В12-дефицитная анемия
Этиология
Основные причины развития В12-дефицитной анемии:
I. Нарушение секреции желудком «внутреннего фактора» — гастро-мукопротеина.
1. Атрофический аутоиммунный гастрит с продукцией антител к париетальным клеткам и гастромукопротеину.
2. Тотальная гастрэктомия (реже — субтотальная резекция желудка).
3. Врожденное нарушение секреции гастромукопротеина.
4. Рак желудка.
5. Полипоз желудка.
6. Токсическое действие высоких доз алкоголя на слизистую оболочку желудка.
II. Нарушение всасывания витамина В12 в тонком кишечнике:
1.
Резекция участка подвздошной кишки (более
2. Синдром мальабсорбции различного генеза (ферментные эн-теропатии, целиакия, тропическое спру, энтериты, болезнь Крона, амиоидоз кишечника).
3. Рак тонкого кишечника, лимфома тонкой кишки.
4. Хронический панкреатит с нарушением секреции трипсина.
5. Врожденное отсутствие рецепторов к комплексу «витамин В12+гастромукопротеин» в подвздошной кишке (болезнь Им-мерслунд-Грэсбека).
6. Нарушение всасывания витамина В12, вызванное лекарственными средствами (колхицин, неомицин, бигуаниды, циме-тидин, ПАСК и др.).
III.Конкурентное расходование витамина В12
1. Инвазия широким лентецом.
2. Инвазия власоглавом, паразитирующим в нижних отделах подвздошной кишки и в слепой кишке.
3. Множественные дивертикулы тонкого кишечника с диверти-кулитом.
4. Операции на тонкой кишке с образованием «слепых петель».
IV. Повышенный расход витамина В12:
1. Многоплодная беременность.
2. Хроническая гемолитическая анемия,
3. Множественная миелома и другие новообразования.
4. Миелопролиферативные заболевания.
5. Тиреотоксикоз.
V. Нарушение поступления витамина В12 с пищей. Строгое вегетарианство.
VI. Снижение запасов витамина B12. Выраженный цирроз печени. УЛ. Нарушение транспорта витамина В12. Отсутствие транскобаламина II или появление антител к нему.
Нарушение секреции гастромукопротеина париетальными клетками слизистой оболочки желудка
Наиболее частой причиной снижения секреции гастромукопротеина слизистой оболочкой желудка является атрофический гастрит. Это заболевание аутоиммунной природы (аутоиммунный гастрит А) сопровождается ахилией, отсутствием пепсина в желудочном соке и продукцией антител к париетальным клеткам, вырабатывающим гас-тромукопротеин. В12-дефицитная анемия, обусловленная аутоиммун\ными механизмами, обозначается многими гематологами как анемия Аддисона-Бирмера. Часто она сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями — аутоиммунным тиреоидитом Хашимото, диффузным токсическим зобом. В происхождении аутоиммунной формы В„-дефицитной анемии играет роль генетическая предрасположенность, маркером которой является наличие антигенов HLA-DW2, DR2, при этом часто имеется дефицит супрессорной функции Т-лимфоцитов.
Частой причиной развития В12-дефицитной анемии является тотальная гастрэктомия или субтотальная резекция желудка, при этом, естественно, выпадает секреция гастромукопротеина. В связи с большим запасом витамина В12 в печени, В12-дефицитная анемия после гастрэктомии развивается лишь через 4-5 лет.
Нарушение секреции гастромукопротеина может развиваться при повреждении слизистой оболочки желудка вследствие длительного употребления алкоголя, особенно неразведенного спирта.
Возможно также наследственно обусловленное врожденное нарушение секреции гастромукопротеина. Болезнь наследуется аутосомно-рецессивно. При наследственном дефиците гастромукопротеина секреция пепсина и соляной кислоты нормальная, в отличие от классической формы В12-дефицитной анемии (болезни Адиссона-Бирмера) атрофии
слизистой оболочки желудка нет, антитела к париетальным клеткам желудка и гастромукопротеину не выявляются.
Важной и распространенной причиной В у-дефицитной анемии является рак желудка, сопровождающийся атрофией слизистой оболочки желудка и прекращением продукции гастромукопротеина.
Распространенный полипоз желудка также может сопровождаться нарушением продукции гастромукопротеина и развитием В^-дефи-цитной анемии.
