РАССЕЯННЫЙ
МНОЖЕСТВЕННЫЙ СКЛЕРОЗ
Рассеянный множественный
склероз — хроническое аутоиммунное
интермиттирующее заболевание, характеризующееся
прогрессирующим нарушением неврологических функций, обусловленных
демиели-низирующим процессом в центральной нервной системе. Впервые клиническая
картина заболевания была описана Шарко (Charcot) в 1868 г. Спустя почти 100
лет после разработки модели экспериментального аллергического энцефаломиелита
была выдвинута иммунная гипотеза патогенеза рассеянного множественного
склероза.
Существуют определенные
факторы риска развития заболевания. Чаще всего болеют молодые женщины
(кавказоидной рассы), в отдаленных от экватора географических зонах, имеющие в
своем HLA-фенотипе следующие антигены: DR2,
В7„ А2, DQB1 и DQA1.
Иммунопатогёнез. В настоящее время принято
считать, что рассеянный множественный склероз относится к аутоиммунным
заболеваниям. В иммунопатогенезе заболевания принимают участие клеточные и
гуморальные факторыиммунитета, а одним из основных специфических антигенов,
против которого направлен аутоиммунньгй ответ, является основный белок миелина
(ОБМ). В пользу такой точки зрения на патогенез свидетельствуют следующие
факты:
1.
В организме больных выявляются аутоиммунные
аутоантитела и сенсибилизированные Т-лимфоциты, направленные против основного
белка миелина;
2.
Введение животным основного белка миелина вызывает
развитие у них экспериментального аллергического энцефаломиелита, близкого по
клинико-морфологическим признакам к рассеянному множественному склерозу;
3.
Выявлена достоверная взаимосвязь между
иммуногенетически-ми особенностями организма по системе ИЬЛ и предрасположенностью
к заболеванию рассеянным множественным склерозом;
4.
Показан положительный эффект иммунотерапии больных с
рассеянным множественным склерозом.
Долгое время центральная
нервная система считалась привилегированным местом в организме, защищенном от
иммунного надзора с помощью гематоэнцефалического барьера. Сегодня известно,
что эн-дотелиальные клетки капилляров мозга, составляющие основу гема-
то-энцефалического барьера, отличаются от таковых
системных капилляров. Они богаты митохондриями, иногда имеют пиноцитарные
везикулы и обладают способностью тесно контактировать друг с другом,
демонстрируя высокую электрическую резистентность. Кроме того, они часто
контактируют с астроцитами, которые способны регулировать проницаемость эндотелиальных
клеток.
В настоящее время принято
считать, что гематоэнцефалический барьер скорее является двунаправленной
регуляторной мембраной
между кровью и мозгом, чем непроницаемым барьером, как
это представлялось ранее. Эндотелиальные клетки селективно пропускают в
мозговую ткань такие питательные вещества, как сахара и аминокислоты. Кроме
они защищают мозговые клетки от сильных отклонений в концетрации
нейтротрансмиттеров и ростовых факторов. Способность к тесному контакту
эндотелиальных клеток между собой препятствует проникновению на территорию
центральной нервной системы лейкоцитов. Под влиянием различных факторов, в том
числе и при развитии аутоиммунных заболеваний, такая способность
эндоте-лиальных клеток нарушается. Например развитие воспаления (инфекционного
или асептического) характеризуется лейкоцитарной инфильтрацией и усилением
сосудистой проницаемости.
Важную роль в понимании иммунопатогенеза
демиелинизирующих заболеваний нервной системы, в том числе и рассеянного
множественного склероза, внесла разработка экспериментальньгх моделей, в частности,
экспериментального аллергического энцефаломиелита.
В настоящее время принято
считать, что первым этапом
заболевания является прохождение через
гематоэнцефалический барьер активированных Т-лимфоцитов. Такие активированные
Т-лим-фоциты относятся к клеткам памяти, поскольку на их поверхности
присутствует соответствующий маркер, а также адгезивные молекулы семейства
интегринов. За счет адгезивных молекул такие Т-лимфоци-ты прикрепляются к
соответствующему рецептору на клетке и проникают из капилляров в ткань мозга.
