ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ
Хронический миелоидный лейкоз — это злокачественная опухоль кроветворной ткани, исходящая из клеток-предшественниц миело-поэза, морфологическим субстратом которой являются дифференцирующиеся и зрелые гранулоциты (Н. А. Алексеев, 1998). Заболевание встречается с частотой 1.0-1.7 случаев на 100 000 населения (Μ. П. Хох-лова, 1978). К. М. Абдулкадыров (1998) указывает, что заболеваемость в большинстве стран Европы составляет 3-6.5 на 100 000 населения. При хроническом миелоидном лейкозе развивается клональная миелопролиферация, наблюдается чрезмерное образование гранулоцитов не только в костном мозге, но и экстрамедуллярно (в печени, селезенке, других органах и тканях). Клон клеток, формирующийся при хроническом миелолейкозе, к сожалению, на определенном этапе развития заболевания оказывается нестабильным, и это приводит к развитию очень тяжелой стадии — бластного криза.
Этиология и патогенез лейкозов обсуждались в начале главы «Лейкозы». Здесь же следует заметить, что в отношении этиологии хронического миелоидного лейкоза сформировалась следующая точка зрения. Доказанной считается лишь роль одного этиологического фактора — ионизирующей радиации, остальные этиологические факторы не установлены. lichtman (1995) пишет, что роль ионизирующей радиации в развитии хронического миелоидного лейкоза доказана следующими наблюдениями:
• среди пострадавших от атомной бомбардировки японских городов Нагасаки и Хиросимы лейкоз развился через 11 лет в 30% случаев;
• среди лиц, получавших лучевую терапию по поводу анкилозиру-ющего спондилоартрита, хронический миелолейкоз развился через 4 года в 20% случаев;
• среди женщин, которые получали лучевую терапию по поводу рака шейки матки, хронический миелолейкоз диагностирован через 9 пет в 30% случаев.
По мнению Lichtman (1995), химические лейкозогены как этиологические факторы хронического миелолейкоза пока еще достоверно не идентифицированы.
Маркерами генетической предрасположенности к хроническому миелолейкозу является наличие HLA-антигенов CW3 и CW4.
Хроническая миелоидная лейкемия является результатом злокачественной трансформации стволовой кроветворной клетки. Такое происхождение хронического миелоидного лейкоза доказывается следующими положениями:
• вовлечением в патологический процесс не только гранулопоэза, но и эритропоэза и тромбоцитопоэза;
• наличием филадельфийской хромосомы (22q~) в эритробластах, нейтрофилах, эозинофилах, базофилах, макрофагах и мегакарио-цитах;
• наличием одного и того же изофермента глюкозо-6-фосфатдегид-рогеназы в эритроцитах, нейтрофилах, эозинофилах, базофилах, моноцитах, тромбоцитах, но не в фибробластах или других соматических клетках у женщин с хроническим миелоидным лейкозом, которые являются гетерозиготами по изоферментам А и В (FialkowncoaBT., 1977).
Наиболее характерной
цитогенетической особенностью хронического миелоидного лейкоза является
наличие филадельфийской хромосомы. Она обнаруживается у 90-97% больных.
Филадельфийская хромосома была обнаружена Nowell и Hungerford в
В результате транслокации t(9;22) образуется химерный ген Ьсг-abl. Филадельфийская хромосома присутствует в делящихся клетках миелоидного, эритроидного, мегакариоцитарного ряда, моноци-тарно-макрофагальных элементах и В-лимфоцитах, но отсутствует в фибробластах костного мозга или других мезенхимальных тканях. В точках разрывов (поломки) хромосом располагаются определенные протоонкогены — c-sis на 22 хромосоме и с-abl на 9 хромосоме. Ген c-sis кодирует синтез β-цепи фактора роста тромбоцитов, который стимулирует синтез коллагена фибробластами. Ген с-abl кодирует фосфокиназу, которая относится к семейству протеинкиназ, регулирующих рецепторы ростовых факторов — эпидермального фактора роста, тромбоцитарного фактора роста и колониестимули-рующего фактора.
При t(9;22) дистальный сегмент онкогена bcr 22 хромосомы переносится на 9 хромосому и дистальный сегмент онкогена c-abi — с хромосомы 9 на 22 хромосому. В итоге на 22 хромосоме происходит слияние проксимального сегмента онкогена bcr с дистальным сегментом онкогена abl, и образуется гибридный ген bcr-abl.
Таким образом, филадельфийская хромосома — это хромосома 22 с транслокацией (t) в нее фрагмента хромосомы 9, содержащего онкоген с-аЫ, который сливается с онкогеном bcr, что приводит к образованию комплексного гена bcr-abl.
Образование комплексного гена приводит к появлению химерного белка с молекулярной массой 210 килодальтон (р210). Белок р210 содержит 1104 аминокислоты, и синтез его кодируется частично геном c-abi и частично геном bcr. Химерный белок р210 обладает значительно более высокой тирозинкиназной активностью, чем нормальный протеин р145, синтез которого кодируется геном c-abi.
Включение гена bcr-abl в линии гемопоэтических клеток обусловливает задержку их созревания и запрограммированную клеточную смерть (апоптоз) и увеличивает ответную реакцию на ростовые факторы.
В фазе акселерации хронического миелоидного лейкоза происходит также экспрессия sis-гена.
Как было указано ранее, филадельфийская хромосома обнаруживается почти у всех больных хроническим миелоидным лейкозом. У некоторых больных она не выявляется, но у них обнаруживается перестройка гена bcr.
Классификация
Athens (1993) предлагает выделять клинические варианты хронического миелолейкоза в зависимости от наличия или отсутствия филадельфийской хромосомы, морфологические варианты в зависимости от того, какие формы лейкоцитов (эозинофилы, базофилы, моноциты, нейтрофилы) преобладают в анализе крови. Целесообразно учитывать также и стадии или фазы течения хронического лейкоза. Классификация хронического миелолейкоза представлена в табл. 68.
Классификация хронического миелоидного лейкоза (Athens, 1993, с дополн.)
