70. Антиатеросклеротичні засоби та ангіопротектори
Патологія органів кровообігу та серцево-судинної системи займає перше місце в структурі захворювань населення планети. Основним фактором ризику розвитку ішемічної хвороби серця є гіперліпопротеїдемія (гіперхолестеринемія — атеросклероз). Лікарські речовини, які зменшують концентрацію холестерину в організмі — антиатеросклеротичні засоби.
Лікування атеросклерозу відіграє важливу роль у профілактиці і комплексній терапії безпосередньо зв’язаних з ним захворювань, і в першу чергу — ішемічної хвороби серця та гіпертонічної хвороби.
У патогенезі атеросклерозу беруть участь декілька факторів, головним з яких є коагуляційний (судинно-тромбоцитарний), ліпідний і дефіцит антиоксидантної системи.
Гіперхолестеринемії сприяють:
1. Надлишкове харчування (вуглеводи, жири).
2. Емоційне збудження (симпатичні впливи сприяють мобілізації жирних кислот з депо).
3. Недостатність жовчовиділення і сповільнення перистальтики кишечника.
4. Недостатність підшлункової залози (інсулінова недостатність) — надмірне утворення ацетилкоензиму А з кетонових тіл і вільних жирних кислот.
Класифікація антиатеросклеротичних засобів:
І. Гіполіпідемічні засоби:
1. Лікарські речовини, які знижують вміст холестерину в крові:
а) Інгібітори синтезу холестерину (ловастатин, мевастатин, правастатин, флувастатин; препатарати тривалої дії — аторвастатин, церивастатин).
б) Засоби, які підвищують виведення з організму холестерину і жовчних кислот (секвестранти жовчних кислот) — колестипол, холестирамін.
в) Антиоксиданти (токоферол, пробукол, кислота аскорбінова).
2. Лікарські речовини, які знижують вміст у крові тригліцеридів (похідні фіброєвої кислоти — безофібрат, гемфіброзид, клофібрат, фенофібрат, ципрофібрат).
3. Лікарські речовини, які знижують вміст у крові холестерину і тригліцеридів (кислота нікотинова).
ІІ. Ангіопротектори (пармідин, добезилат кальцію, кислота нікотинова, токоферолу ацетат, антраль).
Ловастатин (мевакор), мевастатин, симвастатин, правастатин — є метаболітами цвілевих грибів, пригнічують синтез холестерину в печінці. Компенсаторно збільшується число ліпопротеїнів низької щільності — рецепторів у печінці, що супроводжується зниженням вмісту ліпопротеїдів у плазмі крові. Підсилення ефекту спостерігається при комбінації з холестираміном. Призначають всередину. Максимальна концентрація розвивається через 2—4 години. Біотрансформація відбувається у печінці. Виділяється нирками.
Побічні ефекти: головний біль, висипання на шкірі, диспептичні розлади.
Клофібрат (атромідин, місклерон), безафібрат (гемфіброзин), фенофібрат (ліпантил) — зменшують абсорбцію жовчних кислот і холестерину, збільшуючи синтез холестерину в печінці, але у плазмі крові вміст холестерину знижується, оскільки переважає виділення холестерину порівняно з його синтезом. У шлунково-кишковому тракті всмоктуються добре. Виділяються з сечею у вигляді кон’югатів з глюкуроновою кислотою (у вигляді глюкуронідів).
Застосовують при всіх формах атеросклерозу, особливо 3 і 4 типу гіперліпопротеїнемій, після перенесеного інфаркту міокарда.
Побічні ефекти: нудота, пронос, сонливість, лейкопенія, холецистити, утворення холестеринових жовчних каменів.
Серед нових аналогів клофібрату, які проявляють більш виражену гіполіпідемічну дію з меншими побічними ефектами, є фенофібрат (ліпантил), безафібрат, гемфіброзид.
Похідні фіброєвих кислот підвищують активність ліпопротеїнліпази ендотелію, збільшують число ліпопротеїнових рецепторів і стимулюють ендоцитом ліпопротеїнів низької щільності печінкою.
За фармакокінетикою вони різняться між собою тривалістю дії. Фенофібрат діє на протязі 25 годин, ципрофібрат — 48 годин. Максимальна активність розвивається повільно (гемофібрат — біля 4-х тижнів).
Кислота нікотинова знижує вміст у плазмі крові тригліцеридів, меншою мірою — холестерину. Пригнічує синтез і підвищує катаболізм холестерину. Початкове зниження рівня тригліцеридів виникає через 1—4 дні, холестерину на 5—7 день. Пригнічує ліполіз у жировій тканині (завдяки активації фосфодіестерази зменшується вміст цАМФ, що приводить до зниження активності внутріклітинної ліпази. При цьому вміст у крові жирних кислот і їх надходження до печінки знижуються, а це проявляється у зниженні біосинтезу тригліцеридів). У шлунково-кишковому тракті кислота нікотинова всмоктується добре. Ефективна при різних типах гіперліпопротеїнемій.
