1. Предмет та задача фармакології
Фармакологія — це наука про взаємодію хімічних сполук (речовин), які використовуються як лікарські засоби, з живими організмами, зокрема, експериментальних тварин або людини. При цьому фармакологія вивчає ці сполуки з точки зору їхньої динаміки, тобто спричинених ними у тварин і людини, різних у якісному й кількісному відношенні, функціональних, біохімічних, морфологічних змін як у всьому організмі, так і в окремих його органах і системах.
Фармакологія встановлює характер та інтенсивність цих змін, залежність дії фармакологічних засобів від різних умов: від їхньої фізико-хімічної будови, дози, концентрації розчину, способу й місця введення в організм, від первісного стану організму та інше. Простіше кажучи, фармакологія вивчає лікарські засоби, які застосовуються в медицині для лікування й профілактики, а також діагностики у хворих людей (і тварин) різних захворювань і патологічних процесів, тобто, фармакологія — це наука про лікарські препарати, які використовуються у медицині з різними цілями. Назва цієї науки походить від грецьких слів PHARMACON (ліки, активний початок) і LOGOS (слово, навчання).
Термін «ліки» є похідним від французького слова DROGUE (суха трава) і під терміном «ліки» мають на увазі будь-яку речовину, що може бути використана з метою:
1) діагностики,
2) профілактики,
3) полегшення або лікування захворювань людини або тварин,
4) регуляції народжуваності.
За визначенням ВОЗ, лікарською є будь-яка речовина або продукт, що може бути використаний або використовується для дослідження змін фізіологічних систем або патологічних процесів з користю для реципієнта.
Фармакологія — наука швидко прогресуюча. Прогрес в області розуміння фармакокінетики и фармакодинаміки та фармакології в цілому спричинив відокремлення останнім часом ряду самостійних наукових дисциплін і напрямків. Синтез окремих речовин, а потім груп сполук, створив передумови до виділення окремих напрямків лікарської терапії й профілактики, таких, наприклад, як радіаційна фармакологія, імунофармакологія, психофармакологія, педіатрична фармакологія та інші.
У цілому ж, на цей час фармакологія, як базова наука, має 4 основні розділи:
1. Фармакокінетика,
2. Фармакодинаміка,
3. Фармакотерапія,
4. Токсикологія ліків (небажана дія ліків).
Загальна фармакологія охоплює:
а) фармакокінетику лікарських речовин — розділ фармакології, який вивчає закономірності абсорбації, розподілу, перетворення (біотрансформацію), елімінацію і екскрецію лікарських речовин;
б) фармакодинаміку — розділ фармакології, що вивчає механізми дії лікарських речовин.
Використання лікарських речовин починається з їх введення в організм. Лікарські речовини можна вводити в організм ентеральним та парентеральним способами. Від способу введення лікарських речовин залежить швидкість розвитку ефекту та тривалість дії.
Крім того, фармакологію ще підрозділяють на загальну й конкретну. Якщо загальна фармакологія вивчає загальні закономірності взаємодії лікарських речовин з живими організмами, то конкретна розглядає конкретні фармакологічні групи й окремі препарати.
В обох розділах особлива увага приділяється фармакодинаміці й фармакокінетиці ліків, приводяться відомості про застереження до їхнього застосування й можливі побічні ефекти.
Джерела отримання лікарських речовин:
Лікарські речовини отримують з різних рослин, продуктів тваринного походження, хімічного синтезу, життєдіяльності мікроорганізмів, мінеральних речовин.
Прогрес фармакології характеризується безперервним пошуком і отриманням нових, більш удосконалених препаратів. Їх шлях від хімічної сполуки до лікарського засобу можна розмістити в такому порядку:
1. хімічна лабораторія;
2. фармакологічна лабораторія;
3. лабораторія готових лікарських форм;
4. фармакологічний комітет (центр) МОЗ України;
5. клінічні дослідження;
6. управління впровадження нових лікарських засобів МОЗ України;
7. хіміко-фармацевтична промисловість;
8. впровадження в медичну практику.
За допомогою лікарських речовин можна цілеспрямовано змінювати біохімічні та фізіологічні процеси, посилювати чи послаблювати функції органів і систем, активізувати захисні механізми та опір організму прити шкідливих дій патогенних чинників і завдяки цьому попереджувати або лікувати патологічні процеси.
