу, и, будучи хорошо растворимым в липидах, может аккумулироваться в жировой и нервной тканях.
Хроническое воздействие бензола имеет место при длительном курении, причем не только у активных, но и у пассивных курильщиков. Курильщики вдыхают во время курения около 2 мг бензола в день, некурящие — 0.2 мг бензола в день. Garfinkel, Boffetta (1990), Severson (1990) показали, что у мужчин, выкуривающих 20 пачек сигарет в год, риск заболеть острым миелоидным лейкозом в течение жизни в 3-4 раза выше по сравнению в некурящими. По данным McLaughlin и соавт. (1989), 24% случаев смерти от миелоидного лейкоза связаны с курением сигарет. Наряду с этим бензол может рассматриваться как провоцирующий развитие лейкоза агент, так как табачный дым, кроме бензола, содержит уретан, нитрозамины, радиоактивные компоненты. Grane и соавт. (1989) указывают, что у пациентов с острым нелимфоб-ластным лейкозом, которые выкуривают более 40 сигарет в день, чаще наблюдаются хромосомные аномалии (инверсия 16 хромосомы, нехватка генетического материала в области длинного плеча 7 хромосомы, трисомия 8 хромосомы и др.).
Механизм лейкозогенного эффекта бензола полностью не ясен. Бензол оказывает непосредственное токсическое действие на костный мозг. Кроме того, бензол метаболизируется цитохромами в печени до промежуточных продуктов, которые концентрируются в костном мозге и, возможно, превращаются энзимами гемопоэ-тических клеток (миелопероксидазой, эозинофильной пероксида-зой, простагландин-Н-пероксидазой) в мутагенные агенты (Smith и соавт., 1990).
Имеются также наблюдения, указывающие на связь острого лейкоза, миелодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, миеломы, волосатоклеточного лейкоза с влиянием пестицидов
(Buckley и соавт., 1989; Linet и соавт., 1988; Preston-Martin и соавт., 1989). Mitelman и соавт. (1981) выявили наличие хромосомных аномалий у 92% больных острым нелимфобластным лейкозом, имевших до развития заболевания длительный контакт с инсектицидами, нефтепродуктами и другими химическими веществами, в то время как у больных острым нелимфобластным лейкозом, не имевших контактов с указанными веществами, хромосомные аномалии наблюдались лишь в 60% случаев.
В последние годы уделяется особое внимание пестицидам, так как они способны создавать высокую концентрацию в пище, и могут быть фактором риска развития солидных опухолей (Axelson, 1987). Установлен также более высокий риск заболеваемости не-ходжкинской лимфомой при длительном контакте с гербицидами по сравнению с лицами, не работающими с этими веществами (Wigle и соавт., 1990). Lowengart и соавт. (1987) установили повышенный риск заболевания лейкозом детей, родители которых на работе были связаны с хлорированными растворителями, красками, метилэтилкетоном.
Определенную роль в развитии лейкозов могут играть химиотера-певтические вещества, применяемые для лечения злокачественных новообразований. Наиболее лейкозогенными считаются мелфалан, хлорамбуцил, нитрозомочевина, циклофосфамид и др. Эти же вещества способны вызывать хромосомные аномалии (Raposa, Varkony, 1990). Лейкозогенный эффект химиотерапевтических веществ зависит от дозы и длительности химиотерапии. Установлено увеличение частоты развития острого миелобластного лейкоза у больных миеломой, хроническим лимфолейкозом, получавших лечение мелфаланом, миелоса-ном, лейкераном, азотиоприном, циклофосфамидом. По данным Boivin (1981), заболеваемость лейкозами среди больных, получавших лучевую или химиотерапию в связи с лимфогранулематозом, в 290 раз выше, чем в популяции.
Вирусная инфекция
В настоящее время установлена роль вирусов в развитии лейкозов крупного рогатого скота, птиц, мышей, крыс. Относительно роли вирусов в возникновении лейкозов у человека следует заметить, что доказана лишь роль герпес-вируса Эпштейна-Барра в развитии лимфомы Беркитта и ретровируса HTLV (human T-cell lymphotropic vims) в развитии Т-клеточного лимфолейкоза. Особое внимание уделяется роли ретровирусов в развитии лейкозов. Установлено, что в геноме этих вирусов существуют специфические гены, непосредственно отвечающие за трансформацию нормальной гемопоэтической клетки в лейкозную. Эти гены получили название онкогенов, они оказались гомологичны (родственны) генетическим локусам клеток человека, в том числе гемопоэтических. В настоящее время сформировалась точка зрения, что гены нормальных клеток человека, гомологичные вирусным онкогенам, выполняют
определенные жизненно важные функции, но становятся потенциальными онкогенами, после того как произойдет их взаимодействие с вирусом. Поэтому такие гены в клетках человека принято называть протоонкогенами.
