Лечение ревматоидного артрита
Противовоспалительные средства
Основу современного лечения больных РА составляет лекарственное лечение и прежде всего противовоспалительные средства.
Группа противовоспалительных средств включает в себя:
НПВС;
• глюкокортикоидные препараты.
НПВС
НПВС назначаются больным РА в первую очередь, с этих препаратов начинается лечение любого больного РА.
Производные салициловой кислоты
Производные салициловой кислоты применяются с
Ацетилсалициловая кислота
(аспирин) — выпускается в таблетках по
Побочные действия: эрозивные гастриты, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кожные сыпи (полиморфная эритема, скарлатиноподобная эритродермия, узелковые и буллезные сыпи, синдром Лайелла), крапивница, отек Квинке, бронхиальная астма (в связи с усилением синтеза простагландинов, вызывающих брон-хоспазм), в некоторых случаях тромбоцитопения.
У больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах возможно развитие острого внутрисосудистого гемо-лиза и острой почечной недостаточности. У некоторых больных могут быть снижение слуха, головокружение.
При запивании аспирина молоком, содовой водой, щелочными минеральными водами отрицательное влияние на желудок снижается, но при этом существенно уменьшается скорость всасывания аспирина и увеличивается скорость выведения салицила-тов с мочой, что снижает концентрацию препарата в крови.
Микристин, кольфарин — микрогранулированная форма аспирина, заключенная в поливинилацетатную оболочку, в меньшей мере, чем аспирин, оказывает отрицательное влияние на желудок. Применяется при РА в той же дозе, что и аспирин.
Ацетисал рН 8 — ацетилсалициловая кислота в таблетках по 500 мг, покрытых защитной оболочкой, благодаря чему проходит желудок, не повреждая его. В щелочной среде двенадцатиперстной кишки оболочка растворяется, препарат всасывается. Суточная доза препарата та же, что и для аспирина.
Аспиаоль — форма ацетилсалициловой кислоты для внутривенного и внутримышечного
введения. В 1 флаконе с сухим веществом содержится
Аспирчн-С — 1 шипучая таблетка содержит 400 мг ацетилсалициловой кислоты и 240 мг витамина С. Добавление витамина С улучшает переносимость аспирина, уменьшает отрицательное влияние на желудок. Суточные дозы при РА те же, что и для аспирина.
Для лечения РА можно применять также неацетилированные
салицилаты. Это натрия салицилат — 3-
трилисат —
Производные салициловой кислоты противопоказаны при язве желудка, двенадцатиперстной кишки, эрозивных гастритах, бронхиальной астме, геморрагических диатезах, тромбоцитопениях.
Производные пиразолона
Бутадион — назначается внутрь в таблетках по
Побочные действия: диспептические явления; раздражающее влияние на слизистую оболочку желудка; лейкопения; задержка жидкости, отеки; возможно развитие язв желудка и двенадцатиперстной кишки, острого интерстициального нефрита; задержка
натрия; тромбоцитопения.
Противопоказания к назначению бутадиона: лейкопения, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит, артериальная гипертензия и сердечная недостаточность (в связи с задержкой натрия и воды), поражение печени, почек, беременность (вызывает хромосомные аберрации у плода); геморрагические диатезы.
Реошрин (пирабутол, бутапирин, иргапирин) — таблетки амидопирина и бутадиона по
Реопирин и пирабутол выпускаются также в ампулах,
содержащих по
Побочные действия и противопоказания те же, что у бутадиона.
Бенетозон (трибузон), тандерил
— применяются внутрь в таблетках по
Побочные действия и противопоказания те же, что у бутадиона.
Клофезон (перклюзон) —
равномолекулярное соединение клофексамида и фенилбутазона (бутадиона). Оказывает
выраженное противовоспалительное действие, усиливает выделение мочевой
кислоты. В связи с наличием в молекуле клофезона бутадиона препарат
рекомендуется применять тогда, когда другие НПВС неэффективны. Выпускается в
таблетках и капсулах по
Побочные действия и противопоказания те же, что у бутадиона.