Застосування лікарських речовин з відомим механізмом дії дає змогу пізнавати таємниці життєдіяльності живого організму, причини та шляхи розвитку патологічних процесів, основні ланки патогенезу захворювання та механізми одужання.
2. Шляхи введення лікарських речовин в організм. Механізми всмоктування лікарських речовин
Лікарські речовини можна вводити такими шляхами: ентерально, інгаляційно, нашкірно, внутрішньом’язово, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, в порожнини тіла, субарахноїдально, внутрішньокістково та іншими. Найбільш швидким є внутрішньоартеріальний шлях введення лікарських речовин.
Ентеральний шлях введення лікарських речовин — через різні ділянки травного каналу.
Інгаляційний — є природнім фізіологічним шляхом введення лікарських речовин у вигляді аерозолів.
Парентеральний (минаючи травний канал) переслідує одну мету — швидше і без втрат доставити лікарську речовину до внутрішнього середовища організму або безпосередньо в патологічне вогнище.
Введення лікарських речовин у порожнини тіла (у черевну порожнину, в порожнини суглобів, плеври) використовується рідше. Часто використовують шлях введення — внутрішньовенний, під шкіру, в артерію.
Внутрішньовенне введення лікарських засобів дає можливість швидко створювати максимальну їх концентрацію та отримувати чіткий лікувальний ефект. Внутрішньовенно вводять рідкі стерильні лікарські форми швидко-струменево та повільно-капельно.
Внутрішньоартеріальне введення лікарських форм дає змогу створювати високу концентрацію речовини в ділянці кровопостачання цієї судини.
Нашкірний — використовується в дерматології для безпосереднього впливу лікарської речовини на патологічний процес.
Парентеральний спосіб введення лікарських речовин має ряд переваг над ентеральним:
а) швидкий ефект;
б) можливість введення лікарських засобів, які руйнуються при ентеральному введенні (гепарин, пітуітрин, інсулін, паратиреоіжін та інші);
в) точність дозування;
г) можливість введення лікарських речовин в організм хворим у непритомному стані.
Парентеральний шлях введення лікарських речовин також має ряд недоліків, а саме:
а) лікарські форми повинні бути стерильними;
б) небезпека інфікування;
в) потреба в устаткуванні і підготовці медперсоналу;
г) введення лікарських речовин часто супроводжується болем.
Найбільш розповсюдженим шляхом введення лікарських речовин є ентеральний.
Введення лікарських речовин ентеральним шляхом через різні відділи травного каналу. Введення речовин через рот є найпростішим і найзручнішим для хворого, не потребує умов стерильності. Ефект після прийому лікарської речовини розвивається повільніше (30—50 хвилин), ніж при парентеральному введенні.
Лікарські препарати для застосування всередину необхідно приймати за 30 хвилин до вживання їжі.
Недоліком ентерального шляху введення лікарських речовин є подразнення слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, повільний ефект фармакологічної дії.
Введення лікарських засобів ентеральним шляхом неможливе або ускладнене під час судом, блювання, у стані непритомності. Основними завданнями фармакокінетики є вивчення зв’язку між концентрацією лікарських речовин та їх метаболітів у біологічних рідинах, тканинах та їх фармакологічним ефектом.
3.Механізми всмоктування лікарських речовин. Пасивна (проста) дифузія. Полегшена дифузія
Лікарські речовини потрапляють в організм завдяки процесу всмоктування, тобто їх проходження крізь біологічні бар’єри. Розрізняють такі механізми транспорту лікарських речовин крізь біологічні мембрани:
Пасивна (проста) дифузія лікарських речовин через біологічні мембрани клітин відбувається без втрати енергії за градієнтом концентрації речовини, тобто з середовища з більшою концентрацією у середовище з меншою концентрацією. Чим більш ліпофільна (головним чином-неполярна) речовина, тим легше вона проникає через клітинну мембрану (кислота ацетилсаліцилова, спирт етиловий). В основі пасивної дифузії лежить процес самовільного взаємного вирівнювання концентрацій до встановлення рівноваги. Головну роль у всмоктуванні лікарських речовин у шлунково-кишковому тракті відіграє пасивна дифузія.
Пасивна дифузія відбувається без витрат енергії і можлива у двох протилежних напрямках - усередину клітини і з клітини назовні.
