ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Идеальные цели лечения сахарного диабета включают сохранение нормального стиля жизни; нормализация обмена углеводов, белков и жиров; предотвращение гипогликемических реакций; предотвращение поздних осложнений диабета; психологическая адаптация к жизни с хроническим заболеванием. Эти цели могут быть лишь отчасти достигнуты у больных диабетом, что обусловлено несовершенством современной заместительной терапии. Вместе с тем, на сегодня твердо установлено, что чем ближе гликемия у больного к нормальному уровню, тем менее вероятно развитие поздних его осложнений диабета. В связи с этим разработаны критерии качества компенсации диабета, которые широко используется в диабетологической практике (табл. 1). К достижению хорошей компенсации диабета следует стремиться каждому больному с первых дней заболевания, чему способствует их обучение в так называемых "школах больного диабетом”. А там где не организовано такого рода школ, больные должны быть обеспечены, по крайней мере, специальными обучающими материалами (книги, брошюры, журналы, газеты) и дневниками больного диабетом. Самостоятельное и эффективное лечение также предполагает обеспечение всех больных диабетом портативными средствами экспресс-исследования гликемии, глюкозурии и кетонурии в домашних условиях, а также ампулами с глюкагоном для устранения тяжелой гипогликемии при помощи родных и близких.
Диетотерапия заключается в назначении сбалансированной диеты, содержащей 50% углеводов, 20% белков и 30% жиров и соблюдении регулярного 5-6 разового питания (стол N 9). Расчет индивидуальной диеты представляет собой достаточно сложную задачу, которую желательно решать совместно с диетологом.
Из сахарозаменителей на сегодня широко используются аспартам (представляющий собой химическое соединение аспарагиновой и фенилаланиновой аминокислот), сорбит и фруктоза.
В диету больного диабетом может быть включен препарат, антагонист амилазы и сукразы, снижающий всасывание сложных углеводов - акарбоза.
Инсулинотерапия ИЗСД. Поскольку инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) характеризуется абсолютной инсулиновой недостаточностью, то заместительная терапия инсулином проводится на всех этапах развития заболевания. И по этой же причине лечение ИЗСД таблетированными сахароснижающими препаратами, в частности сульфаниламидами и, тем более, бигуанидами, абсолютно противопоказано даже в короткий период временной ремиссии ИЗСД, в начале болезни.
Препараты инсулина: химия, фармакология, виды. В настоящее время фармацевтическая промышленность выпускает препараты говяжьего, свиного и человеческого инсулинов, причем первый от человеческого отличается тремя аминокислотами, второй - одной и потому интенсивность образования антител к первому выше, чем ко второму.
Очистка препарата инсулина путем повторной кристаллизации и хроматографии используется для производства так называемого "монопикового” инсулина, который хотя и лишен белковых примесей, но содержит примеси в виде химических модификаций молекулы инсулина - моно-дезамидо инсулина, моно-аргинин инсулина и др., а также имеет кислую среду, что способствует развитию побочных местных реакций на препараты инсулина. Дополнительной очисткой такого препарата с помощью ион-обменной хроматографии устраняются и эти примеси и получают так называемый "монокомпонентный” инсулин (МС), который содержит только инсулин и имеет, как правило, нейтральную рН. Все препараты человеческого инсулина - монокомпонентные. В настоящее время говяжий, свиной и человеческий инсулины могут производиться с помощью генной инженерии и полусинтетически.
Препараты инсулина разделяют на три группы в зависимости от продолжительности их действия:
· короткого действия (простой, растворимый, нормальный, семиленте) инсулин с длительностью действия 4-6 часов;
· средней продолжительности (промежуточного) действия (ленте, НПХ) - до 10-18 часов;
· длительного действия (ультраленте), с продолжительностью - 24-36 часов .
Препараты инсулина для введения инсулиновым шприцем содержатся во флаконах в концентрации 40 ЕД в 1 мл раствора, а для введения инсулиновыми ручками - в так называемом "катридже” в концентрации 100 ЕД в 1 мл.
Инсулинотерапия. Инъекции инсулина обычно производят специальными инсулиновыми шприцами в подкожно-жировую клетчатку. Причем в домашних условиях, место введения инсулина не обязательно дезинфицировать (протирая, например, спиртом), а вполне достаточно соблюдать гигиену тела - регулярный ежедневный душ, чистое белье и т.п. Рекомендуемые места для самостоятельного введения инсулина - область живота, бедра, ягодицы и предплечья. Средняя суточная доза инсулина при ИЗСД составляет 0,4-0,9 ед/кг массы тела: когда она выше, то это обычно свидетельствует об инсулинорезистентности, но чаще о передозировке инсулина, а более низкая потребность наблюдается в период неполной ремиссии ИЗСД. В состоянии компенсации обмена 1 ед инсулина снижает гликемию на пике действия примерно на 1,5-2 ммоль/л (30-40 мг% ), а одна "хлебная единица” (12 г углеводов) повышает ее приблизительно на 3 ммоль/л (60 мг% ).