Нарушение всасывания витамина В12 β тонком кишечнике
Наиболее часто нарушение всасывания витамина Вц в тонкой кишке обусловлено выраженным синдромом мальабсорбции, связанным с фер-ментопатиями, целиакией, тропическим спру, хроническим энтеритом, болезнью Крона. К нарушению всасывания витамина В ц приводят также резекция тонкого кишечника, амилоидоз, лимфома, рак тонкой кишки. В ряде случаев всасывание витамина Вц связано с нарушением продукции трипсина поджелудочной железой при хроническом панкреатите, что нарушает отщепление белка «R» в 12-перстной кишке и, таким образом, формирование комплекса «витамин Вц + гастромукопротеин».
Иногда нарушение всасывания витамина Вц обусловлено применением некоторых лекарственных средств — колхицина, неомицина, циметидина, ПАСК, бигуанидов, но это редкая причина, имеющая небольшое практическое значение.
Всасывание витамина Вц нарушается при редком наследственном заболевании — болезни Иммерслунд-Гресбека, при котором отсутствуют рецепторы к комплексу «витамин В,12 + гастромукопротеин» в подвздошной кишке.
Конкурентное расходование витамина В^
Конкурентное расходование витамина В12 наблюдается при инвазии широким лентецом, который, обитая в тонком кишечнике, поглощает поступающий сюда витамин В12; при синдроме «слепой петли» (вследствие наложения анастомозов остаются «слепые» участки кишечника, в которых застаивается содержимое и размножается микрофлора, поглощающая витамин В 12); при множественных дивертикулах тонкой кишки (в этом случае имеется та же ситуация, что и при синдроме «слепой петли»).
Нарушение поступления витамина В12 с пищей
Нарушение поступления витамина В,12 с пищей наблюдается редко у лиц, которые являются строгими, убежденными вегетарианцами и не употребляют пищу животного происхождения (мясо, рыбу, печень, почки и др.), а также молочные продукты и яйца.
Снижение запасов витамина В12
Снижение запасов витамина Вц может наблюдаться при циррозе печени, редко при хроническом гепатите.
Нарушение транспорта витамина В 12
Нарушение
транспорта витамина В12 наблюдается при дефиците транскобаламина-П. Это очень
редкое заболевание. К
Haurani (1979) и Selegman (1980) сообщили о больных с функциональным дефицитом транскобаламина, обусловленным аномалией в его молекуле (дисфункциональная форма).
Патогенез
При дефиците витамина В12 развиваются следующие нарушения.
Недостаток кофермента витамина В12 метилкобаламина приводит к нарушению синтеза тимидина, включаемого в ДНК, вследствие этого нарушается синтез ДНК и процессы митоза в клетках организма. Наиболее значительно страдают быстрорастущие ткани — клетки костного мозга, эпителий желудочно-кишечного тракта. Клетки костного мозга утрачивают способность к нормальному созреванию. Особенно выражены нарушения со стороны красного кроветворного ростка. Появляется большое количество мегалобластов — мегалобластный эрит-ропоэз характеризуется задержкой созревания ядер эритрокариоцитов по сравнению со степенью гемоглобинизации цитоплазмы, сокращением продолжительности жизни красных кроветворных клеток, повышенным распадом мегалобластов в костном мозге.
Таким образом, эритропоэз при Вц-дефицитной анемии становится неэффективным, что, по мнению Н. А. Алексеева (1998), подтверждается несоответствием между повышенным количеством эритрокариоцитов в костном мозге и резким снижением содержания ретикулоцитов в периферической крови, увеличением сывороточного железа и уменьшением включения радиоактивного железа в эритро-кариоциты.
Одновременно отмечаются нарушение и неэффективность грануло-цитопоэза и тромбоцитопоэза. Появляются гигантские формы тромбоцитов, гранулоцитов, кроме того, увеличивается фагоцитоз нейтро-филов костномозговыми макрофагами. Gogos и соавт. (1986) указывают на возможность появления аутоантител к нейтрофилам, что также способствует развитию нейтропении у больных В12-дефицитной анемией.
Таким образом, дефицит витамина В12 и, соответственно, кофер-мента метилкобаламина приводит к неэффективности гемопоэза с развитием мегалобластной анемии, лейкопении и тромбоцитопении. Кроме того, дефицит метилкобаламина приводит к нарушению созревания эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта, обусловливает развитие атрофии слизистой оболочки желудка и тонкого кишечника.
Недостаток кофермента витамина В 12 дезоксиаденозилкобаламина приводит к нарушению обмена жирных кислот и накоплению в большом количестве токсичных для нервной системы метилмало-новой и пропионовой кислот. В отсутствие витамина В,д метилма-лоновая кислота не превращается в янтарную кислоту. В результате
указанных нарушений развивается повреждение задних и боковых столбов спинного мозга, а также снижается синтез миелина в нервных волокнах.