Напрямок і швидкість пасивної дифузії визначають різницею концентрацій речовини по обидва боки клітинної мембрани. Пасивна дифузія відбувається у напрямку від вищої до нижчої концентрації лікарської речовини (за градієнтом концентрації) і триває до повного вирівнювання концентрації по обидва боки клітинної мембрани, тобто до досягнення термодинамічної рівноваги.
Таким шляхом транспортуються ліпофільні (головним чином неполярні) речовини. Чим вища ліпофільність речовини, тим легше вона проникає крізь клітинну мембрану. Проте значна кількість лікарських речовин є або слабкими лугами, або слабкими кислотами, схильними до йонізації.
Шляхом пасивної дифузії проникають електроліти (калій, натрій), слабкі органічні кислоти (наприклад, бензойна), органічні неелектроліти (наприклад, спирт етиловий).
Нейтральні молекули внаслідок більшої ліпофільності легше дифундують крізь мембрану, ніж йони і полярні молекули. Співвідношення між йонізованою і нейонізованою формами молекул лікарської речовини (слабкої кислоти) визначається за допомогою рівняння Хендерсона -Хассельбаха.
Зміна рН середовища на 1 (одиницю) призводить, таким чином, до зміщення ступеня дисоціації розчинених у ньому молекул у десять разів, на порядок. Зниження рН (підкислення середовища), якщо лікарська речовина є слабкою кислотою, зумовлює підвищення концентрації нейонізованої форми НА і прискорює процес транспортування. Навпаки, підвищення рН шлункового соку (підлужнення) після прийому натрію гідрогенкарбонату перешкоджає транспортуванню, наприклад, кислоти ацетилсаліцилової з шлунка. З іншого боку, лікарські речовини - слабкі основи (наприклад, анальгін) у кислому середовищі майже повністю дисоційовані і не можуть абсорбуватися з шлунка на висоті травлення.
Менша кислотність шлункового соку у дітей раннього віку (рН близько 5) також істотно впливає на транспортування лікарських речовин, що можуть дисоціювати у шлунку, прискорюючи, порівняно з дорослими, транспорт органічних основ і сповільнюючи - органічних кислот.
Полегшена дифузія — пасивний транспорт лікарських речовин через біологічні мембрани, перенос за градієнтом концентрації молекул та іонів за допомогою специфічних білків-переносників (всмоктування заліза, кальцію, магнію, глюкози, амінокислот, вітамінів ) у кишечнику. Полегшена дифузія залежить від осмотичного та гідростатичного тиску. Пори мембран епітелію кишечника малі, тому через них проникають малі гідрофільні молекули без втрати енергії.
Полегшена дифузія - це транспорт лікарських речовин крізь біологічні мембрани за участю молекул — специфічних носіїв. Як і при пасивній дифузії, перенесення речовин відбувається за градієнтом концентрації і не пов'язане з затратами енергії, проте швидкість його є значно вищою.
Прикладом надходження речовин за механізмом полегшеної дифузії може бути надходження всередину клітини пуринових і піримідинових основ нуклеїнових кислот, деяких біологічно активних лікарських речовин (глюкози, гліцерину, амінокислот, вітамінів тощо). Класичним прикладом полегшеної дифузії є абсорбція на поверхні епітелію тонкої кишки ціанокобаламіну (віт. В12) за участю спеціального транспортного білка - гострому копротеїду (внутрішній фактор Касла).
4.Механізми всмоктування лікарських речовин. Фільтрація. Активний транспорт
Фільтрація через пори у мембранах відбувається за градієнтом концентрації за рахунок різниці осмотичного тиску по обидві сторони мембрани. Фільтрація через основну речовину міжклітинних проміжків йде за градієнтом концентрації.
Речовини, не розчинні в ліпідах, погано дифундують через біологічні мембрани і можуть частково проникати всередину клітини шляхом фільтрації через пори клітинної оболонки. Діаметр пор у мембранах епітеліоцитів кишок не перевищує 0,4 нм*, тому через них проникає тільки вода, деякі йони (Na+, Са2+), а також дрібні гідрофільні молекули (наприклад, сечовина). Інтенсивність фільтрації залежить від гідростатичного і осмотичного тиску.
У біологічних мембранах є спеціальні ферменти-носії, що забезпечують активний транспорт. Полярна молекула (або йон) лікарської речовини, що наблизилась до мембрани, утворює пухкий комплекс з носієм. Швидкість утворення комплексів залежить від структури молекул речовини.
