АПОПТОЗ
Термин
"апоптоз" появился в литературе в 1972 г. для обозначения особого
типа гибели' клеток, отличного от
некроза. Установлено, что в клетках организма существует генетическая
программа, которая обеспечивает определенный по времени жизненный цикл и при
определенных физиологических или патологических условиях включает программу
гибели клетки.
Таким образом, апоптоз, или
программированная (физиологическая) смерть клетки, является тем механизмом,
посредством которого осуществляется генетическая программа клеточной гибели.
Морфологически апоптоз характеризуется конденсацией хроматина, фрагментацией ДНК и изменением мембраны
клетки. В конце концов клетка фраг-ментируется и подвергается фагоцитированию
без развития воспаления.
играет важную роль в следующих
нормальных биологических процессах: эмбриональном развитии; регуляции состава
и численности клеточных популяций в тканях взрослого организма (например в
обновлении клеток иммунной системы); различного рода гормональных перестройках
организма (например атрофия эндометрия у
женщин в процессе менструального цикла).
Важна роль
апоптоза и при различных патологических процессах. Наиболее полно она изучена
при опухолевом росте. С одной стороны,
развитие
опухоли (гиперплазия в широком смысле) в некоторых случаях
может быть следствием не усиления митоза, а ослаблением апоптоза. С
другой стороны, усиление апоптоза имеет значение при регрессии опухолей —
сегодня это одно из актуальных направлений лечения опухолей.
Таким образом, апоптоз является общим
механизмом регулируемой (программированной) гибели клеток в нормальных и
патологических процессах.
Какие же структуры со стороны
иммунной системы и со стороны клетки-мишени участвуют во включении механизма
апоптоза?
Одним из мембранных клеточных
рецепторов, ответственных за
контролируемый тканевой
гомеостаз и иммунный ответ, является белок с молекулярной массой 45 кВ, получивший название Гаъ-рецепто-ра (СБ95/ЛРО-1). Он
экспрессируется на клетках многих тканей, в том числе селезенки, лимфатических
узлов, печени, легкого, почки, яичников и
Роль этого
рецептора в "судьбе", в частности, гемопоэтических клеток
чрезвычайно важна, поскольку связана со скоростью созревания и восстановления
пула клеток. У мышей с отсутствием на мембране иммунных клеток Баз-рецептора
развивались генерализованная лим-
фаденопатия, лимфоцитоз, сплено- и гепатомегалия.
Кроме
Баз-рецептора, на поверхности многих клеток, в том числе Т-лимфоцитов,
нейтрофилов, макрофагов, тимоцитов и др., имеется еще один мембранный белок с
молекулярной массой 4,0 • 104Б Ди-лиганд (БЛ8Б). Он принадлежит к семейству
опухольнекротизирующе-го фактора и впервые был обнаружен на мембране
активированных Т-лимфоцитов. Впоследствии было установлено, что БазЬ может
экспрес-
сироваться на самых различных типах клеток (помимо
указанных) в ответ на разнообразные стимулы, например на макрофагах, инфицированных
ВИЧ-инфекцией, гепатоцитах, обработанных химиопрепа-
ратами, а
также на иных клетках при их опухолевой трансформации.
Баз-Лиганд
имеет растворимую форму в виде белка с молекулярной массой 1,7 • 104О.
Связывание Fas-рецептора с
FaS-лигандом приводит к включению механизмов апоптоза. При этом
мембранносвязанная форма FasL включает сигнал апоптоза при прямом контакте
клетки с клеткой, тогда как растворимая форма FasL ответственна за киллинг
клеток по типу ауто-кринного самоубийства или паракринной смерти близлежащей
клетки.
Возвращаясь к специфическим
Т-лимфоцитам-киллерам, следует
подчеркнуть, что они реализуют свою киллинговую
функцию, включая апоптоз, двумя независимыми путями.
Первый
путь индукции апоптоза— внедрение
в клетку-мишень перфорин-гранзимсодержащих гранул
выше дегрануляция цитотоксических Т-лимфоцитов и
перфорининдуцированный апоптоз клеток являются конечным этапом специфического
процесса, который требует предварительного взаимодействия Т-клеточного
рецептора и комплекса (молекула ГКГ + пептид) для распознавания специфической
клетки-мишени. До настоящего времени этот механизм разрушения клеток под влиянием
Т-лимфоцитов-киллеров считается классическим при развитии реакции отторжения
аллогенных трансплантатов, аутоиммунной патологии, разрушении
вирусинфицированных и опухолевых клеток. Второй
путь индукции апоптоза —связывание Баз-лиганда, имеющегося на поверхности СБ8
+ клетки (киллера), с Баз-рецептором на поверхности соответствующей
клетки-мишени. Одновременно с первым,
специфическим, механизмом киллинга, Т-киллер включает и второй,
неспецифический, за счет связывания своего Баз-лиганда с Баз-рецептором
клетки-мишени. Это также приводит к активации цйстеиновых протеаз и включению
механизма апоптоза.
