Актуальная Медицина

Это важно.

Мы предлагаем удобный сервис для тех, кто хочет купить – продать: земельный участок, дом, квартиру, коммерческую или элитную недвижимость в Крыму. //crimearealestat.ucoz.ru/ Перепечатка материалов разрешена только при условии прямой гиперссылки //allmedicine.ucoz.com/

Statistics

Онлайн всього: 58

Гостей: 58

Користувачів: 0

Чат

Неалкогольная жировая болезнь печени и митохондриальная дисфункция

Йонгжонг Вей, Р.Скотт Ректор, Джамал А Ибдах,Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Медицинский центр, Колумбия, США
Джон П Тифолт Отделение гастроэнтерологии и гематологии, Кафедра Нутрцевтики, Университет Миссури, Колумбия. США

Резюме
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) включает печеночный стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз. Благодаря быстрому росту заболеваемости метаболическим синдромом, распространенность НАЖБП в последние годы резко возросла. Метаболические нарушения в печени при НАЖБП способствуют развитию дегенеративных процессов в гепатоцитах с последующей малигнизацией и развитием. гепатоцеллюлярной карциномы.
Основополагающая роль в патогенезе НАЖБП принадлежитпогрешностям в диете, малоподвижому способу жизни, инсулинорезистентности, генетической предрасположенности, что приводит к возникновению вторичной митохондриальной недостаточности и нарушению жирового обмена в гепатоцитах.