Активний транспорт лікарських речовин через біологічні мембрани відбувається з втратою енергії клітинами (проти градієнта концентрації) за принципом «біологічного» насосу та за допомогою спеціальних ферментів-транспортерів та потребує витрачання енергії (використовується енергія АТФ за участю специфічних АТФ). Активний транспорт лікарських речовин забезпечує всмоктування гідрофільних полярних молекул (абсорбція речовин у шлунково-кишковому тракті — деяких неорганічних іонів, амінокислот та інших).
Активний транспорт — опосередкований транспорт біомолекул, неорганічних іонів та малих молекул через цитоплазматичну або будь-яку іншу мембрану клітини. На відміну від пасивного транспорту, цей процес вимагає хімічної енергії у формі АТФ або різності концентрацій іншої речовини з двох боків мембрани. У цій формі транспорту, молекули рухаються проти або електричного потенциалу, або концентраційного градієнту (колективно назваємими електрохімічним потенціалом). Активний транспорт малих молекул або іонів через цитоплазматичну мембрану загалом здійснюється транспортними білками, які знаходяться в мембрані. Великі молекули, наприклад, крохмаль, також можуть бути активно перенесені через цитоплазматичну мембрану за допосогою процесів, відомих ендоцитоз і екзоцитоз, які залучають зміни в формі мембрани
Типи
Є два головні типи активного транспорту: первинний і вторинний. У первинному транспорті, енергія АТФ безпосередньо використовується для перенесення бажаної молекули або іону через мембрану незалежно від будь-яких інших молекул. Вторинний транспорт вимагає використання дифузії іншої молекули через мембрани для того, щоб перенести бажану молекулу.
Первинний активний транспорт
Первинний активний транспорт безпосередньо використовує енергію АТФ для перенесення молекули через мембрану [1]. Більшість ферментів, які використовують цей вид транспорту, — трансмембранні АТФази. Найпоширенішою АТФазою, універсальний до всіх форм клітинного життя, є калій-натрієвий насос, який допомога підтримує клітинний потенціал.
Вторинний активний транспорт
У вторинному активному транспорті, проте АТФ не використовується; натомість, енершія береться за рахунок різниці електрохімічних потенціалів інщої молекули
5.Механізми всмоктування лікарських речовин. Основні форми вторинного активного транспорту антипорт та сімпорт.
Існує дві головні форми вторинного активного транспорту антипорт і сімпорт.
Антипорт. Під час антипорту, два різних іона або молекули проходять мембрану у протилежний напрямках. Одна з цих полекул рухається уздовж градієнту електрохімічного потенуіалу, звільняжчи енергію, яка використовується для перенесення іншої молекули. Прикладом є натрій-кальцієвий антипортер, який дозволяє трьом натрієвим іонам проходити і клітину в обмін на віхід одного іону кальцію, який входить до клітини.
Для активного транспорту властиві структурна специфічність (тобто структурна, або конформаційна, відповідність молекул речовини, що переноситься, молекулам носіїв), насичуваність системи транспорту, а також можливість конкурентного гальмування її. Наприклад, спорідненість з носіями кислоти ияра-амінобензойної у 1600 разів більша, ніж у її структурного аналога - стрептоциду. Тому лікарські речовини, ефект яких ґрунтується на принципі конкурентного антагонізму, призначають у високих, постійно підтримуваних дозах. Проте можливості транспортної системи обмежені кількістю молекул носіїв. Саме тому підвищення дози не завжди зумовлює посилення терапевтичного ефекту. У таких випадках надлишок лікарської речовини виводиться з організму в незміненому вигляді.
Суттю активного транспорту є циклічне перетворення носія: висока спорідненість з лікарською речовиною на зовнішній поверхні мембрани і низька - на внутрішній, де утворений комплекс знову розпадається. Лікарська речовина надходить усередину клітини, а носій повертається до зовнішньої поверхні мембрани і т. д. Цей механізм отримав назву біологічного насоса.
За допомогою активного транспорту здійснюється абсорбція у травному каналі низькомолекулярних катіонів Na+, K+, Са2+, амінокислот, сильних органічних кислот і основ, серцевих глікозидів, піриміди-нових основ, тіаміну та інших вітамінів групи В, кортикостероїдів тощо.
Симпорт. Симпорт також використовує потік інших іонів або молекіл уздовж електрохімічного градієнту для перенесення іншої молекули проти, але дві солекули рухаються у одному напрямку. Приклад — глюкозний симпортер, який переносить два іони натрію разом з молекулою глюкози, яку він імпортує в клітину.