Азапропазон (реймокс,
промексан) — выпускается в таблетках по 0.3 и
Суточная доза составляет 1200 мг (иногда 1800 мг) в два или четыре приема. Лица, длительно принимающие препарат, должны употреблять его в меньших дозах; лицам пожилого возраста следует принимать 300 мг утром и 300-600 мг на ночь.
Побочные реакции: диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения, головная боль, головокружение, отек, аллергические кожные реакции, возможна лейкопения.
Анальгин — применяется в таблетках по
В 70-х годах было установлено, что анальгин может вызывать тяжелые реакции: анафилактический шок и агранулоцитоз.
В США с
Производные индолуксусной кислоты
Индометацин (индоцид, метиндол, интебан, амуно) — высокоэффективный противовоспалительный жаропонижающий, анальгетический препарат.
Формы выпуска: драже по
Суточная доза составляет 75-150 мг (т.е. 1-2 таблетки или капсулы 3 раза в день до получения эффекта), в дальнейшем переходят на поддерживающую дозу 75 мг в сутки.
Препарат продленного действия метиндол-ретард назначают по 1-2 таблетки 1 раз в день. При плохой переносимости препарата внутрь применяют индометациновые свечи по 1 свече в задний проход 1-2 раза в день.
Побочные действия индометацина (наблюдаются у 18-20% больных):
• со стороны ЖКТ — боли в эпигастрии, тошнота, отсутствие аппетита, понос, развитие острой язвы желудка, эрозивного гастрита, желудочно-кишечное кровотечение; -.
• со стороны ЦНС — головная боль, головокружение, обморочные состояния, сонливость, спутанность сознания и мыслей, депрессия и судороги;
• реакция повышенной чувствительности к индометацину (сыпь, крапивница, кожный зуд, выпадение волос, одышка, описаны астматические приступы); БА обусловлена торможением синтеза PgE и увеличением — PgF^a;
• снижение функции почек;
• со стороны глаз — помутнение роговицы, изменение полей зрения и зрачка;
• изменения крови — лейкопения, редко — гипопластическая анемия.
Противопоказания к применению индометацина:
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• бронхиальная астма;
• паркинсонизм, эпилепсия, психические нарушения;
• повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте;
• беременность, кормление грудью.
Сулиндак (клинорил) — инденовое производное индометацина. Особенностью этого НПВС является хорошая переносимость. Препарат выводится из организма в основном почками (преимущественно в натриевой коныогированной форме) в неактивном виде, поэтому считается, что он в меньшей степени влияет на их функцию, чем другие НПВС.
Препарат обладает удовлетворительной переносимостью, назначается в суточной дозе 400 мг (редко 600 мг) в 3 приема после еды, можно в 2 приема. Выпускается в таблетках по 100 мг и 200 мг.
Этодолак (лодин) назначается в суточной дозе 1200 мг.
Производные антраниловой кислоты
Флуфенамовая кислота —
назначается по 600 мг в сутки (по
Мефенамовая кислота —
выпускается в таблетках по 0.25 и
Препарат хорошо переносится (иногда его назначают при плохой переносимости салицилатов), однако может вызвать тошноту, рвоту, боли в брюшной полости, понос. Целесообразно принимать после еды и запивать молоком.
Нифлумовая кислота — препарат
близок к мефенамовой кислоте, назначается по
Толфенамовая кислота (клотам) — выпускается в капсулах по 100 мг, суточная доза составляет 400-600 мг.
Препараты антраниловой кислоты обладают слабым противовоспалительным и обезболивающим действием, поэтому в настоящее время в ревматологии они применяются редко.
Наиболее часто встречающиеся побочные действия препаратов этой группы: понос, тошнота, рвота, кожные сыпи, нестойкая лейкопения.
Производные пропионовой кислоты
Ибупрофен (бруфен) — обладает хорошим анальгетическим эффектом и минимальными противовоспалительными свойствами. Для него характерна хорошая переносимость, отсутствие симптомов раздражения ЖКТ даже при длительном применении препарата. Ибупрофен выпускается в драже по 200 мг, назначается по 200 мг 4-5 раз в день, однако в последние годы показано, что более адекватной разовой дозой является 400 мг, а средней суточной — 1200 мг, допускается максимальная суточная доза 2400-3200 мг (В. А. Насонова, 1994).