Клиническая картина
Поражение пищеварительной системы
У подавляющего большинства больных симптомы поражения системы органов пищеварения (прежде всего субъективные) могут быть наиболее ранними признаками заболевания. Больные жалуются на снижение, иногда даже отсутствие аппетита, ощущение тяжести и полноты в подложечной области после еды, отрыжку съеденной пищей и воздухом, боль и жжение в языке, в области десен, губ, иногда в области прямой кишки. Указанные жалобы больных обусловлены развитием глоссита, атрофического гастрита и атрофическими изменениями слизистой оболочки кишечника. Отсутствие аппетита некоторые гематологи объясняют гипоксией мозга и угнетением центра аппетита в гипоталамической зоне.
При осмотре полости рта обращают на себя внимание воспали-тельно-атрофические изменения слизистой оболочки полости рта и языка. Для Ву-дефицитной анемии характерен гладкий «лакированный» язык с атрофированными сосочками, потрескавшийся, с участками воспаления ярко-красного цвета (воспаленным и красным может оказаться весь язык), иногда с изъязвлениями (глоссит Hunter). Следует подчеркнуть, что глоссит наблюдается только при значительном и длительном дефиците витамина Вц, приблизительно у 25% больных (А. В. Демидова, 1993). Глоссит характерен не только для В^-де-фицитной анемии, он может наблюдаться и при железодефицитной анемии. Слизистая оболочка полости рта бледна, могут отмечаться явления афтозного стоматита.
При пальпации живота определяется неинтенсивная боль в эпига-стральной области (непостоянный признак), нередко наблюдается увеличение печени и селезенки. Если развитие Вц-дефицитной анемии обусловлено нарушением всасывания витамина Вц в тонком кишечнике, то в клинической картине наряду с синдромом анемии обычно имеется четко выраженная симптоматика синдрома мальабсорбции.
Поражение кроветворной системы
Нарушение системы кроветворения является ведущим в клинической картине заболевания и характеризуется анемией различной степени выраженности. Больные жалуются на значительную общую слабость; одышку и сердцебиения (при нетяжелой анемии преимущественно при физической нагрузке, при выраженной анемии — даже в покое); головокружение; иногда обморочные состояния; шум в ушах, потемнение в глазах и мелькание мушек пред глазами. Эти субъективные проявления неспецифичны, они наблюдаются также и при других видах анемий. При осмотре обращают на себя внимание цвет кожи и внешний вид больных. Кожа обычно бледная, очень часто с лимонно-желтым оттенком (в связи с гипербилируби-немией, обусловленной гемолизом). Легкую желтушность склер можно заметить даже тогда, когда степень анемии невелика. Характерно несколько одутловатое лицо, часто наблюдается пастозность в области голеней и стоп. Как правило, больные не худеют, за исключением,
разумеется, тех ситуаций, когда В12-дефицитная анемия обусловлена раком желудка или резко выраженным синдромом мальабсорбции.
Анемия обусловливает развитие синдрома миокардиодистрофии, которая проявляется тахикардией, иногда экстрасистолической аритмией, небольшим расширением границы относительной тупости сердца влево, приглушенностью тонов сердца, негромким систолическим шумом в области верхушки, изменениями ЭКГ.
Вследствие анемии, особенно если она значительно выражена, снижается память, умственная работоспособность.
Иногда при В12-дефицитной анемии повышается температура тела
(не выше 38'С).
Поражение нервной системы
Изменения нервной системы при В12-дефицитной анемии являются характерным признаком этого заболевания и, как правило, наблюдаются при тяжелом и длительном течении. Поражение нервной системы при В „-дефицитной анемии называется фуни-кулярным миелозом и характеризуется вовлечением в процесс задних и боковых столбов спинного мозга. Наступает демиелини-зация, а затем дегенерация нервных волокон в спинном мозге и
спинномозговых нервах.
Больные жалуются на слабость в ногах, особенно при подъеме по лестнице, при быстрой ходьбе, ощущение ползания мурашек по ногам, онемение ног. Больным кажется, что они не чувствуют при ходьбе опоры под ногами («не чувствуют земли под ногами»). Создается впечатление, что нога наступает не на твердую землю, а на что-то рыхлое, мягкое, как вата. Это заставляет больных неоднократно как бы «пробовать землю ногой». Указанные жалобы обусловлены нарушением проприоцептивной чувствительности. Неврологическая симптоматика во многом определяется преимущественным поражением задних или боковых столбов спинного мозга. При преобладании поражения задних столбов нарушается глубокая, пространственная, вибрационная чувствительность; появляются сенсорная атаксия, затруднения при ходьбе; снижаются сухожильные рефлексы; наблюдается атрофия мышц нижних конечностей. При выраженном поражении задних столбов спинного мозга может наступить нарушение функции тазовых органов (недержание мочи, недержание кала).