5) Піноцитоз (ендоцитоз, «корпускулярна» абсорбція) обумовлений активністю плазматичної мембрани у поглинанні клітиною твердих або м’яких речовин з великою молекулярною масою.
Всмоктування лікарських речовин у кишечнику залежить від функціонального стану останнього (моторики, рН, розчинності, активності ферментів).
Піноцитоз (грец. ріпо - пити, поглинати і cytus - клітина) - це корпускулярна абсорбція, або персорбція, яка здійснюється шляхом втягування (інвагінації) поверхні мембрани з наступним утворенням пухирця (везикули, вакуолі) навколо речовини, що транспортується, як при фагоцитозі. Пухирець мігрує через товщу мембрани, і настає екструкція (звільнення) його вмісту в цитоплазму або у зовнішній простір. Шляхом піноцитозу клітини можуть захоплювати макромолекули (білки і нуклеїнові кислоти з діаметром частинок до 750 нм), а також жирні кислоти, жиророзчинні вітаміни.
Викликає інтерес можливість надходження всередину клітин ліпосом - нової перспективної лікарської форми у вигляді фосфоліпідних міхурців з уміщеними в них лікарськими й іншими біологічно активними речовинами. Ліпосоми захищають ці речовини від руйнування ферментами організму, що значно подовжує їх дію.
Головну роль у всмоктуванні лікарських речовин у кишечнику відіграє пасивна дифузія.
6.Фармакокінетика. Основні поняття фармакокінетики
Фармакокінетика — це один з основних розділів фармакології, що вивчає шлях ліків, а саме в кількісному плані описує (характеризує) абсорбацію (всмоктування), розподіл, біотрансформацію й екскрецію (виведення) лікарських засобів з організму. Інакше кажучи, ФК — вивчає шляхи проходження й зміни лікарських засобів в організмі, а також, що дуже важливо підкреслити, залежність від цих процесів ефективності препаратів. Фармакокінетика дозволяє оцінити динаміку концентрації лікарських засобів в організмі. Фармакокінетичні дослідження дозволяють оцінити процеси всмоктування (абсорбації), розподілу, з'єднання з білками, біотрансформації й виведення з організму лікарських засобів. Отримані в результаті цих досліджень дані створюють ту якісну й кількісну основу, за допомогою якої можна прогнозувати ступінь потрапляння лікарської речовини в місце її дії. В свою чергу, ці дані необхідні для науково обґрунтованого вибору раціональних дозувань, шляхів і схем застосування лікарських засобів для забезпечення найбільш ефективного лікування хворих і попередження побічних ефектів і передозувань. Головне завдання експериментальної фармакокінетики — вивчення трансформації лікарських засобів в організмі тварин у нормі і при моделюванні різних захворювань.
Фармакокінетика розвинулась значною мірою за останні чотири десятиріччя, широко використовуючи фізико-хімічні, біохімічні, математичні, статистичні, радіоімунні, ферментохімічні, спектрофотометричні, хроматографічні, полярографічні методи дослідження для встановлення загальних закономірностей взаємодії лікарської речовини і тканинних мішеней.
Для визначення фармакокінетичних показників організм людини чи експериментальної тварини розглядається як особливе біологічне середовище, де відбувається розподіл лікарських засобів в органах, тканинах, клітинах, субклітинних структурах, біотрансформація, а також взаємодія лікарських речовин з тканинними рецепторами.
Одним з основних показників, що визначають ефективність лікарських засобів, є концентрація лікарської речовини в ділянці рецептора або тканини, де відбувається їх взаємодія. Визначити концентрацію лікарських речовин в організмі людини, в окремому органі чи тканині практично неможливо. Для визначення фармакокінетичних параметрів реєструють кількість лікарської речовини в крові, оскільки здебільшого існує залежність між концентрацією речовини в крові і в ділянці рецептора. Базуючись на отриманих даних, будують графік — фармакокінетичну криву. На осі ординат зазначають концентрацію речовини у плазмі крові, а на осі абсцис — термін дослідження.
Розрізняють клінічну й експериментальну фармакокінетику.
Клінічна фармакокінетика досліджує процеси надходження, розподілу, біотрансформації та екскреції лікарських речовин, а також виявлення зв'язків між концентрацією лікарської речовини і (чи) її метаболітів у біологічних рідинах і тканинах та фармакологічним ефектом. Клінічна фармакокінетика визначає таке дозування лікарських речовин, яке забезпечує їх необхідну концентрацію в середовищах організму для досягнення оптимального лікувального ефекту.