Побічні ефекти: гіперемія шкіри, свербіння, нудота, пронос, можливі пептичні виразки, дисфункція печінки, гіперглікемія, гіперурикемія.
Пробукол пригнічує синтез холестерину в печінці. Збільшує секрецію жовчних кислот і вторинно підвищує катаболізм апопротеїну В, який входить до складу ліпопротеїнів низької щільності.
Декстротироксин є синтетичним ізомером гормону щитовидної залози тироксину. Активує катаболізм холестерину у печінці. Під впливом мікросомальних ферментів печінки холестерин швидше перетворюється у жовчні кислоти. У жировій тканині стимулює ліполіз. На основний обмін впливає мало.
Побічні ефекти: спазми коронарних судин, серцеві аритмії (внаслідок сенсибілізації міокарда до дії катехоламінів).
Секвестранти жовчних кислот — холестирамін (квестран), колестипол (колестид).
Холестирамін з шлунково-кишкового тракту не всмоктується. Зв’язує у кишечнику жовчні кислоти, утворений комплекс виводиться із кишечника. При цьому всмоктування холестерину з кишечника зменшується. Останнє, супроводжується компенсаторним збільшенням синтезу холестерину в печінці. Підвищується катаболізм і пригнічується абсорбція холестерину. У плазмі крові вміст холестерину знижується, оскільки переважає виділення холестерину порівняно з його синтезом.
Побічні ефекти: запори, нудота, диспептичні явища.
β-ситостерин (сполука рослинного походження) запобігає всмоктуванню холестерину в кишечнику. З непошкодженого шлунково-кишкового тракту не всмоктується. Підвищує катаболізм і запобігає абсорбції ендо- і екзогенного холестерину.
Лінетол, арахіден зменшують вміст холестерину в крові за рахунок підвищення екскреції і катаболізму холестерину. Лінетол отримують з олії льону, арахіден — з ліпідів підшлункової залози та наднирників великої рогатої худоби.
Ендотеліотропні препарати знижують проникливість ендотелію для атерогенних ліпопротеїнів. До них належать пармідин (продектин) та інші препарати. Володіє антибрадикініновою дією, гальмує набряк і зменшує проникливість судинної стінки, зменшує агрегацію тромбоцитів. Застосовують всередину тривалий час.
Гепариноїди активують ліпопротеїнову ліпазу, яка розщеплює β-ліпопротеїди. Призначають раз на день протягом місяця.
Антиагреганти проявляють позитивну дію при атеросклерозі, зменшують агрегацію тромбоцитів.
Ангіопротектори
Це лікарські речовини, які покращують мікроциркуляцію, нормалізують проникливість судинної стінки, зменшують набряк тканин і покращують метаболічні процеси в стінках судин. Ангіопротекторну (капіляропротекторну) дію мають препарати групи вітаміну Р (рутин), аскорбінова кислота, протизапальні засоби, особливо не стероїдні, та інші. Ефективними ангіопротекторами є пармідин, етамзилат, кальцію добезилат, трибенозид, а також препарати рослинного походження — ескузан, есфлазид, напівсинтетична сполука рутину — троксевазин та інші.
Механізм дії ангіопротекторів різний. Значну роль відіграють блокувальний вплив на активність гіалуронідази, гальмування біосинтезу простагландинів, антибрадикінінова дія та інші фактори.
Пармідин (продектин) проявляє ангіопротекторну активність, зменшує проникливість судин, сприяє відновленню порушень мікроциркуляції при патологічних процесах. Зменшує агрегацію тромбоцитів, стимулює фібриногенез. Як антагоніст брадикініну зменшує скорочення ендотеліальних клітин артерій, а також проміжки між ними, і таким чином запобігає проникненню у внутрішню оболонку судин атерогенних ліпопротеїдів. Володіючи протизапальною активністю, пармідин зменшує набряк ендотеліальних клітин, запобігає ліпідній інфільтрації внутрішньої оболонки судин, сприяє зворотньому розвитку інфільтративних змін при атеросклерозі. Наділений помірною гіпохолестеринемічною активністю. Використовують як засіб комплексної терапії при лікуванні атеросклерозу судин мозку, серця, кінцівок, при атеросклеротичній та діабетичній ангіопатії, тромбозі судин сітківки, облітеруючому ендартеріїті, трофічних виразках кінцівок. У комплексі з протитуберкульозними засобами прискорює зникнення симптомів інтоксикації і розсмоктування інфільтрату в легенях.
Пармідин призначають всередину по 250 мг (1 таблетка) 3—4 рази на день. Курс лікування — до 6 місяців.
Місцево використовують мазь пармідинову 5% при нейродермітах, пошкодженнях шкіри, при променевій терапії.
Етамзилат (дицинон) покращує утворення в стінках капілярів мукополісахаридів великої молекулярної маси і підвищує стійкість капілярів, нормалізує їх проникливість при патологічних процесах, покращує мікроциркуляцію, проявляє гемостатичну дію. Гемостатичний ефект пов’язаний, очевидно, з активуючим впливом на формування тромбопластину.