Сейчас у человека установлена локализация в хромосомах более 60 генов, которые можно считать протоонкогенами, потому что после взаимодействия с ретровирусом в них происходят точечные мутации, хромосомные аномалии, они становятся онкогенами и вызывают развитие лейкоза.
В настоящее время установлен механизм, с помощью которого ретровирусы трансформируют протоонкогены нормальных клеток, в том числе гемопоэтических, в онкогены. Геном ретровируса представлен РНК, в ретровирусе содержится фермент обратная транс -криптаза, с ее помощью вирус синтезирует ДНК и на нее «переписывает» всю генетическую информацию, закодированную в РНК. Далее ДНК проникает в ядро инфицированной клетки (в том числе, гемопоэтической), встраивается в ее геном и, таким образом, оказывает влияние на генетически детерминированные процессы деления клетки, заставляя ее интенсивно пролиферировать и нарушая процесс дифференциации. В процессах пролиферации и дифференциации клеток огромную роль играет продукция определенных белков, кодируемых онкогенами — факторов роста (тромбоцитар-ного и эпидермального); тирозин-, серии- и треанинкиназы, гуа-нозинтрифосфатазы.
Генетические и наследственные факторы, хромосомные аномалии
Общеизвестно, что генетические дефекты значительно увеличивают риск развития лейкозов. При болезни Дауна (трисомия-21) острый миелоидный лейкоз наблюдается в 20 раз чаще, чем у здоровых лиц. Повышенная частота заболеваемости лейкозами, правда, несколько меньшая, чем при болезни Дауна, характерна также для таких наследственных заболеваний как анемия Фанкони, синдром Клайнфельтера (47XXY), наследственная нейтропения, наследственная телеангиэктазия (болезнь Луи-Барр, проявляется атаксией, телеангиэктазиями, гипоплазией тимуса, дефектами клеточного и гуморального иммунитета), синдром Вискотта-Олдрича (тромбо-цитопения, экзема, недостаточность клеточного и гуморального иммунитета). Для этих заболеваний характерна анэуплодия или тенденция к спонтанным разрывам хромосом. У пациентов с наследственными дефектами иммунной системы и фагоцитоза более часто (по сравнению с общей популяцией) развиваются лим-фолейкозы.
У больных лейкозами очень часто обнаруживаются хромосомные аномалии — при остром и хроническом миелолейкозе у 80-90%, при хроническом лимфолейкозе — у 50% больных.
Специфические транслокации и другие хромосомные аномалии вызывают активацию определенных клеточных генов (протоонкоге-нов), что приводит к последующему опухолевому росту. Установлено совпадение локализации этих генов в хромосомах с точками разрывов хромосом при определенных видах лейкозов.
Наследственная предрасположенность играет определенную роль в рядвитии лейкозов. Об этом свидетельствует высокая частота развития
острого лейкоза (25%) обоих близнецов (Harrison и соавт., 1980), а также то, что эмпирический риск развития лейкоза у сибсов больных острым лимфолейкозом в 4 раза превышает риск в популяции (Н. А Алексеев, 1998). При изучении родословных семей с высокой частотой развития острого лейкоза установлен доминантный тип наследования заболевания.
Описаны редкие случаи врожденного лейкоза (Hoots, 1987), что свидетельствует о возможности трансплацентарного лейкозогенеза.
ПАТОГЕНЕЗ
В настоящее время общепризнанной является кленовая теория патогенеза гемобластозов, согласно которой лейкозные клетки являются потомством одной мутировавшей гемопоэтической клетки-предшественницы. Доказательством кленовой природы лейкозов является обнаружение в кариотипе подавляющего большинства опухолевых клеток одних и тех же хромосомных аберраций (Moor, 1972) и одного и того же вида изофермента глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназы (Wiggans и соавт., 1978). Основными свойствами лей-козных клеток являются их неспособность к дифференциации (например, выше уровней миелобластов и промиелоцитов при остром миелолейкозе и лимфобластов при остром лимфолейкозе) и способность к чрезмерной пролиферации и накоплению в большом количестве в костном мозге.
Мутация родоначальной кроветворной клетки происходит под влиянием этиологических факторов и заключается в фундаментальном повреждении ДНК, генетического аппарата клетки. Большую роль играют также хромосомные аномалии и вирусная инфекция (ретрови-рус HTLV при Т-клеточном лимфолейкозе и вирус Эпштейна-Барра при лимфоме Беркитта), которые изменяют структуру и регуляцию клеточных онкогенов, в результате чего гемопоэтическая клетка приобретает способность к гиперпролиферации и утрачивает способность дифференцироваться.