Установлено, что этот процесс зависит от активации Т-клетки, но не от ее
специфичности, т. е., гематоэнцефалический барьер может преодолеть любая активированная
клетка и совсем не обязательно при этом, чтобы такая Т-клетка была специфична
по отношению к основному белку миелина. Известно, что миелиновая оболочка
имеет несколько так называемых энцефалитогенных антигенов, иммунный ответ к которым может
быть причиной развития демиелинизации. Самым главным антигеном, причинная роль
которого доказана в развитии рассеянного является основный белок миелина (ОБМ), на долю которого
приходится от 10 до 30% белков миелина. Этот белок играет важную роль в
организации, сборке и поддержании целостности миелина; от него зависит степень
миелинизации, толщина миелина и его стабилизация.
Известно, что этот белок обладает высокой
энцефалитогенной активностью за счет наличия в молекуле белка нескольких
антигенных детерминант, расположенных в разных регионах аминокислотных остатков
(44-89, 90—116, 117—170, 85-99 и др.).
Если среди тех Т-лимфоцитов,
которые проникли через гемато-эн-цефалический барьер, есть Т-хелперы (CD4+ клетки), специфические по отношению к антигенам центральной нервной
системы, в частности, к ОБМ, они реактивируются in situ под влиянием антигенов миелина, которые в виде пептидов презентируются
им молекулами класса II антигенпредсталяющих клеток, имеющихся на территории
центральной
нервной системы (макрофаги, микроглия и, возможно,
астроциты). Это приводит к второй волне воспалительных
признаков заболевания. На этом этапе важную роль в развитии воспаления играют
провоспалительные цитокины и хемокины (см. соответствующий раздел).
Цитотоксические Т-лимфоциты, ■ специфические по отношению к миелиновым
антигенам, сами по себе, без участия лейкоцитов, неспособны вызвать развитие
экспериментального аллергического энцефаломиелита. Кроме того, важную роль в
иммунопатогенезе де-миелинизирующих заболеваний играют также аутоантитела,
которые проникают в мозг за счет усиления проницаемости эндотелия.
В последние годы наиболее
популярными теориями, объясняющими срыв толерантности, приводящей к развитию
рассеянного множественного склероза, являются теории молекулярной мимикрии и
активации аутореактивных Т- и В-лимфоцитов под влиянием суперантигенов (см.
соответствующий раздел). Как уже упоминалось, несмотря
на индукцию иммунной толерантности, в организме в норме
присутствуют аутореактивные Т- и В-лимфоциты. Они могут быть активированы под
влиянием как неспецифического аутоантигена, так и неспецифических стимулов,
сохраняя при этом свою специфическую ауто-реактивную направленность. Такие
активированные Т-лимфоциты
приобретают фенотип клеток памяти и подвергаются клональной экспансии,
т. е. пролиферируют и увеличиваются в количестве, способном вызвать развитие
аутоиммунного ответа. В эксперименте показано, что в начальной фазе развития
демиелинизирующего процесса только такие активированные аутореактивные
лимфоциты мигрируют через эндотелиальные клетки интактного гистогематического
барьера.
Исследования
последних лет показали, что пептиды различных инфекционных возбудителей
обладают гомологией (подобием, молекулярной мимикрией) с иммунодоминантным
эпитопом ОБМ, расположенным в регионе 85—99 аминокислотной последовательности.
Такое сходство позволяет микробным пептидам активировать аутореактив-ные
Т-лимфоциты. Достоверно чаще это встречается в том случае, когда в Н1А-фенотипе
присутствует антиген БЯ2. Установлено, что у Н1А-Бг12-положительных индивидуумов
аутореактивные к ОБМ Т-лимфо-циты могут активироваться следующими микробными
пептидами: а) из ДНК-полимеразы вируса Эпштейна — Барра; б) из гемагглютинина
вируса гриппа типа А; в) из ДНК-полимеразы вируса герпеса простого.