Етамзилат застосовують для профілактики і зупинки капілярних кровотеч при діабетичних ангіопатіях, оперативних втручаннях в офтальмологічній, отоларингологічній практиці та інших.
Призначають внутрішньом’язово, внутрішньовенно, під кон’юнктиву, ретробульбарно 12,5% — 2 мл і всередину таблетки по 250 мг. При прийомі всередину ефект розвивається через 3 години і триває до 6 годин.
Кальцію добезилат (доксиум) близький за дією до етамзилату, підвищує резистентність капілярів, покращує мікроциркуляцію і дренажну функцію лімфатичних судин, зменшує агрегацію тромбоцитів, знижує в’язкість крові. З шлунково-кишкового тракту всмоктується повільно, ефект розвивається через 5—6 годин.
Кальцію добезилат призначають при діабетичній ретинопатії та інших ангіопатіях, варикозному розширенні вен, тромбофлебітах, трофічних виразках. Призначають по 250 мг 3 раз на день. Курс лікування 3—4 тижні.
Трибенозид (глівенол, трибенол) володіє протизапальною, антианафілактичною, аналгезуючою активністю; має венотонизуючу або флебодинамічну дію, підвищує тонус стінки венозних судин і зменшує їх проникливість.
Механізм дії. Виступає антагоністом брадикініну та інших біогенних речовин (гістамін, серотонін), які беруть участь у розвитку деяких патофізіологічних процесів (набряки, алергічні і запальні реакції та ін.).
Застосовують трибенозид при порушеннях венозного кровообігу, флебітах, варикозному розширенні вен, геморої. Призначають всередину по 400 мг в капсулах 3 рази на день, таблетки — по 200 мг 3 рази на день, супозиторії — по 400 мг.
Есфлазид — препарат з каштана кінського, містить есцин (з плодів) та суму флавоноїдів з листя — флавазид. За дією близький до ескузану.
Застосовують при флебітах, тромбофлебітах, геморої. Призначають всередину по 1 таблетці 2 рази на день протягом 2—3 місяців. Таблетки містять по 5 мг есцину та 25 мг флавазиду.
Троксевазин (венорутон) — суміш рутозидів, напівсинтетичне похідне рутину. За дією близький до рутину. Зменшує проникливість капілярів, проявляє протинабрякову і протизапальну дію. Застосовують при варикозному розширенні вен, поверхневих тромбофлебітах, варикозних виразках, трофічних порушеннях венозної недостатності. Призначають троксевазин всередину під час прийому їжі по 300 мг (капсули). Курс лікування 2—4 тижні. Для місцевої дії використовують гель троксевазину 2%.
Антраль — сполука алюмінію з амінокарбоновою кислотою, володіє мембраностабілізуючими властивостями, має виражену гепатозахисну, антиоксидантну, протизапальну та ангіопротекторну дії.
Застосування: дистрофічні ураження сітківки, уреїти, хоріоідіти, проста діабетична ретинопатія (інстиляція 1% розчином), гепатит.
Побічних ефектів не виявлено.
71. Неглікозидні (нестероїдні) кардіотонічні засоби
З похідних арилалкіламінів практичне застосування як кардіотонічні засоби мають два препарати — добутамін і дофамін.
Добутамін безпосередньо стимулює Р-адренорецептори міокарда, виявляючи виразну інотропну дію, збільшуючи кровообіг, діурез. Не впливає на адренорецептори судин, практично не викликає аритмії, дещо зменшує периферичний тиск. Добутамін застосовують тільки у випадках гострої декомпенсації функції серця.
Препарат ефективний для лікування хворих зі стійкими до глікозидів формами серцево-судинної недостатності, особливо з низьким хвилинним об'ємом крові (серцевим викидом).
Внаслідок швидкої інактивації в організмі добутамін ефективний виключно при внутрішньовенному крапельному введенні. До препарату може розвиватися толерантність.
Побічна дія: тахікардія, аритмія, підвищення артеріального тиску, головний біль, біль у ділянці серця.
Інотропна активність властива також природному попереднику норадреналіну — дофаміну. При повільному введенні (1,5—4 мкг/хв внутрішньовенно) стимулює функцію Р-адренорецепторів, збільшує скоротливу здатність міокарда, хвилинний об'єм крові, зменшує тиск наповнення лівого шлуночка. Дофамін ефективний при тяжких формах серцево-судинної недостатності, стійкої до традиційних методів лікування. Його можна використовувати при шокових станах, тяжкій формі артеріальної гіпотензії, для підвищення діурезу.
Протипоказання: феохромоцитома, тиротоксикоз з тяжкими формами аритмії, аденома передміхурової залози.
Похідні піридину і біперидину (амринон, мілринон) мають позитивну інотропну дію, впливають на Р-адренорецептори міокарда.