У ряда больных возможны диспептические явления. Препарат противопоказан при язвенной болезни, БА, язвенном колите.
Кетопрофен (орудие, профенид, кнавон) — выпускается в капсулах по 50 и 100 мг. Назначается по 1 капсуле 2-3 раза в день.
Побочные действия и противопоказания те же, что у ибупро-фена.
Продленные формы
препарата — таблетки профенид пролонгированный по
Флурбипрофен (флугалин) — выпускается в драже по 50 и 100 мг. Оказывает выраженное противовоспалительное, болеутоляющее и жаропонижающее действие.
Препарат принимают внутрь в суточной дозе 150-200 мг, разделив на 3-4 приема. У больных с выраженным обострением забо левания суточную дозу можно повысить до 300 мг, разделив на 3-4 приема.
Возможны побочные действия: тошнота, боли в эпигастрии, головная боль. Флурбипрофен противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Напроксен (напросин, норитис) — выпускается в таблетках по 250 мг. Препарат оказывает преимущественно анальгетическое действие и отличается хорошей переносимостью. По сравнению с вольтареном и ортофеном противовоспалительный эффект на-проксена менее выражен. Период полувыведения препарата составляет 12 ч, и поэтому его можно применять 2 раза в сутки.
Опыт Института ревматологии показал, что при лечении ревматоидного артрита адекватная суточная доза напроксена составляет 750 мг. Назначение более высоких доз обычно не приводит к большему лечебному эффекту. 500 мг препарата целесообразно принимать за 1 ч до наступления пика болевого синдрома, а 250 мг — через 12 ч после первой дозы. Иногда приходится повысить суточную дозу до 1500 мг.
Препарат используют как в виде таблеток по
Напроксен не рекомендуется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Апранакс (натриевая соль напроксена) — выпускается в таблетках по 275 и 550 мг. После приема внутрь всасывается быстрее, чем напроксен. Это обусловлено тем, что препарат растворяется в желудочном соке и сразу осаждается в виде очень мелких частиц напроксена. В общий кровоток препарат поступает в большей концентрации и быстрее, чем обычный напроксен.
После приема апранакса до еды пик концентрации напроксена создается в крови через час (после еды — через 2 ч). Благодаря этому лечебный эффект наступает быстро. Средний период полувыведения препарата составляет 13 ч, что позволяет применять его 2 раза в сутки.
Суточная доза препарата составляет 550-1100 мг (в 2 приема утром и вечером). При длительном лечении дозу можно уменьшить или увеличить, например, до 1650 мг в сутки на ограниченный период времени.
Переносимость препарата удовлетворительная, однако возможны те же побочные явления, что и у других НПВС, прежде всего гастропатия.
Сургам (тиопрофеновая кислота) — селективно подавляет синтез PgEz и PgF2a. практически не ингибирует образование защитных простагландинов желудка. Выпускается в таблетках по 300 мг, назначается по 1 таблетке 2 раза в день, обладает выраженным противовоспалительным и болеутоляющим эффектом, сравнимым с таковым у индометацина.
Переносимость препарата удовлетворительная, возможны диспептические явления, кожные реакции.
Противопоказания те же, что и у других НПВС: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, индивидуальная непереносимость.
Ренгозил (пирирофен) —
выпускается в капсулах по
Суточная доза — 1200 мг (в 3 приема) в течение 2-3 недель;
затем суточную дозу можно снизить до 800 мг.
Фенопрофен (фенопрон, налфон) — назначается в суточной дозе 3200 мг в 3 приема.
Фенбуфен (ледерлен) — назначается в суточной дозе 900 мг в 2 приема.
Производные фенилуксусной кислоты
Диклофенак-натрий (вольтарен, ортофен, наклофен) — выпускается в
таблетках по 0.025 и
Средняя суточная доза препарата — 100-150 мг, при необходимости она увеличивается до 200-300 мг.