7.Фармакокінетика. Основні поняття фармакокінетики
Камера — умовне поняття в фармакокінетиці, під яким розуміють простір, що має певний об'єм, і концентрацію лікарської речовини в цьому просторі. Це не анатомічний простір. Це одиниця формалізованої фармакокінетичної системи для математичного моделювання процесів взаємодії лікарської речовини з організмом.
Розрізняють центральну камеру — кров і органи, що мають інтенсивне кровопостачання (серце, нирки, легені, ендокринні залози, печінка, кишки), і периферійну — органи з менш інтенсивним кровопостачанням (шкіра, підшкірна клітковина, м'язи, жирова тканина та ін.).
Умовно взаємодія лікарської речовини з організмом відбувається за однокамерною або багатокамерною моделлю і характеризується концентрацією лікарської речовини (Сл) та об'ємом розподілу (Vd).
Концентрація лікарської речовини (Сл) — це її кількість у певному об'ємі крові в конкретний момент після введення в організм. Концентрацію лікарської речовини визначають спектрофотометричним, хроматографічним, ферментативним, радіоімунним та іншими методами і виражають у міліграмах на 1 л, у мікрограмах на 1 мл або у відсотках.
Динаміка концентрації лікарської речовини в організмі залежить від шляхів уведення, дози, фізико-хімічних властивостей, тривалості дії тощо. Найпростішою фармакокінетичною моделлю є однокамерна, коли організм вважається єдиною гомогенною камерою. Однокамерну модель застосовують для визначення концентрації лікарських речовин у крові, плазмі та сироватці крові, а також у сечі.
Фармакокінетичні процеси найбільшою мірою відповідають процесам всього організма за дво- чи трикамерною моделлю.
Об'єм розподілу (Vd) — (уявний гіпотетичний об'єм розподілу лікарської речовини) — це умовний об'єм рідини, потрібний для рівномірного розподілу введеної дози лікарської речовини до концентрації, що визначається у крові в момент дослідження (літрів на 1кг маси тіла — л/кг).
Об'єм розподілу лікарської речовини певною мірою визначає ступінь проникнення її з крові й позаклітинної рідини у тканини, а також створення її депо в органах.
Наприклад, для антибіотиків-аміноглікозидів, які погано розчиняються в ліпідах, об'єм розподілу близький до об'єму позаклітинної рідини, а для тетрациклінів, які добре розчиняються у ліпідах, — він є значно вищим.
Об'єм розподілу залежить від шляху введення, дози, фізико-хімічних властивостей лікарської речовини (розчинність у ліпідах і воді, ступінь іонизації й полярності, молекулярна маса), а також віку, статі хворого, кількості рідини в організмі, патологічного стану (захворювання печінки, нирок, серцево-судинної системи, кишок).
Однокамерну модель можна використовувати для визначення концентрації лікарської речовини у таких середовищах організму, як кров (або її сироватка, плазма) і сеча. Сечу досліджують на речовини, що здатні швидко розподілятися в різних середовищах (рідині, тканинах) організму. Суть цієї моделі полягає в тому, що вона передбачає однотипну динаміку змін концентрації речовини у плазмі крові й тканинах, а також швидке встановлення рівноваги між процесами надходження і виведення її з організму.
Достовірніші результати отримують вивченням фармакокінетичних процесів за дво- чи трикамерною моделлю. При цьому плазму крові, а також печінку, нирки, легені, серце та інші органи з інтенсивним кровопостачанням вважають центральною, або меншою, камерою, а шкіру, жирову і м'язову тканини, рівень кровопостачання яких менший, — периферійною, або більшою. Стверджують, що речовини в меншій камері розподіляються швидко, а у великій — повільно. У міру виведення речовини з організму її концентрація знижується. Цей період позначають як фазу перерозподілу (А-фаза). Далі виведення лікарської речовини прискорюється, відбувається міграція її з великої камери до меншої, що позначають як фазу виведення (P-фаза). Між А- і Р-фазами у певному часовому інтервалі настає стан рівноваги.
Площа під фармакокінетичною кривою (AUC — area under curve) — концентрація у разі лінійної залежності є пропорційною кількості лікарської речовини, що міститься у крові.