Амринон значно підвищує силу і швидкість скорочення серцевого м'яза, поліпшує вінцевий кровообіг, знижує споживання кисню міокардом, а також артеріальний тиск. Інотропна дія зумовлена пригніченням активності фосфодіестерази, накопиченням цАМФ, активним вивільненням Са+2 з ендоцлазматичної сітки кардіоміоцитів, активізацією натрій-кальцієвого обміну, збільшенням внутрішньоклітинного кальцієвого потоку, конкурентною блокадою аденозинових (А) рецепторів.
Клінічне застосування амринону з середини 80-х років XX ст. було обмежене, оскільки він крім кардіотонічної дії викликає у хворих аритмію, підвищення температури тіла, порушення функції нирок, тромбоцитопенію, подразнення слизової оболонки шлунка й кишок.
Замість амринону було запропоновано мілринон, який має у 20 разів вищу кардіотонічну активність і значно менше негативних ефектів (не викликає тромбоцитопенію).
Похідні імідазопіридину (сульмазол та інші) за будовою близькі до метилксантину (теофіліну). Їх кардіотонічна дія зумовлена блокадою фосфодіестерази та А-рецепторів. Аденозин, який взаємодіє з А-рецепторами, пригнічує інотропну функцію серця.
Сульмазол, який конкурує з аденозином за рецептори, поліпшує скоротливу активність міокарда. Препарат активує також міофібрилярну АТФ-азу. Блокада активності фосфодіестерази викликає на копичення цАМФ, сприяє активації каль цієвого насоса ендоплазматичної сітки, кардіоміоцитів і поліпшенню скоротливої функції серця.
Експериментально доведено, що специфічна дія серцевих глікозидів може бути пов'язана з їхньою здатністю взаємодіяти з фосфатними голівками фосфоліпідів клітинних мембран, впливаючи на адгезію Са+2 на їх поверхні і надходженню його всередину кардіоміоцита. Останнім часом почали застосовувати кардіотонічні препарати складного механізму дії: левосимендан (Са+2-сенситизатор, стимулятор Са+2-залежної АТФ-ази ендоплазматичної сітки), веснаринон, що впливає на активність цитокінів, та ін.
Таблетки по 0,0001 г; супозиторії ректальні по 0,00015 г. Усередину по 1 табл. 2 рази на добу; супозиторії ректальні по 0,00015 г 1—2 рази на добу.
Таблетки по 0,00025 г; в ампулах по 1 мл 0,025% розчину. Усередину в таблетках: по 1 табл. 2 рази на добу; внутрішньовенно по 1—2 мл у 10 мл 5% розчину глюкози чи ізотонічного розчину натрію хлориду.
Таблетки по 0,00025 г; в ампулах по 1 мл 0,02% розчину. Усередину по 1 —2 табл. 2 рази на добу; внутрішньовенно повільно по 1—2 мл 0,02% розчину в 20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. В ампулах по 1 мл 0,06% розчину. Внутрішньовенно повільно по 0,5—1 мл 0,06% розчину в 20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або глюкози. В ампулах по 1 мл 0,025% або 0,05% розчину.
Внутрішньовенно 6,5 — 1 мл 0,025% або 0,05% розчину в 10—20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду.
Трава (10 г); екстракт горицвіту сухий (Extractum Adonidis vernalis siccum) 100 г для приготування настою. Усередину у вигляді настою (4,0 : 200,0 та 6,0 : 200,0) по 1 столовій ложці 3—4 рази на день перед їжею.
В ампулах або флаконах по 0,1 та 0,25 г сухої речовини. Внутрішньовенно крапельно (розчин в у концентрації 0,25; 0,5 та 1 г/л готують ex tempore).
72. Антигіпертензивні засоби
Артеріальна гіпертензія залишається однією з головних причин летальності та інвалідизації населення у зв'язку з високою її поширеністю. Артеріальна гіпертензія діагностується у 10—30% дорослого населення багатьох промислово розвинутих країн, а серед людей похилого і старечого віку — більш ніж у 40% населення. Артеріальна гіпертензія — це один з основних чинників розвитку мозкового інсульту, інфаркту міокарда, недостатності серця, нирок. Медикаментозне лікування хворих починають, коли артеріальний тиск (AT) перевищує 140/90 мм рт. ст.; у випадках недостатності серця, цукрового діабету — при AT 130—135/85—89 мм рт. ст.
Антигіпертензивні засоби викликають зниження системного AT. Препарати призначають хворим на гіпертензивну (гіпертонічну) хворобу, зокрема при підвищенні AT. Рівень AT залежить від динамічної роботи серця, тобто від систолічного та хвилинного об'єму крові, периферичного опору судин і в'язкості крові, електролітного балансу й еластичності стінки артерій, а систолічний об'єм — від сили скорочень серця, венозного притоку, периферичний опір — від просвіту капілярів та артеріол.
