МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ
Миеломная болезнь (множественная миелома, генерализованная плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Каллера) — парапротеинемичес-кий гемобластоз, характеризующийся злокачественной опухолевой пролиферацией плазматических клеток одного клона с гиперпродукцией моноклонального иммуноглобулина или свободных монокло-нальных легких цепей иммуноглобулинов.
Частота заболевания составляет 2-4 случая на 100 000 человек в год и одинакова для мужчин и женщин. Большинство больных имеет возраст старше 40 лет.
Этиология
Специфические этиологические факторы миеломной болезни неизвестны. Установлено определенное значение ионизирующей радиации в развитии заболевания, что подтверждается повышением через 20 лет частоты заболевания среди японцев, подвергшихся атомной бомбардировке. Существуют доказательства генетической предрасположенности к развитию миеломной болезни. Большую роль играют также цитогенетические нарушения. У некоторых больных миеломной болезнью обнаруживается гиперэкспрессия с-тус и H-ias онкогенов.
Описана мутация супрессорных генов р53 и Rb-1. He исключается роль в развитии заболевания хронической антигенной стимуляции В-лим-фоцитов и их трансформации в плазматические клетки с последующей продукцией парапротеинов. Имеются указания на возможную роль в развитии миеломной болезни длительных контактов с нефтепродуктами, бензолом, асбестом. Необходимо также подчеркнуть большое значение недостаточной активности Т-лимфоцитов-супрессоров, что способствует неограниченной пролиферации В-клеток.
Патогенез
При миеломной болезни происходит опухолевая трансформация на уровне В-лимфоцитов-клеток памяти или плазмобластов, сохраняющих способность созревать и дифференцироваться в плазматические клетки. Формируется клон плазматических клеток, продуцирующих однородные по иммунологическим признакам иммуноглобулины (парапротеины), принадлежащие к классам IgG, IgA, IgD, IgM, IgE. Существуют также формы миеломной болезни, при которых опухолевые клетки синтезируют только свободные легкие или тяжелые цепи. Свободные легкие цепи обнаруживаются в моче в виде белка Бенс-Джонса. В последние годы установлена большая роль цитокинов в пролиферации миеломных клеток.
Плазматические клетки синтезируют наряду с иммуноглобулина-ми также остеокластактивирующий фактор (интерлейкин-1-β), интер-ферон, фактор некроза опухоли, интерлейкин-5. В настоящее время большое внимание уделяется цитокину интерлейкину-6, который продуцируется фибробластами, макрофагами и остеобластами, является фактором роста плазматических (миеломных) клеток и тормозит их апоптоз, чему способствует также мутация генов р53 и Rb-1. В сыворотке крови больных миеломной болезнью содежание интерлейкина-6 в крови повышено, и это обусловлено гиперфункцией стромальных клеток костного мозга и гиперсекрецией ими этого цитокина.
Доказано также, что гранулоцитарно-макрофагальный колониести-мулирующий фактор и интерлейкин-3 усиливают стимулирующее влияние интерлейкина-6 на миеломноклеточную пролиферацию, а а-ин-терферон в высоких дозах ее ингибируют.
Можно выделить две патогенетических стадии заболевания: хроническую (развернутую) и острую (терминальную). В хронической стадии патоморфологический субстрат опухоли представлен однородными опухолевыми миеломными клетками с умеренной или даже низкой про-лиферативной активностью, при этом миелодепрессия и симптомы интоксикации выражены умеренно, опухоль практически не выходит за пределы костного мозга и кортикального слоя кости. В дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания происходят онкогенные мутации в опухолевом клоне, формируются субклоны злокачественных клеток с высокой способностью к пролиферации, нарушается апоптоз опухолевых клеток, развивается терминальная стадия болезни. В этой стадии опухоль выходит за пределы костного мозга, метастазирует во внутренние
органы, развиваются тяжелая миелодепрессия, выраженная интоксикация. В терминальной стадии может измениться морфологический субстрат опухоли и произойти трансформация в лимфосаркому.