Біодоступність - швидкість та ступінь, з якими активна субстанція або її активна частина абсорбується з лікарської форми та стає доступною в місці її передбачуваної дії.
Біодоступність (F) визначають відносною кількістю лікарської речовини, що надходить до загального кола кровообігу і взаємодіє з тканинними рецепторами. Біодоступність виражають у відсотках.
Біодоступність залежить від хімічної будови речовини, технології виготовлення лікарської форми, ступеню абсорбації її у кров з травного каналу при ентеральному введенні, біотрансформації при першому пасажі крізь печінку, швидкості транспорту при парентеральному введенні. Біодоступність лікарської речовини виражають у відсотках і при введенні безпосередньо в кров приймають за 100 %.
Біоеквівалентність (порівняльна біодоступність) — це співвідношення кількості лікарської речовини, що надходить у кров при введенні її в різних лікарських формах (або лікарських препаратів різних фірм). Вивчення біоеквівалентності дає змогу порівнювати ефективність різних лікарських препаратів.
Біофаза — ділянка безпосередньої взаємодії лікарської речовини з рецептором або тканинною структурою, в тому числі клітинною оболонкою, мітохондрійною, ендоплазматичною, лізосомною, рібосомною мембранами.
4. Біодоступність лікарських речовин. Динаміка фармакокінетичного процесу. Депонування лікарських речовин
Біодоступність лікарських речовин — відношення між дозою введеної в організм лікарської речовини і її кількістю, яка надійшла в кровообіг. Вихід лікарської речовини з лікарського препарату є першою і обов’язковою умовою для контакту з тканинами і подальшого всмоктування. Цей процес вивчає біофармація, яка визначає біодоступність (повноту і швидкість всмоктування) лікарських речовин з лікарських форм. На основі цього розробляються найбільш оптимальні лікарські форми. При прийомі лікарської форми через рот лікарська речовина проходить такі етапи: 1 — вихід лікарської речовини з лікарської форми; 2 — всмоктування її слизовими оболонками шлунково-кишкового тракту в кров; 3 — попадання з кров’ю ворітної вени в печінку; 4 — вихід з печінки в загальний кровотік.
Оцінку біодоступності лікарських речовин у даній лікарській формі порівнюють із величиною біодоступності, отриманій при внутрішньовенному введенні такої ж дози.
Швидкість всмоктування з традиційних лікарських форм лікарських речовин розташована у такій послідовності: розчин → порошок → таблетка → капсула → драже. Швидкість всмоктування речовин тим більша, чим більша розчинність їх у воді та ліпідах.
Загальний кліренс (Сl) — це умовний об’єм крові чи її плазми, що звільняється (очищується) від лікарської речовини за одиницю часу. Виражають у літрах або мілілітрах і розраховують за формулою:
CI= D/AUC
де Сl — загальний кліренс; D — доза введеної лікарської речовини; AUC — площа під фармакокінетичною кривою.
Виділяють нирковий кліренс — швидкість виведення лікарської речовини з сечею, печінковий — швидкість інактивації у печінці, і жовчний — швидкість виведення лікарської речовини з жовчю.
Нирковий кліренс (Clr) відбиває елімінацію лікарської речовини з організму і є співвідношенням кількості лікарської речовини, що декретується з сечею, і концентрації її у плазмі крові:
CI y=C uxV/Cy
де Сu — концентрація лікарської речовини в сечі, мг/мл; Сp — концентрація лікарської речовини у плазмі крові, мг/мл; V — швидкість виведення сечі, мл/хв.
Для визначення кліренсу використовують лікарську речовину, яка не метаболізується і повністю виводиться з організму в незміненому вигляді. У таких випадках значення кліренсу відбиває функціональну активність органів виділення. При нормальному функціонування органів виділення рівень кліренсу незміненої лікарської речовини свідчить про ступінь його метаболічних перетворень в організмі.