Значну роль у регуляції AT відіграють неврогуморальні чинники, що мають судинорозширювальний (азоту оксид — ендотеліальний чинник релаксації, простациклін — чинник гіперполяризації) та судинозвужувальний вплив (ендотелій І, простаноїди, ангіотензин II). Встановлено зв'язок між рівнем артеріального тиску і віком, статтю, расовими та етнічними особливостями, спадковістю, генетичними аспектами, особливостями неонатального періоду, метаболічного синдрому, аліментарних та психосоціальних чинників, соціально-економічного статусу, ожирінням, палінням, фізичною активністю.
Дія антигіпертензивних засобів може бути спрямована на різні ланки фізіологічної та біохімічної регуляції AT (мал. 30). Важливу роль відіграють невротропні речовини, які зменшують судинозвужувальний вплив. Вони можуть діяти на судинорухові центри й периферичні структури, що приймають участь у судинній іннервації.
Крім того, під впливом засобів міотропної дії (судинорозширювачів) зменшується опір периферичних судин. Зниження об'єму циркулюючої крові, а також зміни електролітного балансу можуть відбуватися при змінах впливу неврогуморальних механізмів, які регулюють AT.
Коли вибирають препарат, віддають перевагу лікарським засобам, що суттєво не погіршують якість життя, мають достатню тривалість ефекту, стабільність впливу, мінімальну побічну дію.
Класифікація:
Відповідно до національних програм профілактики артеріальної гіпертензії і лікування хворих та рекомендацій ВООЗ виділяють:
І. Антигіпертензивні засоби основної групи:
1. Сечогінні:
1) похідні тіазиду (дихлотіазид, циклотіазид та ін.);
2) тіазидоподібні (клопамід, індапамід, хлорталідон та ін.);
3) «петльові» (фуросемід, кислота етакринова та ін.);
4) калійзберігаючі (спіронолактон та ін.).
2. Р-адреноблокатори:
1) кардіоселективні:
а) без внутрішньої симпатоміметичної активності (атенолол, метопролол, бісопролол, бетаксолол, небіволол);
б) з внутрішньою симпатоміметичною активністю (ацебутолол, целіпролол, талінолол);
2) некардіоселективні:
а) без внутрішньої симпатоміметичної активності (анаприлін — пропранолол, надолол,тимолол);
б) з внутрішньою симпатоміметичною активністю (піндолол, окспренолол та ін.);
в) з А-(3-адреноблокуючою здатністю) — карведілол, лабеталол.
II. Інгібітори АПФ (каптоприл, еналаприл, лізиноприл, фозиноприл та ін.).
III. Антагоністи кальцію (верапаміл, ніфедипін — фенігідин, дилтіаземта ін.).
IV. сц-адреноблокатори (празозин, доксазозин, теразозин).
V. Блокатори рецепторів ангіотензину II (лозартан, ібезартан, епросартан та ін.).
До препаратів додаткової групи належать:
1. Агоністи центральних ОС2-адренорецепторів (клофелін, метилдофа).
2. Симпатолітики:
1) препарати раувольфії зміїної (резерпін, раунатин);
2) препарати периферичної дії (октадин).
3. Судинорозширювальні (пентоксифілін — агапурин, апресин — гідралазин, діазоксид, натрію нітропрусид, магнію сульфат, дибазол, папаверину гідрохлорид, но-шпа та ін.).
4. Агоністи імідазолінових (І) рецепторів (моксонідин — фізіотенс, рилменідин).
За переважним впливом на основні ланки регуляції артеріального тиску існує фармакологічна класифікація антигіпертензивних засобів:
І. Невротропні засоби (антигіпертензивні засоби центральної дії).
1. Засоби заспокійливої дії (седативні, транквілізатори,снодійні).
2. Стимулятори центральних А2-адренорецепторів (клофелін — клонідин, метилдофа).
3. Стимулятори імідазолінових (І) рецепторів (моксонідин — фізіотенс, рилмепідин).
4. Гангліоблокуючі засоби (бензогексоній, пентамін, гігроній).
5. Симпатолітичні засоби (раунатин, резерпін, октадин).
6. ОС-адреноблокатори:
1) А-,А2-адреноблокатори (фентоламін, піроксан);
2) ОЦ-адреноблокатори (празозин, док-сазозин);
3) А-адреноблокатори і блокатори серотонінових рецепторів (урапідил).
7. 3-адреноблокатори:
1) В-,В2-адреноблокатори (пропранолол, окспренолол, тимолол);
2) В-адреноблокатори (атенолол, β-ксолол, бісопролол, метопролол, ацебутолол, небіволол та ін.);
3) СС-Р-адреноблокатори (лабеталол, карведилол, проксодолол).
II. Периферичні судинорозширювальні засоби:
1. Артеріальні (апресин, діазоксид, міноксидил, пінацидил).
2. Венозні (нітрогліцерин, ізосорбід динітрат та ін.).
3. Артеріальні та венозні (натрію нітропрусид, дибазол, папаверину гідрохлорид, но-шпа, магнію сульфат).