Патологическая пролиферация плазматических клеток обусловливает следующие важнейшие патофизиологические сдвиги при миеломной болезни:
• деструкцию костей и поражение костного мозга, нарушение кроветворения (анемию, лейкопению, тромбоцитопению);
• иммунный дефицит и повышенную предрасположенность к ин-фекционно-воспалительным процессам в связи с подавлением нормальной функции иммунной системы продуктами жизнедеятельности миеломных клеток;
• развитие манифестных клинических проявлений, связанных с секрецией парапротеинов — синдрома повышенной вязкости крови, криоглобулинемии, амилоидоза, нарушений гемостаза, миеломной нефропатии. Механизм развития отдельных клинических синдромов изложен
далее в разделе «Клиническая картина».
Патологическая анатомия
Опухоль (плазмоцитома) локализуется в костях таза, позвоночника, ребрах и вызывает развитие остеолиза и остеопороза. Характерно тяжелое поражение почек (атрофия канальцев, ингерстициальный фиброз, образование цилиндров в почечных канальпах, у 10% больных отложение амилоида). Наблюдаются дистрофические изменения в других органах.
Клиническая картина, лабораторные и инструментальные данные
В течении миеломной болезни выделяют бессимптомный период, развернутую клиническую и терминальную стадии.
Бессимптомный период
Развитию клинической картины миеломной болезни всегда предшествует бессимптомный период, который имеет различную продолжительность (от 5 до 15 лет, редко — дольше). В этом периоде больные чувствуют себя удовлетворительно, остаются трудоспособными, клинических проявлений поражения внутренних органов и костной системы нет. Однако практически всегда обнаруживаются (обычно при случайном обследовании) высокая СОЭ, М-компонент в сыворотке крови при электрофорезе белков и необъяснимая протеинурия. На этой стадии заболевания количество плазматических клеток в костном мозге еще остается нормальным.
Развернутая клиническая стадия
Период выраженных клинических проявлений характеризуется многочисленными субъективными ощущениями и симптомами поражения костей и внутренних органов. Больные жалуются на выраженную общую слабость, снижение трудоспособности, головокружение, усталость к
концу рабочего дня, снижение аппетита, похудание, частые рецидиви-рующие воспалительные заболевания дыхательной системы, боли в костях. Указанные симптомы заставляют больного обратиться к врачу, и обычно на этой стадии клинико-лабораторное обследование больного позволяет поставить диагноз заболевания.
В клинической картине развернутой стадии заболевания можно выделить следующие синдромы:
синдром костной патологии;
поражение системы кроветворения;
синдром белковой патологии;
синдром поражения почек (миеломная нефропатия);
синдром висцеральной патологии;
синдром вторичного иммунодефицита;
синдром повышенной вязкости крови;
неврологический синдром;
гиперкальциемический синдром.
Синдром костной патология
Поражение костей при миеломной болезни является ведущим клиническим синдромом и в развернутой стадии заболевания наблюдается у всех больных. Основными факторами поражения костей являются:
• опухолевые (миеломатозные) разрастания в костях;
• продукция опухолевыми клетками остеокластакгивирующего фактора (интерлейкина-1-β), активность которого усиливают лимфо-
токсин, фактор некроза опухоли-β, интерлейкин-6.
Указанные факторы вызывают лизис костной ткани. В первую очередь деструкции подвергаются плоские кости (череп, таз, грудина, ребра) и позвоночник, реже — трубчатые кости (преимущественно эпифизы).
И. А. Кассирский и Г. А. Алексеев (1970) подчеркивают, что клинические проявления поражения костей при миеломной болезни включают классическую триаду симптомов — боли, опухоли, переломы.
Боли в костях (оссалгии) являются важнейшим клиническим признаком миеломной болезни и наблюдаются у 80-90% больных. Вначале боли в костях неинтенсивные, непостоянные, чаще всего локализуются в области пораженных позвонков в пояснично-крестцовой области, в грудной клетке, быстро стихают при соблюдении постельного режима (в отличие от болей при метастазах рака в кости). Однако по мере прогрессирования заболевания боли в костях становятся более интенсивными, мучительными, резко усиливаются при движениях, поворотах, наклонах туловища. У некоторых больных могут появляться боли в крупных суставах рук и ног, многим ошибочно ставится диагноз ревматоипного артрита.
