Сучасні уявлення про патогенез атеросклерозу
Відповідно до сучасних уявлень основними патогенетичними складовими атеросклерозу є:
1. кількісні та якісні порушення ліпідного обміну
2. дисфункція ендотелію (теорія реакції на ушкодження)
3. гостре локальне та хронічне системне запалення
4. генетичні фактори
Роль порушень ліпідного обміну. Наявність морфологічних ознак ушкодження стінки судини з відкладенням ліпідів при атеросклерозі свідчить про важливе патогенетичне значення порушень ліпідного обміну при цьому захворюванні відповідно до концепції "немає атеросклерозу без холестерину".
Гіперхолестеринемія вважається визнаним фактором ризику атеросклерозу, що підтверджують великі епідеміологічні дослідження, у тому числі Фремінгемське, а також дослідження, що підтвердили можливість зворотного розвитку коронарного атеросклерозу та його клінічних проявів при проведенні терапії, що знижує рівень ліпідів. Приблизно у третини хворих на ІХС, однак, рівні загального холестерину і холестерину ліпопротеїдів низької щільності не перевищують величини, які прийнято вважати нормальними, що дає підстави говорити про атерогенні властивості плазми крові навіть при "нормальних" їх рівнях.
Ступінь атерогенності ліпопротеїдів залежить від їх розміру та концентрації. Найбільш великі ліпопротеїди (хіломікрони та великі ліпопротеїди дуже низької щільності) не є атерогенними. Ліпопротеїди низької щільності, ліпопротеїди дуже низької щільності та ліпопротеїди проміжної щільності, особливо модифіковані внаслідок перекисного окислення, можуть затримуватися в судинній стінці та індукувати атеросклеротичний процес.
Підвищення рівня тригліцеридів також пов'язано з підвищеним ризиком атеросклерозу, особливо у сполученні з низьким рівнем ліпопротеїдів високої щільності, гіперінсулінемією, артеріальною гіпертензією та абдомінальним типом ожиріння.
Серцево-судинний ризик пов'язують також із концентрацією білкових компонентів ліпопротеїдів – п'яти класів апопротеінів (A, B, C, D і E), що виконують три основні функції: підвищують розчинність ефірів холестерину і тригліцеридів, регулюють взаємодію ліпопротеїдів з ліпідпротеінліпазою та забезпечують їх зв'язування зі специфічними рецепторами клітинної мембрани.
Апопротеін А (апо-А) - головний компонент білка ліпопротеїдів високої щільності, тому його зниження, так само як і зниження ліпопротеїдів високої щільності, пов'язано з погіршенням прогнозу при серцево-судинних захворюваннях, а Апо-В (головний компонент білків ліпопротеїдів низької щільності та ліпопротеїдів дуже низької щільності) є маркером атерогенності ліпопротеідів сироватки.
Особливу роль у процесах атерогенезу відіграє ліпопротеін (а), що за своїми фізико-хімічними властивостями подібний до ліпопротеїдів низької щільності (але поєднаний з апо-А), а також і до молекули плазміногену. У зв'язку з цим ліпопротеін (а) має атерогенні та тромбогенні властивості. Підвищення в крові ліпопротеіну (а) корелює з розвитком і прогресуванням атеросклерозу коронарних артерій.
Роль дисфункції ендотелію. Відповідно до теорії реакції на ушкодження, атеросклеротичний процес виникає як реакція на ушкодження ендотелію судин. Відповідно до цієї теорії виділяють наступні послідовні етапи:
А. Дисфункція та ушкодження ендотелія;
В. Адгезія та діапедез моноцитів;
С. Формування "пінистих" клітин;
D. Проліферація гладком`язових клітин судин;
Головними факторами, що викликають ушкодження ендотелію судин, є артеріальна гіпертензія, паління та дисліпідемії. Ці фактори ризику атеросклерозу реалізують свою ушкоджуючу дію за допомогою посилення процесів оксидативного стресу, у результаті чого порушується баланс між гуморальними факторами, що мають захисну дію (NO, ендотеліальний фактор релаксації, простагландин-1) і факторами, здатними пошкоджувати судинну стінку (ендотелін-1, тромбоксан А2, супероксид-аніон).
У випадку ушкодження ендотелію відбувається його десквамація з оголенням тромбогенного субендотеліального колагену та порушенням синтезу простацикліну. У результаті створюються умови для адгезії та агрегації тромбоцитів, мікротромбоутворення, відкладення в судинній стінці плазмених ліпопротеїдів і білків.
Роль запалення. В останні роки широку популярність здобула запальна теорія атерогенезу, відповідно до якої запалення є універсальною і неспецифічною реакцією ендотелію на ушкодження, викликане різними факторами ризику атеросклерозу. Запалення при атеросклерозі може перебігати як у вигляді хронічного системного запального процесу з генералізованим ураженням ендотелію судин, так і у вигляді гострого локального процесу в місцях атеросклеротичного пошкодження з дестабілізацією атеросклеротичної бляшки.