Препарат стойко и сильно подавляет синтез провоспалитель-ных простагландинов.
Диклофенак-натрий имеет следующие особенности:
• дольше и в более высокой концентрации находится в синовиальной жидкости и в синовиальной ткани, чем в крови. Препарат оказывает выраженное противовоспалительное и болеутоляющее действие при РА;
• выпускается в таблетках с устойчивым к действию желудочного сока покрытием (этим объясняется его слабое раздражающее действие на слизистую оболочку желудка); всасывание активного препарата начинается только в двенадцатиперстной кишке, но уже через 30 мин достигается максимальный уровень его в плазме;
• в связи с малым влиянием на ЖКТ возможно длительное применение препарата (месяцами, даже годами);
• по противовоспалительному действию превосходит индомета-цин.
В редких случаях при лечении диклофенак-натрием возможно развитие гастропатии (боли в эпигастрии, тошнота), головных болей, головокружений. Не рекомендуется применять препарат при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Диклофенак-натрий нельзя сочетать с ацетилсалициловой кислотой, так
как последняя снижает содержание вольтарена в плазме крови на 30%.
Вольтарен-ретард — диклофенак-натрий продленного действия, в 1 таблетке содержит 100 мг препарата, применяется 1 раз в сутки.
Диклофенак-кааий (вольтарен-рапид) — назначается в суточной дозе 150 мг.
Фентиазак (норведан, донорест) — применяется в суточной дозе 900 мг.
Лоназалак-кальций (ирритен) — применяется в суточной дозе 600 мг.
Оксикамы
Пироксикам — является бензотиазиновым производным, обладает активным противовоспалительным действием, период полувыведения составляет около 36-45 ч, это обусловливает длительность действия препарата и возможность приема его 1 раз в день.
Пироксикам выпускается по 10 мг в таблетках и капсулах, принимают по 10-20 мг 1 раз в день, возможен также прием по 10 мг 2 раза в день, суточную дозу можно увеличить до 40 мг.
Переносимость препарата удовлетворительная, однако у некоторых больных возможны побочные действия, такие же, как у других НПВС. Противопоказания те же, что у индометацина и других НПВС. При сочетании приема пироксикама с ацетилсалициловой кислотой уровень пироксикама в плазме крови снижается.
Роксикам — аналогичен пироксикаму.
Теноксикам — близок к пироксикаму, но период полувыведения препарата составляет 60-75 ч, т.е. теноксикам действует более длительно, чем роксикам и пироксикам. Препарат хорошо и быстро проникает в синовиальную жидкость. По противовоспалительному эффекту равен или превосходит вольтарен.
Назначается по 20 мг 1 раз в день. Допускается доза 40 мг 1 раз в день.
Производные хиназолочов
Производные хиназолонов — новая группа НПВС. Сюда относятся проквазон и флупроквазон, которые быстро всасываются уже в полости рта и в ЖКТ.
Препараты назначается в дозе 300 мг 3 раза в день, что соответствует по эффективности 75 мг индометацина, 500 мг напрок-сена, 1200 мг ибупрофена
Побочные действия НПВС
Наиболее частое осложнение при лечении НПВС — поражение ЖКТ.
У 30-40% больных, получающих НПВС, наблюдаются дис-пептические нарушения, у 10-20% — развивается язва желудка, у 2-5% — кровотечение и перфорация язвы.
Признается существование специфического синдрома, связанного с применением НПВС — гастропатии.
Согласно данным Hart (1980), наибольшей ульцерогенной активностью обладают аспирин, пироксикам, индопрофен и индоме-тацин.
Противовоспалительное и анальгетическое действие НПВС связано прежде всего с торможением синтеза провоспалительных простагландинов (за счет угнетения простагландинсинтетазы), которые являются одними из основных медиаторов боли и воспаления. Но наряду с этим угнетается и синтез простагландинов, повышающих защитные свойства слизистой оболочки желудка, усиливающих образование слизи и бикарбонатов и понижающих секрецию соляной кислоты.