III. Антагоністи кальцію (верапаміл, ніфедипін, амлодипін, дилтіазем та ін.).
IV. Активатори калієвих каналів (нікорандил, пінацидил, міноксидил).
V. Засоби, що впливають на водно-сольовий обмін (спіронолактон, фуросемід, дихлотіазид, індапамид — арифон).
VI. Засоби, що впливають на ренін-ангіотензинову систему:
1. Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (каптоприл, еналаприл, лізиноприл, фозиноприл — моноприлта ін.).
2. Блокатори рецепторів ангіотензину II (лозартан, ірбезартан, епрозартан та ін.).
73. Антигіпертензивні засоби. Невротропні засоби
З невротропних засобів як антигіпертензивні застосовують препарати, що зменшують стимулюючий вплив нервової системи на судини.
Засоби заспокійливої дії
При початкових формах гіпертензивної (гіпертонічної) хвороби застосовують засоби седативної дії (корвалдин), транквілізатори (сибазон), снодійні (фенобарбітал).
Стимулятори α2-адренорецепторів
Основними представникамкпієї групи є клофелін і метилдофа.
Клофелін (клонідин — 2-[2,6-дихлор-феніламіно]-імідазоліну гідрохлорид) вперше синтезовано в 60-х роках XX ст.
Фармакокінетика. Препарат швидко, майже на 100% абсорбується у травному каналі. Після прийому піку концентрації у плазмі крові досягає через 3—6 годин. Максимальний антигіпертензивний ефект настає через 2—4 години, триває 2—8, іноді 12 годин.
Клофелін — ліпідофільна речовина, проникає в центральну нервову систему, перетворюється в печінці, утворює фармакологічно активні метаболіти, які виводяться нирками (при порушенні функції нирок дозу препарату зменшують).
Фармакодинаміка. Механізм дії пов'язаний зі збудженням постсинаптичних α2-адренорецепторів центральних адренергічних невронів, що мають гальмуючий вплив на судиноруховий центр довгастого мозку, а також на судини. Гальмування симпатичної іннервації викликає зниження артеріального тиску, сповільнення скорочень серця, зниження периферичного тонусу судин нирок. Препарат гальмує екскрецію катехоламінів та їх метаболітів із сечею.
Брадикардія внаслідок введення клофеліну пов'язана зі зниженням симпатичного і підвищенням парасимпатичного тонусу (n. vagus). Останнє зумовлює підвищення рефлекторної чутливості барорецепторів. Клофелін зменшує активність реніну у плазмі крові, що має значення для антигіпертензивної дії. У перші хвилини при внутрішньовенному введенні препарату може спостерігатися короткочасне підвищення AT (внаслідок стимулюючого впливу на післясинаптичні ОЦ-адренорецептори судин). Знижується екскреція натрію, кальцію й води, гальмується швидкість клубочкової фільтрації. Накопичення натрію зумовлює затримку води в організмі, набряки, хоча підвищення рівня позаклітинної рідини підтримує систолічний об'єм крові. Тому доцільно приймати клофелін у поєднанні з діуретиками — похідними тіазиду.
Клофелін підвищує опір судин головного мозку й уповільнює мозковий кровообіг. Функція центральної нервової системи зазнає переважно пригнічувального впливу. Спостерігається анальгезуючий, седативний, снодійний ефект, підвищується поріг збудливості невронів сітчастого утворення, знижується температура тіла. Апетит внаслідок посилення центральної дії препарату зростає, можливе підвищення рівня соматотропіну. Завдяки адреноміметичній дії клофелін знижує внутрішньоочний тиск у хворих на глаукому, що пов'язано зі звуженням судин очного дна, пригніченням секреції, поліпшенням притоку водянистої вологи. Клофелін знижує секреторну активність слинних і шлункових залоз.
Показання: артеріальна гіпертензія, гіпертензивний криз, мігрень, депресивні стани; алкоголізм, неінгаляційний наркоз.
З обережністю препарат призначають хворим з недостатністю серця, затримкою натрію в організмі, водіям транспорту, особам, що виконують роботу, пов'язану з потребою швидкої фізичної та психічної реакції. Під час лікування хворим забороняється вживати спиртні напої.
Протипоказання: атеросклероз судин головного мозку; зниження мозкового кровотоку, призначення разом з антидепресантами (зниження антигіпертензивної дії), зі снодійними і психотропними засобами (можливе потенціювання центральної дії).