Согласно данным А. И. Воробьева и М. Д. Бриллиант (1985), лейкозы в своем развитии проходят два этапа: первый — образование доброкачественной моноклоновой опухоли; второй — формирование злокачественной опухоли с признаками поликлоновой трансформации.
Первый этап формирования лейкозов начинается с мутации родоначальной кроветворной клетки, она приобретает способность интенсивно пролиферировать и дает потомство клеток — клон. На этом этапе опухоль состоит из клеток, не имеющих признаков полиморфизма и атипизма, эти клетки еще сохраняют способность к дифференциации, нетметастазирования в органы и ткани (доброкачественный опухолей вый рост). Первичный лейкозный клон некоторое время может сосуществовать с нормальным клоном, однако имеет значительное преимущество в росте и потому начинает постепенно вытеснять нормальный клон. Потомство (клон) мутировавшей клетки характеризуется
высокой предрасположенностью к повторным мутациям, что связано с нестабильностью клеточного генома. Поэтому на втором этапе развития лейкозного клона вследствие повторных мутаций опухолевых клеток появляются новые субклоны, характеризующиеся чрезвычайно высокой способностью к мутациям, опухоль становится поликлоновой и приобретает черты злокачественной. Опухолевые клетки по-прежнему интенсивно пролиферируют, но одновременно утрачивают способность к дифференциации. Далее опухолевый клон начинает развиваться по законам опухолевой прогрессии (Foulds, 1949; А. И. Воробьев, 1985):
• угнетение нормальных ростков кроветворения в костном мозге;
• замена в опухолевой массе дифференцированных клеток бласта-ми, которые теряют способность к дифференциации и нередко вообще становятся морфологически и цитохимически недифференцированными;
• появление способности лейкозных клеток расти и размножаться вне органов кроветворения (метастазирование гемобластозов);
• уход лейкозных клеток из-под контроля цитостатической терапии.
В результате опухолевой прогрессии формируется клиническая картина лейкоза.
В патогенезе лейкозов
большую роль играет нарушение апоптоза. Апоптоз — это генетически
запрограммированная клеточная смерть. «Все клетки многоклеточного организма и
некоторые одноклеточные несут в себе генетически детерминированную программу
самоубийства» (Jacobson,
Bume, Roff, 1994). Термин «апоптоз» предложил
в
В настоящее время известны гены, регулирующие апоптоз (табл. 45).
На 18 хромосоме локализовано семейство генов BCL-2, регулирующих активность апоптоза во взаимодействии с другими генами. Как видно из табл. 45, гены BCL-2 и C-FES тормозят, а гены ΒΑΧ, ВАК, BAD, P-53, C-MYC, APO-1/FAS — стимулируют апоптоз. Большую роль в подавлении апоптоза играет мутировавший ген Р-53 (Р-53 мутант). В регуляции апоптоза принимают участие также другие факторы. Ингибиторами апоптоза являются ростовые факторы, экстрацеллюлярный матрикс CD-40-лиганд, нейтральные аминокислоты, цинк, эстрогены, андрогены.
В настоящее время установлено, что в регуляции апоптоза клеток крови огромную роль играют ростовые факторы (цитокины), имеющие отношение к нормальному кроветворению
Влияние большинства ростовых факторов на апоптоз осуществляется через специфические рецепторы или FAS-R (член семейства рецепторов к фактору некроза опухоли) и регулируется прежде всего генами семейства BCL-2.
В настоящее время установлена роль торможения апоптоза в развитии некоторых форм острого лейкоза, хронического миелолейкоза с химерным abl/bcr-геном, фолликулярной лимфомы, рака молочной железы, предстательной железы, яичника, аутоиммунных болезней (системной красной волчанки, гломерулонефрита), герпетической инфекции.
Подавление апоптоза лежит в основе формирования опухолевого клона и метастазирования опухоли. Наиболее хорошо изученными механизмами подавления апоптоза являются:
• активация в опухолевых клетках онкогенов и повышение вследствие этого ауто- и паракринной экспрессии ростовых факторов и рецепторов к ним (Е. Б. Владимирская, А. Г. Румянцев, 1991);
• мутация генов, контролирующих апоптоз, в первую очередь гена Р-53, что превращает его из индуктора в ингибитор апоптоза. Установлено также, что подавление апоптоза способствует нарушению противоопухолевого иммунитета (Strand, Hoffmann, Hug и соавт., 1996). Большую роль в развитии лейкоза играет нарушение иммунных механизмов защиты. Известно, что в организме человека постоянно происходят мутации клеток, в том числе и кроветворных. Однако мутировавшая клетка, характеризующаяся изменением генетического кода, тут же распознается иммунной системой как чужеродная и уничтожается. При лейкозе деятельность иммунной системы нарушена, и клетка-мутант не уничтожается. Кроме того, нарушение системы иммунной защиты способствует развитию у больных лейкозами различных инфекционно-вос-палительных заболеваний и аутоиммунных осложнений.