Внезапное появление острых болей может быть признаком переломов костей, которым подвержены больные миеломной болезнью. Переломы легко возникают под влиянием даже небольшого физического воздействия, неловкого движения, надавливания на кости.
При осмотре больных нередко можно увидеть, особенно в позднем периоде заболевания, опухолевидные деформации костей, главным
образом, черепа, ребер, грудины, позвонков и реже — эпифизов длинных трубчатых костей.
Часто у больных при внешнем осмотре деформации костей нет, но определяется выраженная болезненность костей при их перкуссии. Характерными признаками являются уменьшение роста больного в связи с уплощением тел и компрессионными переломами позвонков, а также компрессионная параплегия. Нередко опухолевые разрастания видны при осмотре, хорошо пальпируются в области костей черепа, ребер и других плоских костей.
Чрезвычайно характерные признаки поражения костей выявляются при рентгенологическом
исследовании. На рентгенограммах пораженных костей соответственно
расположению опухоли определяются дефекты (очаги деструкции) округлой формы
различного диаметра (от нескольких миллиметров до 2-
Деструктивно-остеопоротический процесс в позвонках приводит к их уплощению, изменению формы (клиновидная, чечевице-подобная, «рыбьи» позвонки), компрессионным переломам. При тяжелом поражении позвонков возможно полное исчезновение их контуров.
У многих больных поражение костей проявляется не отдельными очагами деструкции (остеолизиса), а диффузным остеопорозом, который часто осложняется развитием переломов.
В некоторых случаях, особенно на ранних этапах развития миеломной болезни, рентгенологические признаки поражения костей могут отсутствовать (рентгенонегативные формы заболевания), однако в этой ситуации выявить деструкцию и истончение трабекул помогает микрорадиографическое исследование.
Рентгенологические признаки поражения костей (очаги деструкции, остеопороз) вследствие миеломной болезни следует дифференцировать с поражением костей при метастазах рака щитовидной железы, предстательной железы, молочной железы, гипернефро-идного рака и других злокачественных опухолей, а также с системным остеопорозом другой этиологии, в частностиПоражение системы кроветворения
Система кроветворения поражается при миеломной болезни с начала заболевания, однако на ранних стадиях может не быть ярких клинических проявлений. По мере прогрессирования заболевания развивается анемия. Иногда анемия является начальным и доминирующим клиническим симптомом. Анемия обусловлена сокращением красного кроветворного ростка за счет выраженной плазмоклеточной (миеломной) пролиферации, а также токсическим влиянием продуктов азотного обмена при миеломной нефропатии с развитием ХПН. Большое значение в развитии анемии имеет также снижение продукции эритропоэтина под влиянием цитокинов ИЛ-1 и фактора некроза опухоли-β (Epstein, 1988).
Анемия проявляется выраженной бледностью кожи и видимых слизистых оболочек, одышкой при нагрузке. Анемия обычно нор-мохромно-нормоцитарного характера, количество ретикулоцитов нормальное или пониженное. В мазках периферической крови иногда удается видеть образование «монетных столбиков» из эритроцитов, это затрудняет их подсчет. Количество тромбоцитов и лейкоцитов, как правило, нормальное. При далеко зашедших формах миеломной болезни отмечаются нейтропения и даже тромбоцитопения (вытеснение соответствующих кроветворных ростков опухолевой тканью). Таким образом, при миеломной болезни может иметь место синдром панцитопении.
В периферической крови обнаруживаются плазматические клетки.
Классическим признаком миеломной болезни является стойкое увеличение СОЭ.
Исследование стернального костномозгового пунктата. Исследование миелограммы является важнейшим методом диагностики миеломной болезни. В стернальном пунктате отмечается пролиферация плазматических (миеломных) клеток, их количество превышает 15%. Плазматические клетки характеризуются полиморфизмом и различной степенью зрелости, в миелограмме можно видеть плазмобласты, проплазмоциты, зрелые плазматические клетки. Прогноз миеломной болезни зависит не только от количества плазматических клеток, т.е. степени пролиферации опухолевого клона, но и от степени зрелости опухолевых клеток. Чем моложе клетки, составляющие патоморфоло-гический субстрат опухоли, тем хуже прогноз.
