РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
Ревматоидный артрит (РА) — это
системное хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся развитием
воспаления синовиальной оболочки, что клинически проявляется в первую очередь
эрозивным поражением суставов, а в дальнейшем — развитием висце-ропатий. РА —
одно из наиболее распространенных заболеваний, поражающих суставы, в среднем
им страдает около 1% населения планеты. Пик заболеваемости РА приходится на
возрастной период между 35 и 45 годами; в среднем в 3 раза чаще болеют женщины.
Заболевание является причиной ранней инвалидизации и смертности, сопряжено с
большими социальными и экономическими затратами как для больного, так и для
общества. Это прямые затраты на медицинское непрямые затраты, связанные с
потерей трудоспособности, а также такие труднооценимые затраты как боль,
хроническая
усталость,
беспомощность, потеря способности к самообслуживанию
и другие психологические Проблемы. Расчеты, проведенные
американскими учеными, показали, что ежегодная сумма всех прямых затрат на
медицинское обслуживание одного больного с классическим серо-положительным
артритом составляет от 5 до 7 тыс. американских долларов (Т. Pinkus, 1995 ).
Клиническая
диагностика. Характерным клиническим признаком РА является симметричное поражение
мелких суставов рук и ног, проявляющееся болью, припухлостью и скованностью по
утрам.
Для
установления диагноза используют следующие критерии, разработанные
Американской ревматологической ассоциацией:
1.
Скованность в суставах по утрам, длящаяся не менее 1 ч
до полного восстановления подвижности;
2. Артрит, характеризующийся
отечностью мягких тканей вокруг
трех или более суставов,
выявленной врачом при осмотре больного;
3.
Артрит, характеризующийся отечностью проксимальных
меж-фаланговых, пястно-фаланговых или запястных суставов;
4.
Артрит, характеризующийся симметричностью пораженных суставов;
5. Ревматоидные узелки;
6. Наличие в сыворотке крови
ревматоидного фактора;
7.
Рентгенографические признаки эрозий и/или
периартикулярной остеопении мелких суставов рук.
Для установления диагноза РА
достаточно наличия четырех из указанных признаков.
РА характеризуется достаточно широкими внесуставными
проявлениями, утяжеляющими течение заболевания. Наиболее часто наблюдаются
следующие проявления:
1. Кровь: анемия, нейтропения,
гипергаммаглобулинемия;
2. Кожа: ревматоидные узелки,
васкулит (особенно в области ногтевого ложа), хронические язвы голени;
3. Глаза: эписклерит, сухой
кератоконъюнктивит;
4. Нервная система: синдром carpal tunnel (синдром поражения влагалищных оболочек запястья),
ущемление спинномозговых корешков
в шейном отделе;
5. Сердце, легкие: перикардит,
плеврит, фиброзирующий альвеолит;
6. Увеличение внутренних органов:
спленомегалия, гепатомегалия, лимфаденопатия.
7. Недомогание, потеря массы
тела.
Основными патологическими
признаками РА со стороны суставов и костей являются:
1. Синовит;
2. Формирование паннуса
(грануляционной ткани);
3. Истончение хряща вплоть до его
исчезновения;
4. Эрозивное поражение кости.
Этиология. Точная причина (причины), инициирующая развитие
ревматоидного артрита, пока неизвестна. По имеющимся данным, такой причиной
могут быть вирусы, в частности, парвовирус, вирус Эпштейна — Барра, бактерии,
микоплазмы, хламидии. Вирус Эпштей-на — Барра может действовать как
поликлональный активатор В-лим-фоцитов, приводя к срыву толерантности. Не
исключено, что в развитии РА могут быть "повинны" несколько
инфекционных агентов. Возможно, при этом важную роль играют белки теплового
шока, которые экспрессируются на эпителиальных клетках, пораженных инфекционным
агентом, как это происходит в случае поражения хламидиями. Существуют вполне
обоснованные предположения, согласно которым инфекционные агенты, наиболее
часто встречающиеся у больных РА, имеют антигенные детерминанты,
перекрестнореагирующие с антигенами синовиальной оболочки хозяина
(молекулярная мимикрия). Ученым удалось обнаружить наличие комплексов
антиген-антитело локализующихся в синовиальной оболочке. Отложение иммунных комплексов
приводит к продукции провоспалительных факторов, инициирующих и поддерживающих
воспаление суставов (комплемент, ки-нины, свертывающая и фибринолитическая
системы, лизосомальные
ферменты, продукты метаболизма арахидоновой кислоты).
Иммунопатогенез (схема 11). В настоящее время
общепринята гипотеза, согласно которой начальные этапы развития РА связаны с
иммунным ответом Т-лимфоцитов на антиген (антигены), природа которого пока
неизвестна. Не исключено, что это может быть какой-то внешний, экзогенный
антиген. Гипотетический антиген захватывается антигенпредставляющими клетками,
переваривается (процес-сируется) и затем в виде пептида, помещаясь в
пептидсвязывающую бороздку молекул главного комплекса гистосовместимости,
презен-тируется Т-лимфоцитам-хелперам (СБ4+ клеткам) для распознавания. В
качестве АПК могут быть задействованы макрофаги, дендридные клетки, В-лимфоциты
и даже хондроциты.
После распознавания пептида
Т-лимфоциты активируются и про-дуцируютлимфокины (ИЛ-2, гамма-ИНФ, альфа-ФНО),
под влиянием которых стимулируются другие лимфоидные и моноцитарно-мак-
рофагальные клетки. Новые клетки в свою очередь
выделяют большое количество цитокинов и ростовых факторов, что приводит к
активации фибробластов, остеокластов, нейтрофилов,
макрофагов, пролиферации эндотелиальных клеток. Все это обусловливает хроническое
воспаление синовиальной оболочки, разрушение хряща и кости и последующую
генерализацию синовита. Таким образом, ранние изменения, развивающиеся при РА
под влиянием цитокинов, включают пролиферацию клеток синовиальной оболочки,
формирование новых сосудов в подсиновиальном слое за счет пролиферации
Ведущая роль Т-лимфоцитов в патогенезе РА
подтверждается следующими данными:
1.