Определение и общая характеристика НАЖБП.
НАЖБП – заболевание, при котором обнаруживается чрезмерное накопление жира не менее, чем в 5 % гепатоцитов, при этом масса печени больше нормы на 5-10%.
НАЖБП является одним из самых распространенных заболеваний в гепатологии, приводящим к ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти. В первую очередь, это обусловлено высоким риском прогрессирования НАЖБП с развитием НАСГ, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. Общая распространенность НАЖБП в популяции колеблется от 10 до 40%, тогда как частота НАСГ составляет 2–4% [1, 2, 3].
Генетическая предрасположенность к развитию НАСГ связана с накоплением потенциально токсичных свободных жирних кислот (СЖК) в цитоплазме. Врожденные дефекты b-окисления жирных кислот могут быть обусловлены нарушением захвата карнитина гепатоцитом, “челночного механизма” переноса жирных кислот в митохондрии (протекающего с участием ряда ферментов и карнитина), дисфункцией какого-либо звена мультиферментного комплекса b-окисления. Изменения структуры митохондриальной ДНК сопровождаются угнетением системы окислительного фосфорилирования и восстановления необходимых для b-окисления НАДФ и ФАДН2. В таких случаях, как правило, развиваются полиорганные расстройства.
Генетические исследования при НАЖБП позволили выделить 4 группы генов, экспрессия которых прямо или косвенно приводит к формированию НАЖБП. Это гены, отвечающие за развитие стеатоза, бета-окисление жирных кислот, окислительный стресс и экспрессию фактора некроза опухолей (TNF-α)
При НАЖБП характерны общие патоморфологические признаки жировой дистрофии гепатоцитов, стеатонекроза и долькового воспаления. В большинстве случаев при НАЖБП выявляется крупнокапельный стеатоз, главным образом в зоне 3 (центрилобулярно), характеризующийся наличием крупных одиночных липидных капель в цитоплазме гепатоцитов со смещением ядра к периферии клетки.
При мелкокапельном стеатозе в гепатоцитах выявляется множество мелких липидных капель, ядро располагается в центре клетки. Микровезикулярный стеатоз ассоциирован с повреждением митохондрий. Поэтому при нем уменьшается количество митохондриальной ДНК в гепатоцитах
Стеатоз смешанного типа следует классифицировать как мелкокапельный, так как последний прогностически более неблагоприятен.
Обнаруживаются также гепатоциты в состоянии балонной дистрофии. С различной частотой выявляются гиалиновые тельца Мэллори, их ультраструктура сходна с таковой при алкогольном гепатите. Фокальные центрилобулярные некрозы чаще развиваются при мелкокапельном стеатозе. Воспалительный инфильтрат содержит лимфоциты, мононуклеарные клетки, преобладают нейтрофилы.
Фиброз характеризуется ранним перицеллюлярным и перивенулярным распространением в зоне 3. Преобладание мягко и умеренно выраженных фиброзных изменений зафиксировано в 76-100% случаев; выраженных - у 15-50% пациентов. Цирроз выявляется у 7-16% взрослых и не характерен для детского возраста.
Стеатоз печени может иметь как тенденцию к обратному развитию, так и тенденцию в переход стеатоза печени в НАЖБП. Это зависит от продолжительности воздействия провоцирующего фактора.
Таким образом, патоморфологически неалкогольная жировая болезнь печени проявляется стеатозом, воспалением, фиброзом, раздуванием гепатоцитов, апоптозом клеточных структур, наличием телец Меллори (гиалина).
Эпидемиология и патогенез НАЖБП
Понятие НАЖБП объединяет спектр клинико-морфологических изменений печени, представленных стеатозом, НАСГ, фиброзом и циррозом, развивающихся у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах (не более 40 г этанола в сутки для мужчин и не более 20 г — для женщин). НАЖБП встречается во всех возрастных группах, но наибольшему риску ее развития подвержены женщины в возрасте 40–60 лет с признаками ожирения
Клиника и диагностика
В целом при начальных стадиях НАЖБП характерно бессимптомное течение, поэтому наиболее часто в практике врач сталкивается со случайно обнаруженным при биохимическом исследовании синдромом цитолиза. При этом пациент с НАЖБП, как правило, либо не предъявляет жалоб, либо они являются неспецифичными в виде астеновегетативного синдрома (слабость, утомляемость) и дискомфорта в правом подреберье. Наличие кожного зуда, диспепсического синдрома, наряду с развитием желтухи и портальной гипертензии, свидетельствует о далеко зашедшей стадии НАЖБП [2, 3].