Согласно данным И. А. Кассирского (1970), наиболее характерны для миеломной болезни атипичные клетки типа плазмобластов — крупные клетки с базофильной цитоплазмой и эксцентрично расположенным ядром, в котором содержится одна или несколько нуклеол. Встречаются плазмобласты с полиплоидными или множественными ядрами. Наряду с плазмобластами в костном мозге можно видеть более зрелые клетки — проплазмоциты и, как указывалось выше, выраженное увеличение количества зрелых плазматических клеток. Типичная плазматическая клетка характеризуется эксцентрично расположенным пик-нотическим ядром с колосовидным расположением хроматина, сенильным околоядерным просветлением и интенсивной базофильной цитоплазмой. Довольно часто в цитоплазме определяются вакуоли. Иногда в миеломных клетках при окраске фуксином обнаруживаются капельные фуксинофильные включения — тельца Рассела. В некоторых случаях в миеломных клетках определяются белковые кристаллы в виде палочек, ромбиков, прямоугольников. Предполагается, что это кристаллы белка Бенс-Джонса (легкие цепи иммуноглобулинов).
При генерализованной диффузной форме миеломной болезни плазматические (миеломные) клетки всегда закономерно обнаруживаются в миелограмме. При множественно-очаговой или солитарной форме миеломной болезни отсутствует диффузное поражение костного мозга, и стернальный пунктат может оказаться нормальным. В этом случае необходимо производить повторные стернальные пункции в различных участках грудины, трепанобиопсию или даже исследовать резецированные пораженные участки костей (ребер, лопатки и др.). Иногда для верификации диагноза производят прицельную пункцию очагов деструкции костей.
Синдром белковой патологии
Этот синдром является третьим важнейшим клиническим и диагностическим синдромом при миеломной болезни и обусловлен гиперпродукцией плазматическими (миеломными) клетками парапро-теинов — патологических иммуноглобулинов или белка Бенс-Джонса (легких цепей иммуноглобулинов).
Синдром белковой патологии имеет следующие клинико-лабора-торные проявления:
• гиперпротеинемия — содержание общего белка в крови возрастает, как правило, выше 90-100 г/л и достигает в некоторых случаях 150-180 г/л. Гиперпротеинемия обусловлена гипергло-булинемией, количество альбуминов в сыворотке крови снижается. Гиперпротеинемией объясняются жажда, сухость кожи и слизистых оболочек, резкое увеличение СОЭ, спонтанная агглютинация эритроцитов (образование «монетных столбиков» в мазке крови);
• снижение содержания в крови нормального γ-глобулина;
• наличие М-компонента (градиента) на электрофореграмме белков сыворотки крови в виде четкой интенсивной гомогенной полосы, располагающейся в области γ-, β-, реже α,-глобулиновой фракции; при миеломе Бенс-Джонса М-градиент обычно отсутствует. Для количественного определения классов секретируемого плазматическими клетками парапротеина применяют метод иммуно-электрофореза белков сыворотки крови с использованием моноспецифических иммунных сывороток против отдельных классов и типов легких и тяжелых цепей. Иммуноэлектрофорез позволяет также определить количество нормальных иммуноглобулинов и величину опухолевой массы. В этих же целях может применяться метод радиальной иммунодиффузии.
В типичных случаях миеломной болезни обычно увеличен уровень какого-либо одного класса иммуноглобулинов и в то же время снижено содержание иммуноглобулинов других классов. При снижении содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов G, А, М и одновременном присутствии М-градиента в моче и отсутствии его на элекгрофореграмме белков сыворотки крови следует думать о миеломе Бенс-Джонса (болезни легких цепей).