При преобладании поражения боковых столбов спинного мозга неврологическая симптоматика иная: развивается нижний спастический парапарез с резким повышением сухожильных рефлексов и тонуса мышц нижних конечностей; нарушение функции тазовых органов характеризуется задержкой мочеиспускания и дефекации.
Очень редко при В 12-дефицитной анемии наблюдаются нарушения обоняния, слуха, функции верхних конечностей, а также психические расстройства (бред, галлюцинации, психозы, депрессия).
Лабораторные данные
Исследование периферической крови и костного мозга имеют решающее значение в диагностике заболевания.
Общий анализ крови. Характерно развитие гиперхромной макроци-тарной анемии (цветовой показатель более 1.1), однако следует подчеркнуть, что в редких случаях анемия может быть нормохромной. Эритроциты большие (макроциты), средний объем эритроцитов (MCV) больше 95 мкм3 (110-160 мкм3), диаметр эритроцитов больше 10-12 мкм (макроциты, мегалоциты), характерен также анизоцитоз (разная величина эритроцитов, наряду с макроцигами имеются эритроциты нормальных размеров), пойкилоцитоз (изменение формы эритроцитов). Во многих мегалоцитах (макроцитах) обнаруживаются остатки ядра (тельца Жол-ли, кольца Кебота), возможно наличие базофильной пунктуации.
Часто в периферической крови обнаруживаются нормобласты, количество ретикулоцитов у большинства больных снижено или нормальное. Количество лейкоцитов снижено, определяются нейтропе-ния, эозинопения, относительный лимфоцитоз.
Для В^-дефицитной анемии чрезвычайно-характерно появление больших сегментоядерных нейтрофилов с полисегментированным ядром (гиперсегментированные нейтрофилы).
Количество тромбоцитов снижено, однако геморрагических проявлений, как правило, нет, потому что тромбоцитопения не достигает критической величины.
СОЭ обычно не увеличена, но при тяжелой степени анемии возможно небольшое увеличение (до 18-20 мм/ч).
Миеяограмма. Анализ стернального пунктата имеет решающее значение для постановки диагноза Вр-дефицитной анемии.
Характерными признаками Вц-дефицитной анемии, позволяющими верифицировать диагноз, являются:
• раздражение красного кроветворного ростка, его гиперплазия; клетки красного ряда преобладают над клетками белого ряда, отношение лейко/эритро становится равным 1:2, 1:3 (при норме 3:1,4:1);
• появление мегалобластного типа кроветворения. Мегалобласг—крупная клетка красного кроветворного ростка, возникающая из родо-начальной клетки эритроцитарного ряда — эритробласта через стадию промегалобласта. Мегалобластный тип кроветворения наблюдается только в эмбриональном периоде и не обнаруживается после рождения у здорового человека. Он появляется при дефиците витамина By и фолиевой кислоты. Мегалобласт имеет большие размеры (гигантская клетка), ядро располагается эксцентрично, его хрома-тиновая сеть очень нежная, хроматиновые глыбки выглядят как мелкие зернышки. Л. И. Идельсон (1987) образно сравнивает ядро мегалобласта с «землей, испещренной каплями только что начавшегося небольшого дождя». Ядрышки в мегалобластах отсутствуют. Мегалобласты бывают базофильными, полихроматофильными и оксифильными (ортохромными). В разгаре заболевания преобладают базофильные мегалобласты, их цитоплазма окрашивается в синий
цвет («синий костный мозг»). Оксифильные мегалобласты в большей мере насыщены гемоглобином, их цитоплазма окрашивается в красный цвет. При преобладании оксифильных мегалобластов в препаратах костного мозга он выглядит красным («красный» костный мозг). Характерной особенностью мегалобластов является ранняя ге-моглобинизация цитоплазмы и задержка созревания ядра;
• изменение клеток миелоидного ряда — они увеличиваются в размерах, встречаются большие метамиелоциты (юные), палочкоя-дерные, сегментоядерные нейтрофилы; характерно появление гиперсегментированных нейтрофилов;
• нарушение созревания мегакариоцитов, выражающееся в нарушении отшнуровки тромбоцитов (непостоянный признак). При тяжелом течении заболевания может наблюдаться уменьшение количества мегакариоцитов и изменения в их ядрах, напоминающие изменения в мегалобластах (Л. И. Идельсон, 1986). Биохимический анализ крови — специфических изменений не существует. Однако при В12-дефицитной анемии довольно часто наблюдается гемолитический синдром, обусловленный внутрикостномозго-вым распадом эритрокариоцитов, а также укорочением продолжительности жизни периферических эритроцитов. Это проявляется неконыогированной гипербилирубинемией. Возможно повышение содержания в крови ЛД1\ и ЛДГд — обычно пропорционально степени тяжести анемии.