При мелкокапельном стеатозе возможно появление геморрагий на коже а также обмороки, гипотензия, шок (вероятно, опосредованы влиянием высвобождающегося при воспалении туморнекротизирующего фактора).
Индекс массы тела выступает как единственный независимый фактор для оценкжировой инфильтрации печени.
При лабораторном исследовании для НАЖБП характерны следующие изменения:
повышение активности аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз не более чем в 4–5 раз, индекс АСТ/АЛТ не более 2, чаще повышена активность АЛТ;
повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и g-глутамилтранспептидазы (ГГТП);
гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия; гипергликемия –НТГ (нарушение толерантности глюкозы) (расшифровка) или сахарный диабет (СД) 2 типа; гипоальбуминемия, повышение уровня билирубина, тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени у пациентов с далеко зашедшей стадией НАЖБП [1–5].
Однако следует отметить, что отсутствие изменений лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП), не исключает наличия воспалительно-деструктивного процесса и фиброза [10].
Визуализационные методы диагностики, несмотря на достаточно высокую информативность, не позволяют выявить признаки стеатогепатита, степень его активности и стадию фиброзных изменений в печени [24, 25]. Поэтому с целью верификации диагноза необходимо проведение пункционной биопсии.
Патогенез
Патологическое изменение печени до состояния стеатоза является сложным процессом. Доказано, что ожирение, а точнее, повышенное содержание висцерального жира непосредственно влияет на метаболизм глюкозы и липидов, в результате чего развиваются стеатоз и воспаление печени (van der Poorten et al., 2008).
В качестве модели патогенеза НАСГ предложена теория «двух ударов». При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление в печень СЖК и формируется стеатоз печени, что рассматривается как «первый удар». Последовательно или одновременно развивается оксидативный стресс – «второй удар» - как следствие разобщения процессов окисления и фосфорилирования под влиянием СЖК, провоспалительных цитокинов (в первую очередь TNF-α и некоторых других веществ). В результате этого развиваются два патологических процесса: истощение митохондриальной АТФ и перенос электронов непосредственно на молекулу кислорода с образованием его активных форм [8].
Патогенез НАЖБП тесно связан с синдромом инсулинорезистентности (ИР), вследствие которого в печени накапливаются триглицериды (ТГ) и формируется жировой гепатоз (ЖГ) — первый этап или «толчок» заболевания. В последующем происходит высвобождение из жировой ткани и синтез de novo в гепатоцитах СЖК, способствующих возникновению окислительного стресса, являющегося вторым «толчком» заболевания и приводящего к развитию воспалительно-деструктивных изменений в печени в виде стеатогепатита [6].
Инсулинорезистентность, приводящая к гиперинсулинемии, играет значительную, если не доминирующую, роль в развитии стеатоза путем увеличения доставки СЖК в печень. Этот процесс обусловлен увеличенным всасыванием и расщеплением жиров и липогенезом de novo, которые формируют соответственно 60 и 26% стеатоза. 14% вызывает снижение окисления СЖК и экспорта из печени триглицеридов в форме липопротеидов очень низкой плотности (Donnelly et al., 2005). В недавних исследованиях было показано, что макрофагальная инфильтрация висцерального жира вызывает инсулинорезистентность и запускает каскад событий, приводящих к активации провоспалительных цитокинов (Weisberg et al., 2003), что, в свою очередь, снижает действие инсулина и экспрессию адипонектина (Xu et al., 2003).
Перекисное окисление липидов (ПОЛ) ведет к повреждению мембран, некрозу и апоптозу гепатоцитов. Альдегиды – продукты ПОЛ - способны активировать звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулировать хемотаксис нейтрофилов. Действие продуктов окислительного стресса и цитокинов приводит к нарушению функционирования звездчатых клеток, изменению матрикса, нарушению равновесия фиброгенез–фибролиз, активированию фиброгенеза.