В зависимости от класса секретируемого парапротеина различают несколько иммунохимических вариантов миеломы (табл. 86). Как видно из табл. 86, наиболее часто встречающимися иммунохи-мическими вариантами являются G- (уровень моноклонального IgG обычно > 35 г/л) и А-миелома (уровень моноклонального IgA в крови обычно > 20 г/л). Именно эти варианты обусловливают типичную клиническую картину миеломной болезни. Варианты D, Ε, Μ являются редкими вариантами, имеют некоторые особенности клинического течения, о чем сказано ниже. У некоторых больных в крови могут определяться моноклональные криоглобулины — холодовые антитела, реципитирующие при низкой темпераутре (ниже 37 °С). Клинически криоглобулинемия проявляется холодовой крапивницей, акроцианозом, феноменом Рей-но, трофическими изменениями конечностей;
• стойкая протеинурш, обусловленная наличием в моче патологических иммуноглобулинов или избыточной секрецией моноклональ-ных легких цепей иммуноглобулинов (белковое тело Бенс-Джонса). Легкие цепи обнаруживаются с помощью теплового теста — моча мутнеет при подогревании до 60 °С за счет белка, при дальнейшем нагревании помутнение исчезает. Тепловая проба имеет низкую чувствительность и позволяет определить белок Бенс-Джонса при уровне экскреции легких цепей выше 1 г/сутки. Поэтому для достоверного выявления белка Бенс-Джонса необходимо производить электрофорез белков мочи и сравнивать полученные данные с электрофореграммой белков сыворотки крови. При наличии белка Бенс-Джонса (легких цепей иммуноглобулинов) на элекгрофореграмме мочи появляется гомогенная полоса (М-градиент), не совпадающая с М-градиентом сыворотки крови. Для определения типа белка Бенс-Джонса производится иммуноэлектрофоретическое исследование.
Следует учесть, что легкие цепи иммуноглобулинов в небольшом количестве могут обнаруживаться в моче при туберкулезе, вторичном амилоидозе, системных аутоиммунных заболеваниях. Однако при названной патологии в моче присутствуют одновременно легкие цепи обоих типов — к и λ, в то время как при миеломной болезни — только моноклональные легкие цепи к или λ.
Необходимо указать, что моноклональные легкие цепи в моче обнаруживаются не только у больных с миеломой Бенс-Джонса, но и в 50-60% случаев при G- и А-миеломе и практически у всех больных с D-миеломой. Белок Бенс-Джонса (легкие цепи иммуноглобулинов) проникает в канальцы почек, вызывает повреждение канальцевого эпителия, инфильтрирует интерстициальную ткань почек, что приводит к их склерозированию и развитию хронической почечной недостаточности. Установлено, что повреждение почек тяжелее и продолжительность жизни ниже при выделении с мочой λ-цепей;
развитие амилоидоза наблюдается у 15% больных миеломной болезнью. Установлено, что в основе амилоидоза лежат моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов. Амилоидоз может быть локальным или системным. Амилоид откладывается в органы и ткани, богатые коллагеном (мышцы, околосуставные сумки и близлежащие мягкие ткани, кожу, сухожилия, суставы), вследствие чего появляются участки уплотнения кожи и клиническая симптоматика, имитирующая картину моно- или полиартрита, артроза, периартрита. Отложением амилоида объясняются значительное увеличение губ и языка (макроглоссия) и затруднения при разговоре у многих больных миеломной болезнью.
Возможно развитие системного амилоидоза с поражением внутренних органов — миокарда (прогрессирующая сердечная недостаточность), желудочно-кишечного тракта (диспептические расстройства, поносы, синдром мальабсорбции), легких (дыхательная недостаточность вследствие диффузных интерстициальных изменений), почек, роговицы (слепота). Наряду с этим амилоидное поражение печени и селезенки встречается редко. Диагностика амилоидоза трудна. Следует учитывать вышеизложенную симптоматику. Однако для верификации диагноза необходимо производить биопсию кожи, слизистых оболочек, мышц с последующим окрашиванием биоптатов на амилоид
Иммунохимические варианты миеломы (Η. Ε. Андреева, Е. В. Чернохвостова, 1985)
|
Иммунохимический вариант миеломы |
Патологический иммуноглобулин сыворотки |
Частота,% |
|
G-миелома |
IgG |
55-65 |
|
А-миелома |
IgA |
20-25 |
|
D-миелома |
IgD |
2-5 |
|
Е-миелома |
IgE |
0.1-0.5 |
|
М-миелома |
IgM |
0.05-0.1 |
|
Диклональная миелома |
Разные соотношения двух |
1-2 |
|
|
патологических |
|
|
|
иммуноглобулинов |
|
|
Несекретирующая |
- |
1-4 |
|
миелома* |
|
|
|
Болезнь легких цепей |
- |
12-20 |
|
(миелома Бенс-Джонса) |
|
|