Часто отмечается умеренное повышение содержания железа в сыворотке крови (преимущественно при развитии синдрома гемолиза).
, Анализ мочи и кала — при развитии гемолиза в моче выявляется уробилин, в кале — увеличено количество стеркобилина.
Тест Шеллинга — позволяет оценить всасывание витамина В ц в кишечнике в присутствии гастромукопротеина или без него и сделать заключение о патогенетическом варианте В12-дефицитной анемии (обусловлена она дефицитом гастромукопротеина или нарушением всасывания витамина В12). Различают два вида теста — «Шеллинг-1» и «Шеллинг-11».
«Шеллинг-1» — больному дают принять внутрь витамин В 12 , меченный 'Co, и спустя 1-6 часов внутримышечно вводят «ударную дозу» немеченого витамина Вц для насыщения печеночного депо. Затем измеряют содержание радиоактивного витамина Вц в суточной моче. Снижение его экскреции указывает на нарушение всасывания
витамина Вц в кишечнике.
«Шеллинг-П» — проводится повторение теста «Шеллинг-1» с использованием гастромукопротеина, меченого радиоактивным кобальтом. Повышение экскреции радиоактивного витамина В ц будет указывать на дефицит гастромукопротеина в качестве основного механизма развития Ву-дефицитной анемии. Если экскреция радиоактивного витамина В„ в тесте «Шеллинг-П» не увеличилась, можно считать, что причиной развития В „-дефицитной анемии является не дефицит гастромукопротеина, а нарушение всасывания витамина В^ в кишечнике.
Инструментальные исследования
Эзофагогастродуоденоскопия — наблюдаются атрофические изменения слизистой оболочки пищеварительного тракта. Наиболее характерно развитие диффузного атрофического гастрита, дуоденита, может обнаруживаться атрофический эзофагит (значительно реже). Биопсия слизистой оболочки подтверждает наличие атрофического гастрита.
Исследование желудочной секреции — выявляется резкое уменьшение количества желудочного сока, отсутствие соляной кислоты (ахилия) и пепсина, иногда соляная кислота обнаруживается, но уровень ее очень низкий. При В12-дефицитной анемии, обусловленной нарушением всасывания витамина Вц в тонком кишечнике или инвазией широкого лентеца, секреция соляной кислоты значительно снижена, однако стимуляторы желудочной секреции (гистамин, пентагастрин) повышают уровень соляной кислоты в желудочном соке.
УЗИ печени и селезенки — выявляется незначительное увеличение размеров селезенки, иногда печени. Указанные изменения наблюдаются не всегда.
Рентгеноскопия желудка — обнаруживаются нарушения эвакуаторной функции желудка, уплощение и сглаженность складок слизистой оболочки.
Диагноз
Диагностические критерии В12-дефицитиой анемии:
I. Основные диагностические критерии.
1. Гиперхромный характер анемии (сравнительно редко цветовой показатель нормальный).
2. Характерные изменения эритроцитов периферической крови:
увеличение диаметра (макроцитоз), объема, сохранение остатков ядра (тельца Жолли, кольца Кэбота), ретикулоцитопения.
3. Характерные изменения со стороны лейкоцитов периферической крови: лейкопения, гиперсегментация нейтрофилов.
4. Тромбоцитопения.
5. Характерные изменения миелограммы: появление в костном мозге мегалобластов, гиперплазия красного кроветворного ростка, гиперсегментация нейтрофилов (стернальную пункцию следует производить до лечения витамином В12, так как даже 1-2 инъекции витамина В 12 приводят к исчезновению мегалобластов).
6. Развитие клинической картины фуникулярного миелоза (как правило, при тяжелом и длительном течении заболевания).
7. Низкое содержание витамина Вц в крови (Определение витамина В ц в крови чаще всего производится радиоиммунологи-ческим методом; о дефиците витамина Вц достоверно свидетельствует величина ниже 150 пг/мл).
II. Дополнительные диагностические критерии.
1.. Атрофический гастрит, отсутствие соляной кислоты, пепсина и гастромукопротеина в желудочном соке (у 80-90% больных классическая пернициозная анемия, обусловленная дефицитом гастромукопротеина).