Исходя из этого понятно,
почему рассеянный множественный склероз часто развивается после заболеваний,
которые вызываются перечисленными выше вирусами. У индивидов, несущих иные
ИЬА-анти-гены, например НЬА-ОСЛ, аутореактивные Т-лимфоциты активируются иными
микробными пептидами. Все это подтверждает важную роль инфекции в срыве
толерантности и укладывается в современные представления о важности молекул
главного комплекса гистосовме-стимости в развитии иммунного ответа вообще и
аутоиммунитета, в частности. Известно, что до 40% новых случаев ■ рассеянного
множественного склероза развивается после вирусных заболеваний.
Имеются также данные о том, что CD3-cTpyKTypa Т-клеточного антигенраспознающего рецептора имеет
сходство с определенным участком молекулы ОБМ. При образовании антител к ОБМ
последние, связываясь с СЛЭЗ-структурой, активируют Т-лимфоциты, которые в
свою очередь лизируют ОБМ-содержащие структуры и повреждают мозговую ткань.
Клиника. Развитие заболевания, как
правило, связывают с перенесенными инфекциями, поствакцинальными
аллергическими реакциями, травмами, психоэмоциональным напряжением; иногда оно
возникает без видимой причины. Характерными симптомами заболевания являются:
неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит, скандированная речь и
нарушения моторики, тремор, нистагм, отсутствие или ослабление рефлексов
передней брюшной стенки, парестезии, прежде всего в области дистальных отделов
конечностей, нарушения мочеиспускания. Довольно часто указанные симптомы
сочетаются с нарушениями
Заболевание отличается ремиттирующим течением. Периоды
обострения длятся от нескольких часов до нескольких недель и появляются с
интервалами от нескольких недель до нескольких лет. С каждым
новым обострением заболевания необратимые изменения в
центральной нервной системе нарастают.
Морфологически для рассеянного
множественного склероза характерно образование достаточно плотных очагов
демиелинизации — бляшек, иногда размером до нескольких сантиметров. Как
правило, очаги демиелинизации выявляются по периферии желудочков мозга, в субкортикальной
зоне белого вещества, мозжечке, в шейных и поясничных сегментах спинного мозга.
Обычно периферическая нервная система не страдает. В свежих случаях
периваскулярно отмечается наличие характерной воспалительной инфильтрации
лимфоцитами, плазматическими и микроглиальными клетками.
Иммуно-лабораторные признаки. У больных рассеянным склерозом
обнаружены следующие нарушения иммунного статуса:
1. Повышение функции Т-хелперов
(С04+клетки);
2. Снижение функции Т-супрессоров
(С08+клетки);
3. Изменение иммунорегуляторного
индекса;
4. Снижение функции ЕК-клеток;
5. Усиление продукции альфа-ФНО,
ИЛ-2 и гамма-ИНФ;
6. Повышение титра антител к ОБМ, различным
вирусам — кори,
краснухи, простого герпеса и др.;
7. Увеличение уровня
циркулирующих иммунных комплексов;
8. Появление лимфоцитов,
сенсибилизированных к ОБМ.
Установлена роль иммуногенетических факторов в развитии
рас-
сеянного множественного склероза. Показана ассоциация между пред-
расположенностью к заболеванию и наличием в НЬА-фенотипе анти-
генов ВК2,
БО^М и БОШ. Ремиттирующее течение
ассоциируется с
наличием в НЬА-фенотипе антигенов АЗ, В7 и ВК2, а прогрессирую-
щее - А1, В8 и Б ЯЗ. Участие НЬА-ВЯ антигенов в
патогенезе рассе-
янного множественного склероза объясняют их способностью связы-
вать и для
распознавания энцефалитогенные эпитопы
основного белка миелина (в частности, между
амино-
кислотными последовательностями). Большой вклад в понимание им-
мунных механизмов развития рассеянного склероза вообще и роли
ИЬЛ-фактора в частности, внесли работы Л. И. Соколовой.
