ЖЕЛЕЗОНАСЫЩЕННЫЕ АНЕМИИ
Железонасыщенные (сидероа)фестические) анемии — это анемии, связанные с нарушением синтеза гема, обусловленные нарушением утилизации, использования (achresia — неиспользование) железа для синтеза гемоглобина, несмотря на нормальное или даже повышенное содержание железа в эритрокариоцитах — предшественниках эритроцитов. Железонасыщенные анемии бывают наследственными и приобретенными, и связаны с нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе прото-порфирина. В связи с этим нарушается синтез гема, образующегося из протопорфирина и Fe24" в эритрокариоцитах. Нарушение синтеза прото-порфирина приводит к тому, что железо не используется для синтеза гема и откладывается в митохондриях эритрокариоцитов (эритробластов), а также в макрофагах костного мозга в виде ферритина. Нарушение синтеза гема обусловливает нарушение образования гемоглобина.
В связи с тем, что железо не используется на нужды кроветворения, т. е. не включается в молекулу гема, оно начинает откладываться в различных органах и тканях (печени, поджелудочной железе, миокарде и др.) — развивается гемосидероз внутренних органов.
Классификация железонасыщенных анемий (Л. И. Идельсон, 1981;
Frenkel, 1992).
1. Врожденные.
1.1. Сцепленные с полом.
• реагирующие на лечение пиридоксином;
• резистентные к лечению пиридоксином.
1.2.Аутосомные.
2. Приобретенные.
2.1. Идиопатические.
2.2. Лекарственные (при лечении противотуберкулезными средствами, левомицетином и др.).
2.3. При свинцовой интоксикации.
2.4.Алкогольные.
2.5. Обусловленные некоторыми заболеваниями (ревматоидным артритом, тяжелой хронической почечной недостаточностью, раком, гемобластозами, лимфогранулематозом, лимфомами, миеломой).
Врожденные железонасыщенные анемии
Врожденные нарушения синтеза порфирина и гема, приводящие к развитию железонасыщенной анемии, подразделяются на две подгруппы: сцепленные с полом и аутосомные. Первая подгруппа встречается у мужчин, потому что ее наследование сцеплено с Х-хромосо-мой. Вторая подгруппа болезни наследуется аутосомно-рецессивно, она может развиваться и у мужчин и у женщин.
Патогенез
• Генетически обусловленный дефект — снижение активности фермента δ-аминолевулинатсинтетазы (ключевого фермента первого
этапа синтеза порфиринов) приводит к нарушению всех последующих этапов порфиринового синтеза и в конечном итоге образования протопорфирина IX.
• В связи с нарушением образования протопорфирина IX не происходит вовлечение железа в синтез гема, образование гема нарушается, что приводит, естественно, к нарушению образования гемоглобина в эритроцитах, возможно снижение активности фермента гемсинтетазы, обеспечивающей включение Fe^ в прото-порфирин, а также фермента оксидазы копропорфириногена III, что приводит к нарушению последующих этапов образования протопорфирина IX.
• Неиспользуемое для образования гемоглобина железо накапливается в организме и начинает откладываться в органах и тканях (кожа, печень, поджелудочная железа, миокард, яички), т. е. развивается вторичный гемохроматоз.
Схема патогенеза врожденной железонасыщенной анемии представлена на рис. 6.
Клиническая картина
Больные жалуются на общую слабость, снижение работоспособности, повышенную утомляемость, одышку и сердцебиения при физической нагрузке, головокружение, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами. Указанные субъективные проявления выражены особенно значительно при тяжелой степени анемии. Умеренная ги-похромная анемия выражена уже с детства, далее с увеличением возраста она нарастает. Постепенно появляются жалобы, обусловленные вторичным гемохроматозом — отложением железа в органах и тканях (выраженная одышка, отеки ног при поражении миокарда; жажда и учащенное мочеиспускание при поражении островков Лангерганса и развитии сахарного диабета; половая слабость при поражении яичек;
боли в области правого подреберья за счет увеличения печени).