Побічна дія. Після введення клофеліну, особливо парентерально, виникає ортостатична артеріальна гіпотензія, в перші хвилини — нетривале підвищення артеріального тиску. На початку лікування розвивається сухість у роті внаслідок пригнічення секреції слинних залоз, через 4—6 тижнів цей ефект знижується, іноді і зникає. Гіпосекреція шлункового соку й кислоти хлороводневої призводить до запору, особливо на початку лікування. З пригнічувальним впливом на ЦНС пов'язана поява сонливості, загальної слабкості, втоми, посилення впливу алкоголю, барбітуратів, іноді розвивається депресія, статева слабкість. Клофелін може потенціювати гіпоглікемію, тому його слід обережно призначати хворим на цукровий діабет. Однак слід пам'ятати, що препарат у деяких випадках здатний провокувати гіперглікемію. Після парентерального введення, щоб уникнути ортостатичного колапсу, хворим слід полежати 1,5—2 год. Введення препарату не можна припиняти раптово внаслідок небезпеки розвитку гіпертензивного кризу (синдром відміни). У таких випадках знову вводять клофелін або блокатори β-адренорецепторів з празозином.
Для зменшення побічної дії клофелін призначають з іншими антигіпертензивними засобами (судинорозширювальними — апресин, резерпін тощо).
Метилдофа (допегіт, альдомет —3-1-[3,4-діоксифеніл]-2-метилаланін) за структурою наближається до природного дигідроксифенілаланіну (ДОФА). Препарат запропоновано у 1960 р.
Фармакокінетика. Після прийому всередину абсорбується майже на 50%. Максимальна концентрація у плазмі крові настає через 2—4 год. В організмі близько 10% прийнятої дози метаболізується на метилдофамін, потім метилнорадреналін, які утворюють кон'югати з сульфатами. Антигіпертензивний ефект розвивається через 4—6 год. після введення всередину. Тривалість дії препарату 24—48 год., виразний лікувальний ефект метилдофа при курсовому лікуванні настає на 2—5-ту добу. Препарат і його метаболіти виводяться з сечею (у хворих з недостатністю нирок виведення препарату гальмується), значна його кількість повторно абсорбується й виділяється з фекаліями.
Фармакодинаміка. Механізм дії метилдофа пов'язують з його здатністю проходити крізь гематоенцефалічний бар'єр, перетворюватися на метилнорадреналін, збуджувати післясинаптичні α2-адренорецептори центральної нервової системи, що викликає зниження тонусу судинорухового центру. Метилнорадреналін у 100 разів менше збуджує ОЦ-адренорецептори судин порівняно з норадреналіном. Внаслідок цього зменшується пресорний вплив на судини і знижується артеріальний тиск. Антигіпертензивний ефект метилдофа є результатом зменшення периферичного опору судин, частоти скорочень серця (при початковому введенні). Систолічний об'єм крові змінюється несуттєво. Поліпшується кровообіг головного мозку.
Метилдофа виявляє седативний ефект за рахунок зниження рівня норадреналіну, дофаміну, серотоніну у тканинах мозку, особливо в перші години (дні) лікування, може запобігати підвищенню температури тіла при інфекціях. У жінок, що годують, метилдофа може сприяти підвищенню лактації.
Показання: артеріальна гіпертензія різного ступеня з високим симпатичним тонусом, навіть у випадках злоякісного перебігу, частіше гіпертензивна (гіпертонічна) хвороба найвищого ступеня. У випадках порушення функції нирок дозу препарату слід зменшувати.
Протипоказання: гепатит, цироз печінки, схильність до депресії, феохромоцитома, вагітність, паркінсонізм. Обережно призначають препарат особам похилого віку внаслідок небезпеки розвитку недостатності серця.
Побічна дія: пригнічення функції ЦНС, сонливість, млявість, зниження розумової активності, сухість у ротовій порожнині. Ці явища частіше з'являються у перші 7—10 днів лікування, а потім зникають. Дію метилдофа потенціює резерпін. Для зменшення седативного впливу клофеліну доцільно призначати препарат на ніч. Іноді у хворих, що приймають клофелін, з'являється депресія, нічні жахи, запаморочення, ознаки паркінсонізму, статеві розлади, зниження лібідо, аменорея. Спостерігається набряк слизових оболонок носа. Препарат здатний викликати затримку натрію й води в організмі, набряки і зниження антигіпертензивного ефекту. У таких випадках його призначають разом з діуретиками — похідними тіазиду. Метилдофа іноді викликає ортостатичний колапс, діарею, негативно впливає на кровотворення, порушує функцію печінки, викликає розвиток паренхіматозної або холестатичної жовтяниці, артральгії, міальгії, шкірний висип, лихоманку.
Стимулятори імідозолових рецепторів
Моксонідин (фізіотенс) — препарат нового покоління, який стимулює α2-адренорецептори та імідазолінові (I-рецептори). Він має більшу антигіпертензивну активність і меншу побічну дію порівняно з клофеліном. Більш активним препаратом цієї групи є рилменідин.
Гангліоблокуючі засоби
Антигіпертензивна дія гангліоблокуючих засобів (бензогексоній, пентамін, гігроній) реалізується внаслідок зниження тонусу судин (артеріол, вен), зменшення загального периферичного опору, венозного тиску, тиску в легеневій артерії, правому шлуночку серця. Для гігронію властива короткочасна дія, ефект розвивається через 2—3 хв. і припиняється через 10—25 хв. після закінчення інфузії, тому його призначають внутрішньовенно крапельно при гіпертензивних кризах, у випадках еклампсії у вагітних, в анестезіологічній практиці для керованої артеріальної гіпотензії.
