Онкомаркёры
Связанные с опухолью маркёры, или онкомаркёры, — вещества, повышение концентрации которых в биологических жидкостях (крови или моче) ассоциируется с наличием злокачественной опухоли и/или отражает степень её распространения и эффект проводимого лечения.
В большинстве случаев онкомаркёры — сложные белки (гликопроеины или липопротеины), синтезируемые опухолевыми или окру-
жающими опухоль нормальными клетками. В клинической практике широко применяют определение приблизительно 20 онкомаркёров
(чаше радиоиммунологическим и иммуноферментным методами).
Для практических целей онкомаркёры классифицируют по их относительной специфичности и информативности в диагностике злокачественных опухолей конкретных локализаций.
Биологическая классификация онкомаркёров основана на их химической структуре и биологических функциях.
• Онкофетальные и онкоплацентарные Аг (РЭА, а-фетопротеин,
Р-ХГЧ. трофобластический р,-глобулин).
Опухоль-ассоциированные гликопротеины (СА 125, СА 19-9. СА 15-3)
Цитокератины (UBC, SCC, ТРА, TPS).
• Ферменты (ПСА. нейрон-специфическая енолаза, Ти М2-РК,
TRAP 5b).
• Цитокины (ИЛ-6, ИЛ-10).
• Белки острой фазы (ферритин. С-реактивный белок).
Следует учитывать, что ни один из онкомаркёров не обладает абсолютной специфичностью, так как их концентрация может изменяться не только при ЗН. но и при других заболеваниях (хотя и, как правило, в меньшей степени). Характеристикой каждого онкомаркё-
ра является дискриминационный уровень, т.е. допустимая верхняя граница концентрации этого белка у здоровых лиц. Маркёр удовлетворяет требованиям опухолевого, если при заданном дискриминационном уровне его специфичность достигает 90-95%, а чувствительность превышает 50%.
Чаше в клинической практике используют следующие онкомаркёры.
• РЭА относится к классу онкофетальных маркёров. У плода он синтезируется в клетках слизистых оболочек желудка и кишечника. После рождения продукция этого Аг резко снижается. В крови взрослого человека концентрация РЭА не превышает 3—5 нг/мл. У курильщиков возможно повышение концентрации РЭА до 10 нг/мл.
- РЭА — маркёр колоректального рака. В зависимости от стадии опухолевого процесса его концентрация повышается у 20—90% больных. Кроме того, концентрации РЭА, превышающие дискриминационные уровни, выявляют в 22—50% случаев при аденогенных новообразованиях желудка, молочной железы, женских половых органов. Наибольшей чувствительности для злокачественных опухолей органов ЖКТ удаётся достичь при использовании 3 онкомаркёров: РЭА. СА 19-9 и СА 72-4.
- Концентрация РЭА в крови возрастает при некоторых неонкологических заболеваниях (циррозе печени, эмфиземе, муковисцидозе. болезни Крона, аутоиммунных процессах.
- РЭА — один из наиболее чувствительных маркёров гематогенных метастазов аденокарциномы. Особенно высока его концентрация
при метастазах в костях, печени, лёгких. У больных злокачественными опухолями органов ЖКТ этот онкомаркёр незаменим для оценки эффективности терапии, а также доклинического выявления рецидива или метастазов.
• а-Фетопротеин — онкофетальный Аг. имеющий сходство с альбумином. а-Фетопротеин синтезируется в желточном мешке, а с 13-й недели беременности — в печени плода. Основная функция а-фетопротеина в период эмбрионального развития — транспортная.
а-Фетопротеин обнаруживают в крови плода с 4-й недели беременности, а пик концентрации отмечают между 12—13-й неделей.
Затем содержание его постепенно снижается и достигает нормального уровня (менее 15 нг/мл) в возрасте 1 года.
— Наличие у плода пороков развития ЦНС сопровождается значительным повышением концентрации а-фетопротеина в крови матери во II триместре беременности. Напротив, в крови беременных плодом с синдромом Дауна содержание а-фетопротеина
во 11 триместре понижено.
— Концентрация а-фетопротеина в крови взрослого человека, вне зависимости от возраста и пола, не превышает 15 нг/мл. Повышение содержания этого маркёра наблюдают при неопухолевых заболеваниях печени (вирусном гепатите, циррозе), тирозинозе.
— а-Фетопротеин считают надёжным маркёром гепатоцеллюлярного рака — у 90% больных наблюдают повышение его концентрации. В 10—15% случаев содержание а-фетопротеина повышается
при опухолях разных локализаций с метастатическим поражением печени. Высокие концентрации а-фетопротеина в крови характерны также для пациентов с герминогенными опухолями яичников (дисгерминомы, хорионэпителиомы, тератомы, опухоли энтодермального синуса) и яичка. Обнаружена прямая зависимость между содержанием а-фетопротеина и стадией болезни у первичных больных. Кроме того, исходные концентрации а-фетопротеина коррелируют с прогнозом заболевания. Оценку
содержания а-фетопротеина целесообразно использовать в комплексе диагностических методов при первичном раке печени и герминогенных новообразованиях, а также для мониторинга больных с указанными заболеваниями.
СА 19-9 — аналог гаптена антигенной детерминанты группы крови
Lewis (а). В сыворотке крови он находится в составе высокомолекулярного муцина. У людей с редкой группой крови Lewis (a-/b-) (7—10% в популяции) СА 19-9 в организме не вырабатывается.