При объективном исследовании больных в раннем детстве обнаруживается бледность кожи и видимых слизистых оболочек, однако, с увеличением возраста кожа приобретает темно-серый цвет. По мере развития вторичного гемохроматоза увеличивается печень, при пальпации она достаточно плотна, при длительном течении заболевания увеличивается селезенка. Поражение миокарда в связи с развитием вторичного гемохроматоза характеризуется увеличением размеров сердца (при перкуссии отмечается увеличение преимущественно левой границы сердца), глухостью сердечных тонов, нередко аритмией, негромким систолическим шумом в области верхушки сердца. Поражение миокарда может быть значительно выраженным, что приводит к развитию недостаточности кровообращения (значительно выраженная одышка, отеки на ногах).
Поражение яичек может вызвать отставание мальчиков в половом развитии в связи с недостаточной секрецией мужских половых гормонов, при этом формируется евнухоидизм. Отложение железа в
Лабораторные данные
Общий анализ крови
Исследование периферической крови выявляет снижение содержания гемоглобина, причем, как указывает Л. И. Идельсон (1985), «в юности анемия в большинстве случаев бывает сравнительно
небольшой — 80-90 г/л, однако постепенно содержание гемоглобина снижается до 50-60 г/л». Количество эритроцитов снижено, отмечается выраженное снижение цветового показателя, содержание ретикулоцитов обычно нормальное или несколько снижено. Количество лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, нормальное, лейкоцитарная формула не изменена. При исследовании мазка периферической крови характерны гипохромия эритроцитов, анизо-цитоз (встречаются эритроциты как малых, так и крупных и нормальных размеров), пойкилоцитоз, обнаруживаются полихро-матофильные зернистые мишеневидные эритроциты. Содержание протопорфирина в эритроцитах снижено.
Исследование стернального пунктата
В пунктате костного мозга обнаруживается гиперплазия красного кроветворного ростка (увеличение количества эритрокариоцитов), выявляется при специальной окраске большое количество кольцевидных сидеробластов — эритробластов, перегруженных железом (оно располагается в митохондриях в виде кольца вокруг ядра эритробласта).
Биохимический анализ крови
Характерно значительное увеличение содержания в крови железа и ферритина; при поражении печени (вторичный гемохроматоз) повышается содержание в крови билирубина, аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и снижается уровень альбуминов; при поражении поджелудочной железы появляется гипергликемия.
При развитии надпочечниковой недостаточности снижается содержание натрия, хлоридов, глюкозы, повышается уровень калия.
Десфераловая проба
После внутримышечного введения 500 мг десферала наблюдается значительное увеличение экскреции железа с мочой (до 5-10 мг в сутки при норме 0.6-1.2 мг/сут).
Проба Идельсона
Для диагностики железонасыщенной анемии Л. И. Идельсон (1981) предлагает пробу, заключающуюся в исследовании биосинтеза пор-фиринов из δ-аминолевулиновой кислоты in vitro. К эритроцитам больного в буферной среде добавляют δ-аминолевулиновую кислоту, из которой в течение 4 ч инкубации образуется большое количество пор-фиринов (24-553 мкмоль/л уропорфирина, 2640-6053 мкмоль/л коп-ропорфирина, 277-800 мкмоль/л протопорфирина).
Исследование содержания гормонов крови
При надпочечниковой недостаточности снижается содержание кор-тизола, при поражении яичек — снижается уровень тестостерона, при развитии сахарного диабета — уменьшается количество С-пеп-тида и инсулина.
Инструментальные исследования
ЭКГ — выявляется снижение амплитуды зубца Т и смещение интервала ST книзу от изолинии в стандартных и грудных отведениях. Эти изменения ЭКГ отражают поражение миокарда, обусловленное миокардиодистрофией (в связи с анемией) и отложением железа в миокард при вторичном гемохроматозе.
УЗИ— при вторичном гемохроматозе обнаруживается увеличение размеров печени, сердца.
Диагноз
Диагностические критерии железонасыщенной анемии:
1. Гипохромная (с низким цветовым показателем) анемия, анизо-цитоз, пойкилоцитоз, отдельные мишеневидные эритроциты.
2. Нормальное количество ретикулоцитов в периферической крови. У некоторых больных возможно снижение количества ретикулоцитов.
3. Высокое содержание сывороточного железа, иногда до 100 мкмоль/л.
4. Нормальная общая железосвязывающая способность сыворотки крови.
5. Высокий процент насыщения железом трансферина, иногда на 100%.
6. Снижение содержания протопорфирина в эритроцитах до 3-9 мкмоль/л (норма 18-90 мкмоль/л). Содержание копропорфирина в эритроцитах часто повышено, а уропорфирина — нормальное.