74. Антигіпертензивні препарати.Симпатолітичні засоби
Симпатолітичні засоби — це антигіпертензивні антиадренергічні засоби пресинаптичної дії.
Резерпін. Значний антигіпертензивний ефект настає через 2—3 доби після регулярного приймання. Антигіпертензивна дія пов'язана зі зниженням систолічного і діастолічного тиску і брадикардією, повільним вивільненням реніну. Пригнічувальний вплив резерпіну на ЦНС підвищує його антигіпертензивну дію.
Основним показанням для призначення резерпіну є артеріальна гіпертензія. Резерпін застосовують також при нервово-психічних розладах, спричинених підвищеним артеріальним тиском.
Антигіпертензивний ефект раунатину розвивається повільніше (на 10—14-ту добу). Завдяки наявності інших алкалоїдів раувольфії менше виражена його дія на ЦНС. Раунатин призначають головним чином як антигіпертензивний засіб при різних формах артеріальної гіпертензії, рідко при вегетосудинній дистонії за гіпертензивним типом.
В окремих випадках передозування спостерігається закладення носа, пітливість, загальна слабкість, запаморочення, порушення функції травного каналу, а у хворих на стенокардію посилюється біль у серці. Побічні ефекти зникають після зменшення дози препарату або припинення його введення.
Октадин. Фармакологічні властивості — див. «Антиадренергічні засоби», с 106.
Антигіпертензивний ефект октадину настає через 2—4 доби, а максимальний ефект — через 6—8 днів. Артеріальний тиск знижується внаслідок зменшення судинного опору. Найбільший вплив препарат має на діастолічний тиск. Рівень реніну в крові не змінюється. Октадин не впливає на кровотік і ниркову фільтрацію, тому його призначають пацієнтам з порушенням функції нирок. Препарат не порушує електролітний баланс, нормалізує ліпідний метаболізм. Лікувальний ефект зберігається протягом кількох днів після його відміни, що пов'язано з накопиченням у крові активних метаболітів.
α-адреноблокатори
α, α2-адреноблокатор фентоламін призначають хворим з артеріальною гіпертенцією тільки за наявності феохромоцитоми, а піроксан — у випадку гіпоталамічних (діенцефальних) розладів. Частіше застосовують α-адреноблокатори (празозин, доксазозин, теразозин).
Празозин призначають хворим з різними формами гіпертензивної хвороби, комбінують з діуретичними і судинорозширювальними засобами, в тому числі з Р-адреноблокаторами. Лікування починають з малих доз (0,5—1 мг). Оскільки можливий феномен першої дози — артеріальна гіпотензія до колапсу, дозу підвищують повільно. Доксазозин і теразозин діють тривало, їх призначають 1 раз на добу.
β-адреноблокатори
β-адреноблокатори (анаприлін, метопролол, атенолол, бетаксолол та ін.) широко застосовують для лікування хворих на гіпертензивну хворобу, особливо на ранніх стадіях, коли значно підвищується активність симпатичної нервової системи, а також хворих з гіперкінетичним типом кровообігу з різко підвищеним систолічним об'ємом крові і тахікардією, хворих на стенокардію. У механізмі антигіпертензивної дії Р-адреноблокаторів має значення блокада P-адренорецепторів, протиренінова дія, пригнічувальний впливі на ЦНС, вторинне зниження систолічного об'єму крові.
У клінічній практиці почали застосовувати новий β-адреноблокатор небіволол, у механізмі антигіпертензивної дії якого крім перерахованих є властивість стимулювати синтез азоту оксиду. Треба враховувати, що ці засоби знижують глікогеноліз і після введення інсуліну можуть викликати гіпоглікемію.
Класифікація β-адреноблокаторів з антигіпертензивною дією
1. Некардіоселективні препарати:
1) без внутрішньої симпатоміметичної активності (пропранолол — анаприлін, надолол — коргард);
2) з внутрішньою симпатоміметичною активністю (піндолол — віскен, окспренолол — тразикор, соталол — соталекс).
2. Кардіоселективні препарати:
1) без внутрішньої симпатоміметичної активності (метопролол — вазокардин, атенолол — тенормін, бетаксолол — локрен, небівалол — небілет);
2) з внутрішньою симпатоміметичною активністю (ацебуталол — сектраль, талшолол — корданум, целіпролол — целіпрол).
β-адреноблокатори виявляють антигіпертензивний ефект після тривалого лікування. Ранньому прояву їх антигіпертензивної дії перешкоджають вивільнення катехоламінів з надниркових залоз та судинозвужувальних медіаторів у відповідь на негативний інотропний ефект. Вибір Р-адреноблокаторів визначається їхньою кардіоселективністю. Кардіоселективні Р-адреноблокатори мають менше побічних ефектів.
Лабетолол має селективну α-адре