Следовательно, развитие НПВС-гастропатии во многом связано с нарушением синтеза гастропротекторных простагландинов.
Основными факторами риска развития НПВС-гастропатии считаются следующие:
• пожилой возраст (особенно у женщин);
• наличие в анамнезе язвы желудка, желудочно-кишечного кровотечения, мелены;
• одновременная терапия глюкокортикоидами;
• длительная терапия НПВС в больших дозах или одновременный прием 2-3 препаратов этой группы.
НПВС-гастропатия имеет следующие клинические особенности:
• поражение преимущественно антрального отдела желудка (эритема слизистой оболочки, кровоизлияния, эрозии, язвы);
• нередкое отсутствие клиники поражения желудка, поэтому диагноз обычно устанавливают при гастроскопии;
• первым проявлением НПВС-гастропатии более чем у половины больных оказываются желудочно-кишечные кровотечения, угрожающие жизни;
• у больных пожилого возраста значительно реже наблюдаются клинические симптомы, позволяющие заподозрить развитие осложнений, и выше риск летального исхода.
профилактики НПВС-гастропатии:
• одновременное применение препаратов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ;
• применение кишечно-растворимых лекарственных форм НПВС и ректальных форм;
• разработка препаратов, оказывающих селективное действие на ферменты или рецепторы, участвующие в синтезе медиаторов боли и воспаления (прежде всего простагландинов и лейкотриенов).
Для защиты слизистой оболочки ЖКТ при лечении НПВС применяются блокаторы Нг-гистаминовых рецепторов, омепразол, но наиболее перспективным считается мизопростол (сайтотек) — гастроцитопротекторный простагландин ez, который предупреждает развитие язвы желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, получающих НПВС.
Мизопростол назначается в таблетках по 0.2-0.4 мг 4 раза в день после еды или после приема НПВС.
Применяется также комбинированный препарат артротек, в состав которого входит диклофенак в дозе 50 мг и мизопростол в дозе 200 мкг. Язвы и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки при длительном лечении артротеком встречаются почти в 2 раза реже, чем при лечении РА только диклофенаком.
Доказано существование двух изоферментов циклооксигена-зы, на которую действуют НПВС. Первый изофермент (СОХ1) оказывает влияние на целостность слизистой оболочки, функцию тромбоцитов и почечной кровоток. Второй изофермент (СОХ2) является "воспалительным", т.е. контролирует продукцию простагландинов при воспалительных состояниях.
Учитывая эти данные, в качестве НПВС, избирательно действующего на СОХ2 и, следовательно, подавляющего синтез провоспалительных простагландинов и воспалительные реакции, и не подавляющего синтез гастроцитопротекторных простагландинов, создан препарат намебутон. При длительном применении намебу-тона язвы, осложнившиеся кровотечением, наблюдались лишь в 0.03% случаев (т.е. у 1 больного из 3315), в то время как при лечении другими НПВС — в 0.5% случаев (у 6 из 1099 больных) (Espinosa, 1993; Morgan, 1993).
Помимо простагландинов в развитии воспаления большую роль играют лейкотриены и фактор активации тромбоцитов, а также металлопротеиназы. Изучается возможность применения в качестве НПВС ингибиторов 5-липооксигеназы, снижающих образование лейкотриенцв, а также препарата нимезулида (он ингиби-рует продукцию кислородных радикалов активированными ней-трофилами, высвобождение гистамина тучными клетками и фак тора активации тромбоцитов базофилами, а также угнетает активность фосфодиэстеразы IV типа).
Из других побочных действий НПВС следует указать на возможность поражения печени (холангиолитический и паренхиматозный гепатит), степень тяжести этого гепатита бывает разная — от "невинного", преходящего повышения в крови уровня транса-миназ до тяжелого токсического гепатита. Наиболее часто поражения печени встречаются при лечении фенилбутазоном (бутадиеном), индометацином, аспирином. Из новых препаратов гепатотоксичность могут проявить сулиндак, диклофенак, пирок-сикам. В ходе длительного лечения РА НПВС следует контролировать уровень в крови щелочной фо