В настоящее время в широкой клинической практике используются две основные схемы инсулинотерапии: (а) традиционная инсулинотерапия, когда дважды в сутки вводится только инсулин промежуточного действия или вместе с инсулином промежуточного действия вводится инсулин короткого действия. Распространенный ранее режим однократного в сутки введения инсулина длительного или промежуточного действия, в комбинации с простым инсулином, используется на сегодня относительно редко; (б) интенсивная инсулинотерапия включает две схемы - 1) введение дважды в сутки инсулина промежуточного действия дополняется инсулином короткого действия, обычно вводимым перед тремя основными приемами пищи; 2) концепция "базис-болюс” - частое введение простого инсулина ("болюса”) перед приемами пищи производится на фоне вводимого в вечерние часы инсулина длительного действия ("базис”). К интенсивной терапии относят и лечение дозатором инсулина - аппаратом автоматически непрерывно подающим инсулин в подкожно-жировую клетчатку.
При традиционной инсулинотерапии инсулин вводится за 0,5 часа до еды, перед завтраком и ужином (интервалы между этими приемами пищи должны составлять около 12 часов), причем до 60-70% суточной дозы вводится утром, а 30-40% - вечером. Эффективность лечения пролонгированными препаратами повышается , когда одновременно вводится простой инсулин, который предотвращает значительное повышение гликемии после завтрака и ужина.
У ряда больных наиболее эффективен режим трехкратного введения инсулина в течение суток: инсулин промежуточного действия назначается с инсулином короткого действия утром перед завтраком, а перед ужином (в 18-19 часов) вводится инсулин короткого действия и лишь на ночь (в 22-23 часа), перед сном вводится второй раз в сутки инсулин промежуточного действия.
Смеси (миксты) препаратов инсулина очень удобны для проведения традиционной инсулинотерапии, поскольку состоят из готовой смеси инсулинов короткого действия и средней продолжительности, которая вводится одним шприцем два раза в день перед завтраком и ужином. Обычно производится четыре типа такого рода смесей, в которых содержится соответственно 10%, 20%, 30% или 40% простого инсулина (например, Хумулины М1, М2, М3 или М4, соответственно) в смеси с препаратом промежуточного действия (Изофан). Фармакокинетические характеристики этих препаратов инсулина определяются, с одной стороны, простым инсулином - начинают действовать эти препараты через 30 мин после введения, а с другой, и пролонгированным инсулином, что обеспечивает "уплощенный” пик действия, растянутый во времени от 2 до 8 часов после введения инсулина; продолжительность действия определяет только пролонгированный инсулин и она составляет 12-16 часов.
Основной недостаток традиционной инсулинотерапии состоит в необходимости строгого соблюдения стабильного режима питания и физической активности. Это обстоятельство является одной из главных причин, по которой в последние годы многие больные ИЗСД предпочли перейти на режим интенсивной инсулинотерапии, который делает жизнь больного менее регламентированной, что улучшает ее качество.
Интенсивная инсулинотерапия. С началом серийного производства специальных, удобных для частого введения инсулина, шприцев (так называемых инсулиновых ручек) с атравматичными инъекционными иглами, режим частого введения инсулина (интенсивная инсулинотерапия) стал более привлекательным для многих больных ИЗСД.
Принцип интенсивной инсулинотерапии заключается в том, что с помощью утренней и вечерней инъекций инсулина промежуточного действия создается определенный фоновый (базальный) уровень инсулинемии между приемами пищи и в ночные часы, а за 30 мин перед основными приемами пищи (3-4 раза в день) вводится адекватная предстоящей пищевой нагрузке доза простого инсулина. На фоне режима интенсивной инсулинотерапии, в отличие от традиционного, суточная доза пролонгированного инсулина оказывается существенно меньше, а простого - больше.
Вместо двух инъекций инсулина промежуточного действия можно в вечерние часы ввести однократно инсулин длительного действия, что обеспечит базальный уровень инсулинемии в ночное время и днем между приемами пищи; перед основными приемами пищи вводится простой инсулин (концепция "базис-болюс”).
Для удобства больных инъекции инсулина пролонгированного действия стараются совместить с инъекциями простого инсулина, например, перед завтраком и ужином.