Интенсивно пролиферирующий лейкозный клан резко сокращает красный и мегакариоцитарный ростки, что приводит к развитию
КЛАССИФИКАЦИЯ
В настоящее время в основу классификации лейкозов положены морфологические и цитохимические особенности субстратных клеток (т.е. клеток, составляющих субстрат опухоли). Прежде всего, лейкозы подразделяются на острые и хронические.
К острым лейкозам относят формы, при которых морфологический субстрат опухолевых разрастаний и, соответственно, клетки, циркулирующие в крови, представлены недифференцированными или малодифференцированными элементами (бластными клетками) (Ф. Э. Файнштейн, 1987).
В свою очередь, в зависимости от морфологических, цитохими-ческих особенностей, поверхностных и цитоплазматических маркеров лейкозных (бластных) клеток, острые лейкозы подразделяются налим-фобластные лейкозы и миелобластные лейкозы (классификация франко-американо-британской группы, FAB, 1976) или лимфобластные и нелимфобластные (ВОЗ, 1976).
К хроническим лейкозам относят формы лейкозов, при которых преобладающими клетками, образующими патоморфологический субстрат опухоли (лейкозных инфильтратов) и выявляемыми в периферической крови, являются клетки более зрелые, достигшие определенного уровня дифференциации.
Хронические лейкозы подразделяются на лейкозы миелогенюго и лимфогенного происхождения.
Хронические лейкозы миелогенного происхождения относятся к хроническим миелопролиферативным заболеваниям и включают:
хронический миелолейкоз;
хронический моноцитарный и миеломоноцитарный лейкозы;
остеомиелосклероз и миелофиброз;
эссенциальный тромбоцитоз;
истинная полицитемия (эритремия).
К хроническим миелопролиферативным заболеваниям относится также миелодиспластический синдром.
Хронические лейкозы лимфогенного происхождения относятся к группе хронических лимфопролиферативных заболеваний, которые включают
• хронический лимфолейкоз, пролимфоцитарный и волосатоклеточ-ный лейкоз;
• парапротеинемические гемобластозы (миеломная болезнь, макро-глобулинемия Вальденстрема);
• лимфомы и лимфосаркомы.
Раньше к хроническим лимфопролиферативным заболеваниям относили также лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), но в настоящее время доказана моноцигарно-макрофагальная природа этого заболевания, и многие гематологи рассматривают его отдельно.
Известны различные классификации лимфопролиферативных заболеваний.
Наиболее аргументированной является классификация, предложенная в
В
. Международная классификация злокачественных лимфом (REAL classification, 1994г. с изм. 1997)
|
В-клеточные |
Т- и МК-клеточные |
|
В-клеточный хронический лимфолейкоз / пролимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов Лимфоплазмоцитоидная лимфома / иммуноцитома Волосатоклеточный лейкоз Центрофолликулярная лимфома (из мелких клеток) Лимфома из клеток мантийной зоны Лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки Лимфомы из клеток маргинальной зоны: • лимфоузлов • экстранодальная (типа MALT — mucosa associated lymphoid tissue) Плазмоцитома / миелома |
Т-клеточный хронический лимфолейкоз / пролимфоцитарный лейкоз Лейкоз из больших гранулированных (зернистых) лимфоцитов Т-клеточный тип; NK-клеточный тип Грибовидный микоз Синдром Сезари Т-клеточный лейкоз / лимфома взрослых (HTLV-1+) γ-δ-Τ-кпеточная лимфома печени и селезенки |
|
Лимфосаркомы |
|
|
В-клеточные |
Т-клеточные |
|
Острый лимфобластный лейкоз / лимфома из В-клеток предшественников Лимфома Беркитта Первичная В-крупноклеточная лимфома средостения Диффузная В-крупноклеточная лимфома |
Острый лимфобластный лейкоз / лимфома из Т-клеток предшественников Периферические Т-клеточные лимфомы Т-клеточная лимфома тонкой кишки Т-клеточная лимфома по типу подкожного панникулита |
В таблице представлены первичные лимфосаркомы (о первичных лим-фосаркомах говорят тогда, когда предшествующая зрелоклеточная опухоль лимфатической системы неизвестна). Наряду с первичными существуют вторичные лимфосаркомы, возникающие из зрелоклеточных лимфатических опухолей— лимфолейко-зов, лимфоцитом.