Лечение. Ведущая роль в лечении рассеянного склероза в последние
годы отводится иммунотропным препаратам. Из них наиболее широ-
ко применяются кортикостероидыПри обострении демиелинизирую-
щего процесса рекомендуют назначать высокие дозы кортикостерои-
дов: по преднизолона на
1 кг массы тела в сутки внутривенно.
Другие авторы отдают
предпочтение терапии метилпреднизолоном.
При такой терапии обычно через дней
наступает положитель-
ный эффект у 50—85% больных (Л. И. Соколова).
После этого рекомендуют
переходить на, прием преднизолона
внутрь с
учетом биологических ритмов. В отношении необходимых
дозировок кортикостероидов
единого мнения нет. Одни авторы отдают предпочтение альтернирующей схеме
назначения преднизолона в лимитированных дозах (1—1,5 м/кг массы тела; 60—80 мг
в сутки), другие — в высоких, третьи предлагают определять индивидуальную дозу
в зависимости от клинических проявлений и результатов дополнительных
исследований.
Несмотря
на многолетнее и обоснованное использование кортико-стероидных препаратов при
рассеянном множественном склерозе, по разным причинам они остаются средствами
выбора, уступая порой цитостатикам или эфферентным методам лечения. В связи с
избыточным накоплением в крови больных рассеянным склерозом продуктов распада
миелиновой оболочки, циркулирующих иммунных комплексов и аутоантител в
последние годы достаточно широко используются эфферентные методы лечения. Они обеспечивают
неспецифическую
коррекцию
иммунологических нарушений, способствуют улучшению
показателей
Т-системы иммунитета и элиминации ЦИК, уменьшению
кортизолрезистентной популяции лимфоцитов. При
рассеянном множественном склерозе применяются различные варианты, в частности,
гемосорбция,
плазмаферез,
гипербарическая оксигенация.
Проведение гемосорбции на
гранулированных сорбентах и энте-
росорбции гранулированными углями у больных с демиелинизиру-ющими
заболеваниями приводило к улучшению в неврологическом статусе, урежению
рецидивов заболевания, повышению количества
функционально активных Т-лимфоцитов и уменьшению числа В-лим-
фоцитов, снижению уровня холестерина. Наибольшая эффективность
была отмечена в стадии
обострения заболевания.
Достаточно
широкое применение получили иммуностимуляторы, влияющие на различные звенья
иммунной системы. Из них обычно используют иммунотропные препараты центральной
регуляции иммунитета—препараты тимуса, костного мозга: тактивин,тималин,
миелопид. Однако в работах, посвященных изучению эффективности
указанных препаратов при рассеянном склерозе, отсутствовали надлежащие контроли
для достоверных выводов.
В последние годы большое
внимание уделяется изучению применения в лечении больных рассеянным
множественным склерозом препаратов интерферона с учетом их
иммуномодулирующего и противовирусного действия. Первые сообщения свидетельствовали
о неудачном применении гамма-интерферона, приведшем к обострению заболевания.
Хотя интерферон плохо проникает через неповрежденный гема-тоэнцефалический
барьер, его внутривенное введение больным рассеянным множественным склерозом
активировало целый каскад иммунологических реакций и привело к активации
аутоиммунного ответа
на миелин в центральной нервной системе, т. е. спровоцировало обострение
заболевания.
Наряду с отказом от применения
гамма-интерферона, в последние годы появились работы об эффективности
использования при этом заболевании альфа-интерферона и, особенно,
бета-интерферона. Считают, что как иммуномодулятор, бета-интерферон снижает
активность Т-клеток, уменьшает экспрессию HLA-молекул,
частично восстанавливает супрессорную функцию у больных рассеянным склерозом и
подавляет выработку токсичных для олигодендроцитов лим-
фотоксина, фактора некроза опухолей и гамма-интерферона. Вместе с тем,
появились сообщения о том, что бета-интерферон не оказывает
влияния на образование цитокинов после длительного его применения
(возможно из-за его нейтрализации продуцирующимися против него антителами).