Показания к применению человеческого инсулина. Теперь, когда налажено промышленное производство человеческого инсулина, возникает естественный вопрос - кому он в первую очередь показан, так как в виду дороговизны ими не могут быть обеспечены все больные сахарным диабетом, да и нет в этом крайней необходимости. Поскольку препараты человеческого инсулина обладают наименьшей иммуногенностью, их целесообразно назначать при коротких, временных курсах инсулинотерапии, например, при диабете беременных или для быстрой компенсации острых обменных нарушений, возникших у больных ИНСД, получающих таблетированные сахароснижающие средства. Их также предпочтительнее назначать при ИЗСД у детей, которые, как известно, очень активно реагируют на введение чужеродных белков.
Назначение человеческого инсулина показано больным с аллергией к другим видам инсулина, а также при инсулиновых липоатрофиях и липогипертрофиях.
Следует подчеркнуть, что в случае хорошей компенсации, достигнутой на свином инсулине, нет особой необходимости переводить больного на лечение человеческим инсулином, так как при этом могут потребоваться более частые инъекции инсулина и смена привычного и удобного режима инсулинотерапии, на новый неудобный, без какой-либо гарантии получить хорошие показатели обмена.
Больным, которые получали лечение свиным инсулином, можно назначать человеческий инсулин в той же дозе, а при переводе с говяжьего - суточная доза обычно уменьшается на 10%. Примерно у трети больных потребность в инсулине снижается, но у трети она повышается ввиду ранее не компенсированного сахарного диабета. У оставшейся трети потребность в инсулине не изменяется.
У некоторых больных при смене препарата инсулина с говяжьего на человеческий, может измениться и симптоматология гипогликемических реакций. Несмотря на выраженное снижение гликемии ее симптомы могут проявляться со значительным запаздыванием, а то и вовсе отсутствовать, вплоть до неожиданной потери сознания в гипогликемической коме. Этот феномен особенно характерен для больных ИЗСД с устойчивой нормогликемией: в этом случае перепады гликемии, которые определяют интенсивность проявления симптомов-предвестников гипогликемической комы, незначительны.
При смене препарата с чужеродного, на человеческий инсулин чрезвычайно важно обратить внимание больного на то, что назначение человеческого инсулина не гарантирует, само по себе, улучшения метаболических показателей - этого можно достичь лишь при постоянном контроле за качеством лечения на фоне лечения любым препаратом инсулина.
Модификация схемы инсулинотерапии. Существуют некоторые достаточно простые правила подбора инсулинотерапии или модификации ранее назначенной схемы лечения, при условии, что больной получает адекватную диетотерапию. В противном случае, вначале корректируется диетотерапия. С указанными правилами должны быть знакомы не только врачи, но и больные диабетом, чтобы оперативно, по данным гликемии корректировать лечение. Они представлены в табл. 2 и ввиду простоты не требуют дополнительных комментариев.
Осложнения инсулинотерапии проявляются в виде гипогликемических реакций (см. выше), иммунной инсулинорезистентности (с потребностью в инсулине более 200 ед/сут), аллергии, липоатрофии или липогипертрофии в местах инъекций инсулина. Иммунная инсулинорезистентность, аллергия и липоатрофии обусловлены образованием антител к животным инсулинам и поэтому терапией выбора при этих видах осложнений является назначение человеческого инсулина. Липогипертрофию вызывает ежедневное введение инсулина в одно и то же место. Если инсулин вводится в один и тот же участок тела не чаще одного раза в неделю липогипертрофия не развивается. Эффективного терапевтического метода лечения липогипертрофии не существует и если она представляет выраженный косметический дефект, то удаляется хирургически.
Лечение ИНСД. С самой начальной стадии болезни чрезвычайно важно обучать больных лечению и контролю заболевания в домашних условиях; лечение обычно начинают с подбора оптимальной диетотерапии и, по возможности, расширяется объем физической активности. Если это лечение не нормализует нарушенный обмен веществ - назначаются таблетированные сахароснижающие средства (ТСС), сульфаниламиды или бигуаниды, а в случае их неэффективности - комбинация сульфаниламидов с бигуанидами или ТСС с инсулином. При полном истощении остаточной секреции инсулина - переходят на монотерапию инсулином.
Диетотерапия является базисом лечения ИНСД и ее принципы были подробно изложены выше. Здесь лишь заметим, что строгое соблюдение диеты (особенно при ожирении) и повышение физической активности больного, могут существенно снизить потребность в сахароснижающих препаратах при ИНСД. Физические упражнения, уменьшая инсулинорезистентность, способствуют снижению гиперинсулинемии и улучшают толерантностью к углеводам. Кроме того, липидный профиль становится менее атерогенным - снижаются общий холестерин плазмы и триглицериды, и повышается холестерин липопротеинов высокой плотности.