— В эмбриогенезе СА 19-9 экспрессируется в эпителии органов ЖКТ и относится, таким образом, к классу онкофетальных маркёров. У взрослого человека данный Аг обнаруживают в следовых количествах в железистом эпителии большинства внутренних органов. Верхняя граница нормы СА 19-9 составляет 37 ЕД/мл.
Маркёр выводится исключительно с жёлчью, поэтому неспецифической причиной повышения его сывороточного уровня может быть холестаз.
— СА 19-9 обладает умеренной специфичностью, так как его концентрация в крови может повышаться у больных с различными воспалительными заболеваниями и доброкачественными опухолями:
циррозом печени, различными гепатитами, холециститом, жёлчнокаменной болезнью, панкреатитом, эндометриозом, миомой матки._
_ Среди всех злокачественных опухолей концентрация СА 19-9 наиболее часто повышается при раке поджелудочной железы (в 75% случаев), гепатобилиарном раке, раке желудка, колоректальном раке и раке яичников. Таким образом, относительно низкая
специфичность СА 19-9 ограничивает диагностические возможности маркёра. В то же время его высокая чувствительность при злокачественных опухолях органов ЖКТ, а также раке яичников позволяет успешно использовать маркёр для мониторинга боль-
ных с целью доклинического выявления прогрессирования забо-
левания.
СА 72-4 — высокомолекулярный муциноподобный гликопротеин,
представитель класса онкофетальных маркёров.
— СА 72-4 обнаруживают в эпителиальных клетках ЖКТ плода. В этих же структурах взрослого человека он экспрессируется в следовых концентрациях. Его дискриминационный уровень составляет 5,3 ЕД/мл. СА 72-4 характеризуется высокой специфичностью (более 90%), так как редко повышается при воспалительных процессах и доброкачественных опухолях. Лишь в отдельных случаях отмечают незначительное увеличение концентрации СА 72-4 при циррозе печени, остром панкреатите, хроническом
бронхите, пневмонии, язвенной болезни желудка.
— Повышение содержания СА 72-4 наблюдают, прежде всего, при раке желудка. При этой опухоли он является маркёром выбора. Кроме того, его концентрация может быть повышена при колоректальном раке, раке эндометрия, лёгкого и других аденоген-
ных раках. При муцинозном раке яичников его чувствительность составляет 70—80%, что позволяет рассматривать его как маркёр выбора для этих злокачественных опухолей. Сочетанное определение СА 125 и СА 72-4 у обследуемых с новообразованиями в яичниках можно использовать как дополнительный метод дифференциальной диагностики: повышенная концентрация СА
72-4 с вероятностью более 90% свидетельствует о наличии злока-
чественной опухоли.
СА 242 — один из маркёров злокачественных опухолей органов пищеварения, прежде всего рака поджелудочной железы. СА 242представляет собой сиалированный углеводный эпитоп высокомолекулярного муцинового гликопротеина Can Ag. Верхняя граница нормы СА 72-4 составляет 21,7 ЕД/мл. СА 242 обладает высокой
чувствительностью (около 80%) для рака поджелудочной железы при очень высокой специфичности (95%). Лишь у 5,8% больных с доброкачественными опухолями или воспалительными заболеваниями органов пищеварения он может незначительно превышать дискриминационный уровень. Его целесообразно использовать для дифференциальной диагностики и мониторинга больных раком поджелудочной железы.
СА 125 относится к классу онкофетальных белков. Его выявляют в эпителии серозных оболочек плода и тканях, производных эпителия целома. У взрослых лиц его экспрессия в следовых количествах
сохраняется в мезотелий брюшной и плевральной полостей и перикарда. Основным источником СА 125 у здоровых женщин является
эндометрий, что и обуславливает изменение величины этого онкомаркёра в процессе менструального цикла. Дискриминационный уровень СА 125 составляет 35 ЕД/мл. Повышение содержания Аг обнаруживают у 24% беременных в I триместре (в среднем 85 ЕД/мл).
— Концентрация СА 125 может повышаться при заболеваниях, сопровождающихся вовлечением в воспалительный процесс серозных оболочек: экссудативном плеврите, перикардите, асците
разной этиологии, перитоните, а также при воспалительных процессах органов малого таза, остром панкреатите, гепатите, пневмонии, почечной недостаточности. Умеренное (до 150 ЕД/мл)
повышение содержания маркёра наблюдают в 15—20% случаев
при доброкачественных опухолях яичника и при эндометриозе.
— Уровни СА 125, превышающие дискриминационные, обнаруживают у больных раком желудка, поджелудочной железы, колоректальным раком, раком лёгкого, молочной железы, эндометрия,
печени, а также неходжкинскими лимфомами. Частота повышения концентрации и сама концентрация СА 125 при аденокарциноме существенно выше, чем при плоскоклеточном раке. Следует отметить, что у больных с указанными заболеваниями СА 125 не является основным маркёром, но он может быть включён в комплексную диагностику (с целью повышения её чувствительности),
а также может использоваться для мониторинга эффективности лечения и доклинического выявления рецидивов.
— СА125 — основной онкомаркёр серозного рака яичников. Частота повышения концентрации СА 125 увеличивается со стадией рака от 49% (I стадия) до 100% (IV стадия). Кроме того, содержание
СА 125 выше у больных с низк.одифференцированными опухолями, чем с высокодифференцированными. При раке яичников, сопровождающемся асцитом, концентрации СА 125 чрезвычайно велики (у отдельных больных свыше 20 000 ЕД/мл). В этих случаях основным источником маркёра является мезотелий брюшины. В настоящее время определение СА 125 при серозном раке яичников считают обязательным мероприятием для оценки эф-
фективности лечения и доклинического выявления рецидивов заболевания.