7. Раздражение красного ростка по данным анализа стернального пун-ктата, увеличение количества базофильных эритрокариоцитов и кольцевидных сидеробластов.
8. Повышенная экскреция железа с мочой после внутримышечного введения десферала.
9. Признаки гемосидероза внутренних органов. Клинические признаки поражения печени, миокарда, инсулярного аппарата, надпочечников, а также данные биопсии кожи, печени.
10. Пониженное включение радиоактивного железа ''Fe в эритрока-риоциты.
11. Увеличение синтеза порфиринов эритроцитах больного при добавлении к ним δ-аминолевулиновой кислоты.
12. Положительный результат лечения анемии пиридоксином или пиридоксальфосфатом у мужчин при пиридоксинчувствительном варианте.
Дифференциальный диагноз
Врожденную железонасыщенную анемию следует дифференцировать с другими видами гипохромной анемии и заболеваниями, сопровождающимися повышенным содержанием в крови железа:
• железодефицитной анемией;
• железоперераспределительной анемией;
• талассемией;
• анемией вследствие нарушения порфиринового обмена при свинцовой интоксикации;
• первичным гемохроматозом;
• гипопластической анемией с развитием гиперсидеринемии;
• дисэритропоэтическими анемиями.
Чрезвычайно важно дифференцировать врожденные жеяезонасыщен-ные и железодефицитные анемии (табл. 16).
Дифференциальный диагноз железонасыщенной и железоперераспределительной анемии достаточно прост. Критерии диагностики железо-перераспределительной анемии приведены выше. При железонасыщенной анемии уровень сывороточного железа высокий, при железоперераспределительной — нормальный или снижен. Кроме того, при железоперераспределительной анемии всегда имеются признаки хронического инфекционного или неинфекционного воспалительного процесса или опухоли.
Дифференциальный диагноз врожденной железонасыщенной анемии и наследственного гемохроматоза становится необходимым, когда при железонасыщенной анемии развивается гемосидероз кожи и внутренних
органов. Гемохроматоз — наследственное заболевание, характеризующееся повышением всасывания железа в кишечнике и отложением в органах и тканях железосодержащих пигментов (преимущественно в виде гемосидерина) с развитием фиброза.
Содержание сывороточного железа, ферритина, показатели дес-фераловой пробы значительно увеличены при обоих заболеваниях и не могут служить дифференциально-диагностическими признаками.
Дифференциальный диагноз железонасыщенной анемии и талассе-мии подробно представлен в главе «Гемолитические анемии» (раздел «Талассемия»).
Дифференциальный диагноз врожденной железонасыщенной анемии и гипопластической анемии с гиперсидеринемией. Гипопластическая анемия характеризуется глубоким угнетением костномозгового кроветворения с развитием панцитопении. При гипопластической анемии имеются нарушения метаболизма гемопоэтических клеток и нарушение усвоения железа, вследствие чего содержание его в крови возрастает. Это приводит по мере увеличения длительности заболевания к отложению железосодержащего пигмента гемосидерина в печени, селезенке, коже и других тканях. Наличие анемии, повышенного содержания железа в крови и появление гемосидероза кожи и внутренних органов заставляет дифференцировать это заболевание с железонасыщенной анемией.
Дифференциальный диагноз врожденной железонасыщенной анемии и дизэритропоэтической анемии. Дизэритропоэтические анемии — это группа наследственных или приобретенных анемий, обусловленных нарушением деления и внутрикостномозговым разрушением эритро-кариоцитов. Необходимость дифференциальной диагностики врожденной железонасыщенной анемии с дизэритропоэтическими анемиями объясняется наличием сходных проявлений: резкой гиперплазии красного кроветворного ростка костного мозга, большого количества си-деробластов, высокого уровня сывороточного железа, увеличения размеров печени и селезенки.
Признаками, позволяющими отличить дизэритропоэтическую анемию от врожденной железонасыщенной, являются:
• нормохромный характер анемии;
• сдвиг лейкоцитарной формулы влево в периферической крови;
• синдром гемолиза (непостоянный признак);
• особенности миелограммы — двуядерность и многоядерность нор-моцитов, фрагментация и разрыв ядер, наличие между ними хро-матиновых мостиков.