Изучение клеток, инфильтрирующих синовиальную оболочку
при РА, выявило присутствие, в основном, Т-хелперов (СБ4+ клеток); в нормальной
(здоровой) синовиальной оболочке эти клетки отсутствуют;
2.
При индукции экспериментального артрита именно с
помощью Т-хелперов (СБ4+ клеток) можно "перенести" болезнь от одного
животного к другому;
3. При реактивных артритах у
человека (например, при хламидий-
ной инфекции) в суставе обнаружены Т-клетки,
специфические по отношению к хламидийному антигену;
4.
Различная терапия, приводящая к снижению количества
Т-лим-
фоцитов
(дренаж грудного лимфатического протока, лимфоцитофо-
рез, тотальное лимфоидное облучение) улучшало
клиническое состояние больных с РА;
5. Существование
достоверной ассоциации между предрасположен-
ностью к заболеванию РА и определенными антигенами главного ком-
плекса гистосовместимости класса II (НЬА-Б114).
Исследования показали, что СБ4+ Т-лимфоциты,
инфильтрующие синовиальную оболочку, несут активационные маркеры антигены и
рецепторы к ИЛ-2), принадлежат, в основном, к альфа, бета-Т-лимфоцитам (лишь
небольшая их часть относится к гамма-, дельта-Т-лимфоцитам) и продуцируют
цитокины (ИЛ-2, гамма-ИНФ, альфа-ФНО), что позволяет отнести эти клетки к
Т-хелперам 1-го типа.
В
синовиальной жидкости обнаружены как провоспалительные цито-
кины (ИЛ-1,2, ФИО, ИЛ-6 идр.),
так и противовоспалительные (ТОРР
и Наиболее сильным
провоспалительным цитокином является
альфа-ФНО, который может индуцировать продукцию других
цито-кинов и взаимодействовать с ними синергично, воздействуя на эндотелий,
хондроциты, остеокласты и фагоцитирующие клетки. Введение нейтрализующих
анти-ФНО, антител приводило к быстрому подавлению синовиального воспаления в
эксперименте.
Наличие цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-10
способствует активации и диф-
ференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки с
последующим синтезом в синовиальной оболочке большого количества ревматоидного
фактора.
Ревматоидньш фактор представляет собой антитела,
относящиеся к иммуноглобулинам классов М, в и А, направленные против
Б>фраг-мента В рутинных ревматических тестах выявляют ревматоидный фактор,
относящийся к классу 1ёМ. Ревматоидный фактор не является
специфическим признаком РА, его присутствие зарегистрировано и при других
хронических и аутоиммунных заболеваниях,
например,
при СКВ. Иногда ревматоидный фактор выявляется у здоровых лиц. Однако
персистенция ревматоидного фактора может быть начальным признаком развития РА.
Кроме того, наличие ревматоидного фактора является одним из плохих
прогностических признаков. У больных РА могут выявляться и другие антитела,
например анти-перинуклеарный фактор, антикератин, анти-RA
33, антитела.
В синовиальной жидкости
пораженных суставов обнаруживается высокое содержание иммунных комплексов, в
состав которых входит ревматоидный фактор. Эти иммунные комплексы активируют
систему комплемента, что приводит к привлечению нейтрофилов, активации
фагоцитоза, выделению протеолитических ферментов, простано-
идов,
свободных радикалов, кислорода, лейкотриенов. В конечном
итоге все это приводит к повреждению ' хряща.
В последующем разрушение хряща поддерживает .
аутосенсибили-зацию к коллагену, а продукция ревматоидного фактора (антиглобулина)
- аутосенсибилизацию к собственному IgG. В итоге перманентная
иммунная атака по отношению к суставным тканям приводит к деструкции сустава,
его деформации и инвалидизации больного.
Синовиальная оболочка состоит
из двух типов клеток: мукоидных (мукоцитов) и фагоцитарных. Оба типа клеток
представляют собой барьер для сывороточных белков и служат для удаления
нежелательного материала (разрушенных тканей и др.). Самым начальным проявлением
РА является васкулит — воспаление мелких кровеносных сосудов внутрисуставных
тканей, которое сопровождается увеличением
сосудистой проницаемости, развитием отека синовиальной
оболочки, клеточной инфильтрацией — вначале полиморфонуклеарными лейкоцитами,
а затем Т-лимфоцитами и плазматическими клетками. Воспаленная синовиальная
оболочка гипертрофируется (за счет пролиферации синовиоцитов под влиянием
цитокинов) и формирует грануляционную ткань (паннус), которая покрывает
поверхность суставного хряща. Ферменты, которые высвобождаются местно из
инфильтрирующих макрофагов, нейтрофилов эрозируют хрящ и кость. Лимфоид-
ные клетки, инфильтрирующие синовиальную оболочку,
иногда образуют скопления — лимфоидные фолликулы. Паннус содержит макрофаги,
Т-лимфоциты, плазматические клетки. Иммунные комплексы,
находящиеся в синовиальной жидкости, содержат
ревматоидный фактор, компоненты комплемента; кроме того, в синовиальной
жидкости присутствуют нейтрофилы, ферменты, цитокины. На рис. 22 суммированы
патологические изменения в суставе при ревматоидном артрите.
Некоторые ученые выделяют в
иммунопатогенезе изменений в суставах пять фаз.
и