Найбільш добре вивчена роль запалення та імунопатологічних змін у дестабілізації атеросклеротичної бляшки. Міцність покришки атеросклеротичної бляшки переважно визначається рівновагою між швидкістю синтезу та руйнування колагену. Синтез колагену здійснюють гладком`язові клітини судини, а за його руйнування відповідають макрофаги. Макрофаги, Т-лімфоцити та опасисті клітини інфільтрують бляшку, шляхом фагоцитозу і секреції протеолітичних ферментів (металопротеіназ, активаторів плазміногену) сприяють руйнуванню покришки бляшки зсередини. g-інтерферон, який продукується Т-лімфоцитами, пригнічує синтез колагену та активує синтез металопротеіназ. Аналогічно діє фактор некрозу пухлин, який секретується опасистими клітинами. Усі ці фактори сприяють витонченню покришки бляшки та її розриву. Контакт ліпідного ядра бляшки з тромбоцитами крові ініціює тромбоутворення, а надлишок цитокінів – активацію тромбоцитів і пригнічення фібринолізу в ділянці атеросклеротичного ураження, збільшуючи імовірність розвитку тромба.
Доведено значну роль металопротеіназ у розриві покришки атеросклеротичної бляшки. Їх максимальна активація відбувається при взаємодії активованих Т-лімфоцитів і макрофагів, які інфільтрують бляшку і призводять до її розриву. Чутливість ендотелію до такого впливу зростає в присутності С-реактивного білка і пропорційна його концентрації.
С-реактивний білок має самостійне патогенетичне значення в атерогенезі та атеротромбозі. Після зв'язування з модифікованими ліпопротеїдами низької щільності, він накопичується в ділянці атеросклеротичного ураження артерій і може активувати систему комплементу, збільшувати активність Т- та В-лімфоцитів, стимулювати макрофаги і продукцію тканинного фактора моноцитами, збільшувати утворення вільних радикалів макрофагами і "пінистими" клітинами, викликати експресію молекул клітинної адгезії ендотеліальними клітинами. Доведено, що підвищення концентрації С-реактивного білка пов'язано з підвищеним ризиком розвитку гострого коронарного синдрому, рестенозу коронарних артерій після проведення балонної коронарної ангіопластики та операції аорто-коронарного шунтування, погіршенням прогноза при інфаркту міокарда.
Причини, що призводять до розвитку хронічного запалення при атеросклерозі, недостатньо вивчені. Обговорюється роль традиційних факторів ризику серцево-судинних захворювань, а також інфекційного процесу, викликаного цитомегаловірусом, C. Pneumoniae, Helicobacter pylori та ін. Отримані дані дають підставу говорити про те, що атеросклероз і хронічний інфекційний процес мають загальні прояви у вигляді підвищення рівнів С-реактивного білка, фібриногену, амілоїда, фактора некрозу пухлин і утворення інтерлейкінів.
Певну роль у розвитку системного запалення при атеросклерозі відіграє дисліпідемія. Модифіковані ліпопротеїди низької щільності здатні індукувати у запальних клітках синтез хемокінів з наступною стимуляцією активованими моноцитами і макрофагами процесів перекисного окислювання ліпопротеїдів низької щільності, що призводить до зниження утворення конституціональної no–синтетази. В той же час ліпопротеїдам високої щільності приписують протизапальні властивості.
Генетичні аспекти атеросклерозу. В теперішній час доведено, що в основі сімейної гіперхолестеринемії, яка клінічно виявляється раннім розвитком атеросклерозу і смертю від інфаркту міокарда у віці до 30-35 років, лежать мутації гена білка рецепторів до ліпопротеїдів низької щільності. Така мутація може приводити до обмеження зв'язування ліпопротеїдів низької щільності із рецепторами клітин та порушення транспорту комплексів "рецептор-ліпопротеїд низької щільності", що в свою чергу є причиною порушеного надходження ліпопротеїдів низької щільності у клітину, зниження рівня вільного холестерину і неконтрольованого синтеза ендогенного холестерину.
У розвитку атеросклерозу доведена також роль мутацій:
1. Генів аполіпопротеїнів: апо-В, апо-а1, апо-С2, апо-С3, апо-і (генотип Е2/2 і Е4/4).
2. Генів ферментів: ліпопродеїнліпази, ліпопротеіну(а), NО-синтетази, ангіотензинперетворюючого ферменту (DD-генотип)
Сучасні дані дозволяють говорити про те, що порушення ліпідного обміну у хворих атеросклерозом багато в чому генетично детерміновані.