Клинический эффект применения бета-интерферона заключается в уменьшении числа
и выраженности обострений, а также в замедлении прогрессирования заболевания.
Однако, этот препарат показан, в основном, больным с негрубыми нарушениями неврологических
функций при ремиттирующем течении.
В последние годы понимание
тонких механизмов передачи информации об антигене с помощью специфических
пептидов, локализующихся в пептидсвязывающихся бороздках молекул главного
комплекса гистосовместимости (см. соответствующий раздел), привели к развитию
нового направления в иммунофармакологии. Оно основано на
получении с помощью высоких технологий искусственных пептидов, которые
во многом повторяют по своему аминокислотному составу пептиды естественные, с
последующим применением полученных искусственных пептидов в качестве
препаратов для специфической иммунотерапии. В этом направлении в недалеком
будущем ожидается
большой
прогресс, особенно в лечении аутоиммунных заболеваний.
По мнению ученых с помощью таких препаратов появляется надежда на
излечение многих заболеваний, в основе которых лежит органо-
специфический аутоиммунный процесс.
Первым из числа таких
препаратов был кополимер 1 (копаксон, гла-
тирамерацетат),
который представляет собой стерильную лиофилизи-
рованную смесь синтетических полипептидов, состоящих из
4 аминокислот, представленных в разных пропорциях и случайной последовательности: L-глютаминовая
кислота, L-аланин, L-тирозин
и L-лизин. Этот синтетический полипептид был получен в
начале 70-х годов как аналог основного белка миелина для создания
экспериментального аллергического энцефалита. Однако вскоре было выявлено, что
копо-лимер-1 не вызывал экспериментальный аллергический энцефалит ни при каких
условиях, а наоборот ингибировал и даже предупреждал его развитие. Как
выяснилось, кополимер-1 был синтезирован таким образом, что по своим
иммунохимическим свойствам он был похож на доминантный пептид основного белка
миелина — главный энце-
фалитогенный аутоантиген, включающий иммунный механизм развития
рассеянного склероза.
По мнению исследователей,
кополимер-1 осуществляет свое действие, функционируя как специфический
иммуномодулятор непосредственно в очаге поражения. Этот препарат, будучи
пептидом, сходным с нативным пептидом основного белка миелина, за счет конкуренции
связывается с молекулами гистосовместимости класса II на антигенпрезентирующих
клетках. Последующая презентация такого пептида Т-лимфоцитам приводит к
подавлению пролиферации Т-лим-фоцитов хелперов 1 типа и снижению продукции
провоспалительных цитокинов. Кроме того, введение кополимера-1 приводит к
усилению
функции
Т-лимфоцитов хелперов 2-го типа. Пройдя через гемато-эн-
цефалический барьер и реактивируясь под влиянием основного белка
миелина, Т-хелперы 2-го типа продуцируют антивоспалительные ци-токины, что
ведет к супрессии цитотокеических Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к
основному белку миелина, а также к другим миелиновым энцефалитогенным
антигенам. Все это в конечном итоге способствует прерыванию процесса
демиелинизации. Таким образом, существенным отличием действия кополимера-1
является его миелинс-пецифическая направленность без выраженного влияния на
общий
иммунный ответ.
За последние годы изучено (в
том числе с помощью двойнъгх слепых плацебо-контролируемых исследований)
влияние копаксона (ко-
полимера-1)
на динамику заболевания у больных с ремитирующим и
прогрессирующим течением рассеянного множественного
склероза, показано уменьшение выраженности обострений, замедление
прогрес-сирования процесса и инвалидизации пациентов, Наиболее целесообразным
рекомендовано применение этого препарата на ранних стадиях реммитирующего
течения рассеянного множественного склероза.
Важно помнить, что первые
существенные субъективные и объективные показатели эффективности лечения
копаксоном чаще всего регистрируются к
месяцам лечения.
В последние годы предприняты
попытки использования копаксо-на per os. Результаты первой фазы
клинических испытаний показали
эффективность такого способа введения препарата.