Сульфаниламиды (препараты сульфанилмочевины) являются производными молекулы мочевины, в которой атом азота замещается различными химическими группами, что определяет фармакокинетические и фармакодинамические различия этих препаратов. Они стимулируют секрецию инсулина.
Все препараты сульфаниламидов быстро всасываются даже когда принимаются вместе с едой и поэтому их можно принимать во время еды. Дадим краткую характеристику наиболее распространенным сульфаниламидам (табл. 3).
Толбутамид (син. бутамид, орабет), таблетки по 0,25 и 0,5 г - наименее активный среди сульфаниламидов и обладает самой короткой продолжительностью действия - 6-10 часов, в связи с чем может назначаться 2-3 раза в день. Хотя это один из первых препаратов сульфанилмочевины, он до сих пор применяется достаточно широко, так как имеет мало побочных эффектов.
Хлорпропамид (син. диабенез), таблетки по 0,1 и 0,25 г - имеет наибольшую продолжительность действия - более 24 часов и принимается поэтому 1 раз в день, утром. Его прием сопровождается наибольшей частотой побочных эффектов, самым серьезным среди которых является длительная и трудно устраняемая гипогликемия. Наблюдалось также развитие выраженной гипонатриемии и антабусоподобные реакции. На сегодня он используется относительно редко и рекомендуется, по возможности, избегать его назначения.
Глибенкламид (син. манинил, бетаназ, даонил, эуглюкон), таблетки по 5 мг - один из наиболее часто используемых в Европе сульфаниламидов. Назначается, как правило, два раза в день, утром и вечером.
Глипизид (син. диабенез, минидиаб), таблетки по 5 мг/табл. Подобно глибенкламиду этот препарат в 100 раз активнее толбутамида, длительность действия достигает 10 часов и потому он обычно назначается два раза в день.
Гликлазид (син. диабетон, предиан), таблетки по 80 мг - его фармакокинетические параметры находятся где-то между параметрами глибенкламида и глипизида. Обычно назначается два раза в день, но подобно глибенкламиду часто эффективен и при приеме 1 раз в день.
Гликвидон (син. глюренорм), таблетки по 30 и 60 мг. Препарат метаболизируется печенью полностью до неактивной формы, поэтому может применяться при почечной недостаточности. Его прием практически не сопровождается развитием тяжелой гипогликемии и поэтому он особенно показан пожилым больным.
Тяжелые гипогликемии встречаются нечасто при лечении сульфаниламидами, главным образом, у больных, получающих хлорпропамид или глибенкламид. Особенно высок риск развития гипогликемии у пожилых больных с почечной недостаточностью или на фоне острого интеркуррентного заболевания, когда сокращается прием пищи, причем у пожилых гипогликемия может проявляться в основном психическими или неврологическими симптомами, затрудняющими ее распознавание. В связи с этим не рекомендуется назначать длительно действующие сульфаниламиды пожилым больным.
Очень редко в первые недели лечения прием сульфаниламидов развиваются диспепсия, кожная гиперчувствительность или реакция системы кроветворения.
Поскольку алкоголь подавляет глюконеогенез в печени, то его прием может вызвать гипогликемию у больного, получающего сульфаниламиды. Резерпин, клонидин и кардионеселективные бета-блокаторы также способствуют развитию гипогликемии, подавляя в организме контринсулиновые механизмы регуляции и, кроме того, могут маскировать ранние симптомы гипогликемии. Снижают действие сульфаниламидов мочегонные, глюкокортикоиды, симпатомиметики и никотиновая кислота.
Бигуаниды являются производными гуанидина и они усиливают поглощение глюкозы скелетными мышцами. Бигуаниды стимулируют продукцию лактата в мышцах и/или органах брюшной полости и поэтому у многих больных, получающих бигуаниды, повышен уровень лактата. Однако молочно-кислый ацидоз развивается лишь у больных со сниженной элиминацией бигуанидов и лактата или при повышенной продукции лактата, в частности, у больных с пониженной функцией почек (они противопоказаны при повышенном уровне креатинина сыворотки), с болезнями печени, алкоголизмом и сердечно-легочной недостаточностью. Молочно-кислый ацидоз особенно часто наблюдался на фоне приема фенформина и буформина, которые поэтому сняты с производства. На сегодня только метформин (син. глюкофаг, диформин) используется в клинической практике. Поскольку метформин снижает аппетит и не стимулирует гиперинсулинемии, то его применение наиболее оправдано при ИНСД тучных, облегчая таким больным соблюдение диеты и способствуя, тем самым, снижению массы тел. Метформин также улучшает липидный обмен, снижая уровень липопротеинов низкой плотности.