Развитие воспаления и фиброза печени у пациентов с НАЖБП изучено не так хорошо. Появляется все больше данных о том, что значительную роль в этом процессе играют повреждение и дисфункция митохондрий, приводящие к повышению продукции реактивных соединений кислорода, которые вызывают ПОЛ, дальнейшую активацию провоспалительных цитокинов и индукцию Fas-лиганда (Das, Kar, 2005). ПОЛ приводит к высвобождению малонового диальдегида (МДА) и m-гидроксиноненала и индуцирует образование ряда цитокинов, таких как TNF-α, тканевой фактор роста b (TGF-b) и интерлейкин-8. Экспрессия Fas-лиганда гепатоцитах, вызываеткаскадный эффект и в итоге апоптоз клетки (Leevy, 1962). Еще одной значимой причиной развития воспаления является дефицит ферментов пероксисомального b-окисления и его следствие – накопление дикарбоновых кислот. Кроме того, недостаточность этих ферментов приводит к устойчивой гиперактивации генов, регулирующих экспрессию рецепторов PPARg. МДА и m-гидроксиноненал могут вызывать смерть клеток, образование телец Мэллори и стимулировать синтез коллагена.
На сегодня установлена также важная роль адипонектина и лептина в развитии стеатоза и фиброза печени (Huang et al., 2008; Weisberg et al., 2003; Haque, Sanyal, 2002).
НАДФН-оксидаза регулирует как воспалительную активность так и депозицию молекул экстрацеллюлярного матрикса.
Механизм трансформации стеатоза в стеатогепатит включает несколько патогенетических звеньев, которые являются идентичными как при неалкогольном, так и алкогольном поражениях печени. В процессе накопления СЖК гепатоцит становится более уязвимым и чувствительным к токсическим воздействиям. СЖК, которые поступают из кишечника или синтезируются в печени, участвуют в образовании триглицеридов, которые в последующем преобразовываются в липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП). Часть СЖК транспортируется в митохондрии, где участвует в β-окислении. Происходит образование восстановленных коферментов НАД и ФАД, которые участвуют в переносе электронов на цитохромы митохондриальной дыхательной цепи. В результате функции последней происходит фосфорилирование АДФ с образованием АТФ. Определенная часть электронов участвует в синтезе реактивных форм кислорода (РФК). РФК обладают прямой цитотоксичностью и могут провоцировать гибель гепатоцитов и способствовать секреции цитокинов мононуклеарными фагоцитами, потенцирующими указанные патологические процессы. Различные токсины индуцируют в реакциях окисления избыточную продукцию и накопление в печеночной клетке свободных радикалов и других токсических метаболитов. В процессе оксидативного стресса происходит чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что в свою очередь увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реакции ПОЛ и секрецию цитокинов, включая TNF-α, интерлейкин-6 (IL-6) и интерлейкин-8 (IL-8). Эти патологические реакции приводят к некрозу гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации. Продукты ПОЛ, некроз гепатоцитов, TNF-α, IL-6, IL-8 являются активаторами звездчастых клеток. Их стимуляция сопровождается избыточной продукцией соединительной ткани с развитием фиброза, а при длительном персистировании процесса – цирроза печени [3,4].
После действия провоцирующего фактора паренхиматозные клетки начинают регенерировать и замещать некротизированные или продвергшиеся апоптозу гепатоциты.
Этот процесс протекает параллельно с воспалительным ответом и ограниченным накоплением белков экстрацеллюлярного матрикса. В случае персистенции повреждающего фактора (при НАЖБП – состояние инсулинорезистентности) регенерация замедляется, и гепатоциты замещаются избыточным количеством белков экстрацеллюлярного матрикса, включая фибриллярный коллаген, распределение которого зависит от повреждающего фактора. Для НАЖБП характерен перигепатоцеллюлярный центролобулярный фиброз, в то время, как для алкогольной болезни печени - перицентральный или перисинусоидальный. Фиброз может прогрессировать с образованием септ и формированием цирроза. Другие гистологические особенности менее значимы: жировые кисты, оптически пустые ядра гепатоцитов, липогранулемы, мегамитохондрии в гепатоцитах.
Известно, что в поврежденной печени основным продуцентом экстрацеллюлярного коллагенового матрикса являются звездчатые клетки. Активация звездчатых клеток осуществляется в результате:
1) АФК, альдегидов, IGF-1, секретируемых поврежденными гепатоцитами;
2) тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактора роста фибробластов -6 (FGF-6), TGF-β, TNF-α, IL-1, АФК, продуцируемых клетками Купфера/моноцитами и клетками эндотелия;
4) TNF-α, интерферон-γ, секретируемых Т- лимфоцитами;
5) PDGF, TGF-β, секретируемых тромбоцитами.
Митохондрии гепатоцитов
Митохондрия - внутриклеточная органелла, продуцирующая АТФ и содержащая уникальный геном,
Митохондрии имеют двухслойную оболочку: наружная мембрана образует гладкую поверхность, на ней сконцентрированы ферменты, участвующие в транспорте и активации жирных кислот. От внутренней мембраны отходят многочисленные складки-кристы, где фиксируются комплексы ферментов, участвующих в переносе электронов и окислительном фосфорилировании (комплекс цитохромов В, С, А, А3)
Мембраны митохондрий гепатоцитов содержат интегральные мембранные белки. Во внешнюю мембрану входят порины, которые образуют поры и делают мембраны проницаемыми для веществ с молекулярной массой до 10 кДа. Внутренняя же мембрана митохондрий непроницаема для большинства молекул; исключение составляют О2, СО2, Н20. Она характеризуется очень высоким содержанием белков (75%). В их число входят транспортные белки-переносчики, ферменты, компоненты дыхательной цепи и АТФ-синтаза. Кроме того, в ней содержится необычный фосфолипид - кардиолипин.
Матрикс митохондрий также обогащен белками, особенно ферментами цитратного цикла.
Практически каждый гепатоцит содержит 800 митохондрий, что составляет 18 % объема клеточной структуры, каждая из них содержит от 2 до 10 молекул митохондриальной ДНК Причины, приводящие к мутациям митохондриальной ДНК, могут быть довольно разнообразны. Одними из самых распространенных - эндогенных - являются ошибки функционирования ДНК-полимераз и репараз (ферментов синтеза митохондриалъного генома) [8]. Другой механизм мутаций - это повреждение незащищенного гистонами и нитронами митохондриального генома продуктами перекисного окисления (супероксидные радикалы, перекись водорода, гидроксильные радикалы), так как митохондрии используют до 90% клеточного кислорода. Мутации митохондриальной ДНК представляют собой различного размера делеции (в том числе множественные), точечные поражения, вставки. Репликация митохондриальной ДНК идет очень интенсивно (в 10 раз быстрее ядерной), поэтому происходит быстрое накопление мутаций. Многие факторы внешней среды (гипоксия, физические нагрузки, ионизирующее излучение) и лекарственные препараты также играют роль в патогенезе митохондриальных мутаций.
β-окисление жирных кислот в печени.
Основными биохимическими процессами, происходящими в митохондриях гепатоцитов и имеющими отношение к энергообмену, являются: цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса), окисление жирных кислот, карнитиновый цикл, транспорт электронов в дыхательной цепи и окислительное фосфорилирование.
После попадания в клетки жирные кислоты активируются путем образования ацил-КоА Для этого нужны две богатые энергией ангидридные связи АТФ. В матрикс митохондрий активированные жирные кислоты попадают в виде ацилкарнитина, который является трансмембранным переносчиком
Деградация жирных кислот происходит в митохондриальном матриксе гепатоцитов путем окислительного цикла реакций, при котором последовательно отщепляются С2-звенья в виде ацетил-КоА (активированной уксусной кислоты). Последовательное отщепление ацетильных групп начинается с карбоксильного конца активированных жирных кислот каждый раз между С-2 (α-атомом) и С-3 (β-атомом). Поэтому цикл реакций деградации называется β-окислением. Пространственно и функционально β-окисление тесно связано с цитратным циклом и дыхательной цепью.
Длинноцепочечные жирные кислоты могут полностью расщепляться до ацетил-КoA (C2-фрагментов); последние в цикле лимонной кислоты,который протекает в митохондриях, окисляются до CO2 и H2O.
Для полной деградации длинноцепочечной жирной кислоты цикл должен многократно повторяться; например, для стеарил-КоА (18:0) необходимы восемь циклов. Образующийся ацетил-КоА может переноситься на оксалоацетат с образованием цитрата, промежуточного метаболита цитратного цикла. При избытке ацетил-КоА в печени образуются кетоновые тела.

b-окисление жирных кислот с нечетным числом атомов углерода заканчивается на стадии образования трехуглеродного фрагмента - пропионил-КoA , который затем превращается в сукцинил-КoA , являющийся интермедиатом цикла лимонной кислоты.
СЖК обладают прямой (детергентный эффект, генотоксичность) и опосредованной (ПОЛ; гидроперекиси липидов, дикарбоксильные жирные кислоты, этерифицированные жирные кислоты, изомеры полиненасыщенных жирных кислот) токсичностью, приводящей к ингибированию К/Na АТФ-азы, угнетению гликолиза, разобщению окислительного фосфорилирования, активизации пути утилизации избытка СЖК через вовлечение в процесс рецепторов PPARα.
Накопление жира в гепатоцитах, а также звездчатых клетках может быть следствием:
• увеличения поступления СЖК в печень;
• снижения скорости b-окисления СЖК в митохондриях печени;
• повышения синтеза жирных кислот в митохондриях печени;
• снижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности.
НАЖБП и митохондриальная дисфункция.
В ряде работ показано, что митохондриальные дисфунции играют важную роль в патогенезе НАБЖП. Нарушения структурно-функциональной организации при НАЖБП включает ультраструктурные нарушения мембранного аппарата митохондрий, нарушение структуры митохондриальной ДНК, снижение активности комплекса дыхательной цепи, снижение активности β-окисления жирных кислот.
Патологические морфологические нарушения гепатоцитов показаны в ряде работ (18, 20, 24)
При помощи электронной микроскопии гепатоцитов обнаруживается увеличение в размерах митохондриального аппарата со значительным его набуханием, малое незначительное количество митохондрий в поле зрения, при этом отмечаются специфические паракристаллиновые включения в митохондриальном матриксе со сниженной плотностью.
Ряд авторов акцентируют внимание, что ультраструктурные нарушения митохондриального аппарата обусловливают развитие функциональной недостаточности митохондрий, что является одним из этиологических факторов развития НАЖБП.
НАЖБП часто обнаруживается у пациентов с инсулинорезистентностью, ожирением, сахарным диабетом 2 типа, для которых характерны снижение потребления кислорода тканями и синтеза АТФ, снижение концентрации митохондриального-ДНК- транскрипционного фактора, уменьшение концентрации дыхательных протеинов в жировой, мышечной тканях, печени. Для пациентов с НАЖБП характерно снижение экспрессии митохондриальных-ДНК-кодированных пептидов и сниженная активность комплексов дыхательной цепи I, III, IV и V. У мышей с генетической делецией NEIL1 отмечено увеличение ДНК-глиоксилата, что свидетельствует о повреждении ДНК и может способствовать последующему развитию НАЖБП.
Мультифункциональные ферменты вовлечены в митохондриальное β-окисление жирных кислот и их недостаточность может приводить к развитию НАЖБП, разорванные среднецепочечные и длиноцепочечные цепи генов ацетил-КоА-дегидрогеназы манифестируют дефекты в β-окислении жирных кислот, что может стать первопричиной микровезикулярного и макровезикулярного стеатоза.
Митохондриальный трехфункциональный протеин (МТП) - гетеротрехмерный протеин, состоящий из четырех α-субъединиц и четырех β-субъединиц, является катализатором β-окисления длиноцепочечных жирных кислот. По данным ряда авторов у детей с генетическим дефектом МТП отмечена достоверная тенденция к развитию НАЖБП.
По нашим данным, у линии мышей, гомозиготних по дефекту МТП, отмечена 100% вероятность развития НАЖБП. Также в документированном отчете было отмечено, что у половозрелых мышей с НАЖБП в большинстве случаев отмечена инсулинорезистентность
Первичная или вторичная митохондриальная дисфункция является важным механизмом развития микровезикулярного стеатоза, НАСГ и цитолитического гепатита [2,24]. Серьезные нарушения митохондриального b-окисления вызывают микровезикулярный стеатоз. В результате нарушения митохондриального β-окисления неэтерифицированные жирные кислоты аккумулируются в печени и этерифицируются в ТГ, которые накапливаются в гепатоцитах в виде вкраплений.
К стеатозу, чаще крупнокапельному, приводит также нарушение структуры митохондриальной ДНК, связанное как с наследственным дефектом [3], случайной делецией [9], так и со встраиванием аналогов нуклеозидов [17]. Электронная микроскопия при этом выявляет изменения в митохондриях. Отмечается снижение активности бета окисления жирных кислот... Угнетение ферментов цикла Кребса в митохондриях может проявляться увеличением содержания аммиака и снижением уровня цитруллина в крови.
Для НАЖБП характерно формирование печеночных нарушений, которые могут также быть обусловлены торможением митохондриального дыхания с появлением признаков печеночной недостаточности [48,49].
Другой механизм основан на возникновении при определенных обстоятельствах стремительного роста проницаемости внутренней мембраны митохондрий (РТ) для ионов кальция. Резкое изменение проницаемости мембран митохондрий при обработке ионами кальция получило название "скачок проницаемости" ("permeability transition", сокращенно РТ или MPT) Основные показатели РТ, используемые чаще всего, это набухание митохондрий и потеря мембранного потенциала