Период полувыведения метформина, который полностью всасывается в кишечнике и метаболизируется в печени, составляет 1,5-3 часа и потому он назначается 2-3 раза в день во время или после еды. Лечение начинают с минимальных доз - 0,25-0,5 г утром, чтобы предотвратить развитие побочных реакций в виде диспепсических явлений, которые наблюдаются у 10% больных, но у большинства быстро проходят. В дальнейшем, при необходимости, дозу можно увеличить до 0,5-0,75 г на прием, назначая препарат 3 раза в день. Поддерживающая доза принимается по 0,25-0,5 г 3 раз в день. Следует подчеркнуть, что лечение бигуанидами необходимо сразу отменить, когда у больного остро развивается заболевание почек, печени или сердечно-легочная недостаточность, а также при выраженных побочных эффектах.
Поскольку сульфаниламиды в основном стимулируют секрецию инсулина, а метформин улучшает, главным образом, действие инсулина, то они могут дополнять сахароснижающее действие друг друга. Комбинация этих препаратов не повышает риск побочных эффектов, не сопровождается неблагоприятным их взаимодействием и потому они с успехом комбинируются при лечении ИНСД.
Вторичная резистентность к сульфаниламидным препаратам. Несмотря на то, что ведущим механизмом развития ИНСД является инсулинорезистентность тканей, секреция инсулина у этих больных с годами также снижается и поэтому эффективность лечения сульфаниламидами падает со временем: у 5-10 % больных ежегодно и у большинства - через 12-15 лет терапии. Такая потеря чувствительности называется вторичной резистентностью к сульфаниламидам, в противоположность первичной, когда они оказываются неэффективными с самого начала лечения.
Резистентность к сульфаниламидам проявляется прогрессирующей потерей веса, развитием гипергликемии натощак, посталиментарной гипергликемии, нарастанием глюкозурии и повышением уровня HbA1c.
При вторичной резистентности к сульфаниламидам вначале назначается комбинация инсулина и сульфаниламидов. Вероятность положительного эффекта комбинированной терапии высока лишь в том случае, когда она назначается на самых ранних этапах развития вторичной резистентности, т.е. при уровне тощаковой гликемии между 7,5-9 ммоль/л (140-180 мг%).
Наиболее распространенная схема комбинированного лечения состоит в том, что ранее назначенное лечение сульфаниламидами дополняется небольшими дозами (4-6 ед.) препаратов средней продолжительности действия (например, НПХ или смесь простого инсулина с НПХ или готовые "миксты” - смеси препаратов короткого и пролонгированного действия) перед завтраком и доза постепенно повышается с шагом 2-4 ед. каждые 2-4 дня. При этом доза сульфаниламида должна быть максимальной и такое лечение может сочетаться с гипокалорийной диетой (1000-1200 ккал/сут) при ИНСД тучных. При неэффективности режима однократного введения инсулина, он вводится два раза в сутки, с контролем гликемии в критических точках: натощак и в 17.00. Обычно необходимая доза инсулина составляет 10-20 ед/сут. Когда потребность в инсулине выше, это свидетельствует о полной резистентности к сульфаниламидам и тогда назначается монотерапия инсулином, т.е. сульфаниламидные препараты отменяются.
Монотерапия инсулином при ИНСД, т.е. не комбинируемая с сульфаниламидами, обязательно назначается при выраженной декомпенсации обмена, развившейся на фоне лечения сульфаниламидами, а также при болевой форме периферической нейропатии, амиотрофии или диабетической стопе, гангрене.
Инсулинотерапия при ИНСД. Несмотря на определение сахарного диабета II типа как "инсулиннезависимого”, у большого числа больных с этим типом диабета, в конце концов, развивается абсолютная инсулиновая недостаточность, что требует назначения инсулина (инсулинопотребный ИНСД). Лечение инсулином в виде монотерапии показано, прежде всего, при первичной резистентности к сульфаниламидам, когда лечение диетой и сульфаниламидами не приводит к оптимальным показателям гликемии в течение 4 недель, а также при вторичной резистентности к сульфаниламидам на фоне истощения резервов эндогенного инсулина, когда необходимая для компенсации обмена доза инсулина, назначаемая в комбинации с сульфаниламидами, оказывается высокой (более 20 ед/сут). Принципы лечение инсулином инсулинопотребного ИНСД и ИЗСД практически совпадают.