Открытие РТ-пор (каналов) способствует инициации развития событий преимущественно по некротическому или апоптическому сценарию [46]. При этом, в тех случаях, когда большинство митохондрий в гепатоцитах вовлечено в мембранно-связанный процесс нарушения проницаемости, блокируется синтез АТФ в клетках и они гибнут по некротическому типу. И, наоборот, при вовлечении в процесс незначительного числа митохондрий в клетках, синтез АТФ сохранен и дальнейшие события развиваются по апоптическому сценарию, что предупреждает развитие некроза тканей печени. В митохондриях, подвергнутых РТ, отмечается набухание матрикса, а также трансформация барьерных свойств внутренней и наружной мембран, что активирует каспазы цитозоля путем высвобождения цитохрома С
Основные механизмы развития НАЖБП при кишечном дисбиозе связаны с нарушением синтеза апо-липопротеидов классов А и С, являющихся транспортной формой для ТГ в процессе образования липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), а также кишечным эндотоксикозом, что позволяет рассматривать это состояние в качестве дополнительной причины развития окислительного стресса
Реактивные формы кислорода.
Торможение дыхательной функции митохондрий индуцирует накопление АФК в митохондриях и образование продуктов перекисного окисления липидов в жировых депо.
В митохондриях под воздействием свободных радикалов отмечается набухание матрикса, а также трансформация барьерных свойств внутренней и наружной мембран, что активирует каспазы цитозоля путем высвобождения цитохрома С
При НАЖБП также наблюдается повышенная активность цитохрома P450 2E1 в печени, что сопровождается образованием активных радикалов кислорода и усилением реакций ПОЛ. Реактивные формы метаболитов могут индуцировать повреждение ДНК и сверхэкспрессию цитохрома р53 и Bax барьеров, снижение содержания глютатиона, окисление тиоловых групп белка и повышение цитозольного Са2+, Bax-сверхэкспрессия, образование дисульфитов, увеличение Са2+-пула в митохондриях. Все перечисленное выступает в качестве промоуторов РТ и клеточной гибели. Ковалентные связи реактивных форм метаболитов с печеночными белками могут также выступать в качестве триггеров иммунного ответа. И, наконец, все три механизма эффективного действия цитотоксических Т-лимфоцитов: экспрессия Fas-лиганда на клеточной поверхности, образование TNF-альфа и высвобождение гранзима В — могут служить инициаторами РТ при апоптоз-зависимой гибели печеночных клеток-мишеней.
Окислительный стресс, в свою очередь, активизирует NF-kB – (Транскрипцио́нный фактор NF-κB (ядерный фактор «каппа-би»; англ. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-kB) — универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла ) который индуцирует воспаление через синтез молекул клеточной адгезии, цитокинов и хемокинов. «Завербованные» (лимфоциты, моноциты, гранулоциты) и активированные местные воспалительные клетки продуцируют реактивный кислород (РК), NO, цитокины и эйкозаноиды [34,35]. Гепатоциты с признаками стеатоза сами могут продуцировать прооксиданты. Это обусловлено активизацией CYP2Е1- и CYP4A-зависимого окисления избытка жирных кислот, приводящего к избыточному образованию РК (побочный продукт окисления) и формированию пула дикарбоксильных кислот, являющихся субстратом для β-окисления.
Туморнекротический фактор (TNF-α)
Следующим важным фактором в патогенезе НАЖБП является TNF-α. У больных с НАЖБП определяется высокий уровень TNF-α. У мышей с НАЖБП отмечено достоверное 20-ти кратное увеличение уровня TNF-α в сравнении с группой здоровых мышей. Основным источником TNF-α являются гепатоциты и клетки Купфера. TNF-α индуцирует набухание митохондрий со снижением плотности их матрикса и потерей перегородок. Анти TNF-α лечение способствует восстановлению активности комплексов I, II, III, V, активности β- окисления жирных кислот и архитектоники печени.
PGC-1 - ядерные рецепторы, которые являются регуляторами гликолитического и оксидативного метаболизма. Митохондриальная активность транскрипционно контролируемый процесс, частично коактиваторов пролифераторов пероксисом рецептор ( PGC-1) ( семейство).Вышеуказанное семейство рецепторов широко представлено в органах, которые высокочувствительны к гипоксии (сердечная мышца, поперечно- полосатая мышечная ткань, бурая жировая ткань).
PGC-1α индуцирует экспрессию генов, кодирующих энергетический гомеостаз, среди них различают митохондриальные регуляторы эстроген- связывающие рецепторы, ядерный респираторный фактор.
PGC-1α и PGC-1β активируют β-окисление жирных кислот в печени, индуцируя при этом активность PPARα..
Дефицит PGC-1 альфа в гепатоцитах приводит к снижению активности каких? комплексов в митохондриях.
Выводы
Генетические факторы, факторы окружающей среды, характер питания играют важную роль в патогенезе НАЖБП, которая является огромной проблемой современного общества. На сегодняшний день, при отсутствии единой принятой программы лечения НАЖБП наиболее актуально стоят вопросы изучения патогенеза и возможных терапевтических методик. Существуют несколько доказанных механизмов развития НАЖБП. Доказана первостепенная роль митохондриальной дисфункции в развитии НАЖБП. Митохондриальная дисфункция может не только обусловливать нарушение окисления жирных кислот, но также приводить к увеличению продукции свободных радикалов и провоспалительных цитокинов, что способствует поддержанию воспалительного и фиброзных процессов в печени - основных признаков прогрессирования НАЖБП.

Это важно.

Поиск

Реклама

Statistics

Нас смотрят

Ссылки.

Чат