Динаміка фармакокінетичного процесу включає:
1) звільнення лікарської речовини з лікарської форми;
2) абсорбацію лікарської речовини — проникнення через біологічні мембрани;
3) розподіл лікарських речовин у біологічних рідинах;
4) елімінація лікарських речовин(біотрансформація лікарських речовин + екскреція лікарських речовин);
Після всмоктування лікарські речовини проходять через різні рідкі середовища організму. Одні лікарські речовини потрапляють у клітини, інші залишаються на клітинній мембрані. Швидкість проникнення лікарських речовин через мембрани залежить від рН середовища, константи дисоціації. Не іонізовані жиророзчинні лікарські речовини легко проникають через клітинні мембрани і розподіляються у всіх рідинах. Концентрація лікарської речовини у плазмі крові залежить від швидкості всмоктування, розподілу, метаболізму та виділення лікарських речовин. Після всмоктування лікарська речовина циркулює у крові у вільному або зв’язаному з білками стані (зв’язування речовини з білками підсилює їх адсорбцію). Ступінь зв’язування лікарських речовин залежить від концентрації у плазмі крові білків, схильних до комплексоутворення з ними.
Депонування лікарських речовин
Лікарські речовини можуть депонуватись у різних тканинах, в тому числі й кістках. У печінці концентрація (акрихіну) через 4 години після прийому у 200 разів вища ніж у крові. Йод концентрується переважно у щитовидній залозі. Головну роль у депонуванні речовин виконують білки та ліпіди. Лікарські речовини можуть проникати через плацентарний та гематоенцефалічний бар’єри (снодійні засоби, анальгетики та деякі інші речовини).
5. Доля лікарських речовин в організмі (біотрансформація)
Зміна хімічної будови лікарських речовин в організмі називається біотрансформацією (метаболізмом). Після всмоктування лікарські речовини розподіляються по всьому організму. Розподіл всмоктаних речовин в організмі залежить від фізико-хімічних властивостей, кровопостачання тканин. Лікарські речовини, які потрапляють в організм, знешкоджуються (біотрансформуються). Головну роль у біотрансформації відіграє печінка. Ступінь біотрансформації — частина від кількості лікарської речовини, яка всмокталася, що піддається біотрансформації. Основними хімічними реакціями, які приймають участь у біотрансформації лікарських речовин є реакції мікросомального та немікросомального окислення, відновлення, гідролізу і кон’югації. Головна роль в процесах метаболізму речовин належить мікросомальним ферментам печінки.
У процесі біотрансформації розрізняють дві фази:
Перша фаза біотрансформації — метаболічна трансформація. Це перетворення лікарських речовин в організмі за рахунок окислення, відновлення і гідролізу (окислення аміназину, ефедрину). Каталізаторами окислення є оксидази змішаної дії (цитохром Р450) за участю кисню, НАДФ та інші.
Відновлення відбувається під впливом системи нітро- й азоредуктаз та інших редуктаз. Складні ефіри (атропін, ацетилхолін, дитилін, новокаїн) та аміди (новокаїнамід) гідролізуються за участю амідаз, естераз, карбоксилестераз, фосфатаз та інших. Утворені при цьому спирти й аміни можуть проходити подальші зміни і вступати у реакції другої фази.Друга фаза біотрансформації — кон’югація. Кон’югація супроводжується приєднанням до лікарської речовини або її метаболітів ряду хімічних груп ендогенного походження(метилювання — гістаміну, катехоламінів або ацетилювання — сульфаніламідів, взаємодія з глюкороновою кислотою (морфін), сульфатами (левоміцетин) та ін.). При цьому лікарські речовини вступають у парні сполуки з сірчаною, глюкороновою, оцтовою кислотами і в такому вигляді виводяться з організму. В процесі кон’югації беруть участь ферменти (сульфо-, глюкуронил-, метил-, трансферази та ін.).Повторне застосування деяких речовин приводить до підвищення швидкості синтезу цитохрому Р450 (індукція мікросомальних ферментів). Це сприяє посиленню метаболізму лікарських та інших речовин, які руйнуються цими ферментами. Деякі лікарські препарати здатні, навпаки, інгібувати мікросомальні ферменти, посилюючи дію інших речовин, які інактивуються цими ферментами.При деяких захворюваннях печінки знешкодження лікарських речовин сповільнюється, тому в організмі за зниженої швидкості процесів метаболізму рівень лікарських речовин у крові підвищується, а тривалість дії збільшується. У таких випадках дози лікарських речовин призначають менші.Відомі спеціальні інгібітори різних ферментів, як мікросомальних (левоміцетин, бутадіон), так і не мікросомальних (антихолінестеразні засоби, інгібітори моноаміноксидази). Вони подовжують ефект препаратів, які інактивуються цими ферментами.Лікарські речовини можуть індукувати (викликати синтез ферментів в організмі). Метаболізм лікарських речовин в печінці включає окислювальні перетворення, що каталізуються мікросомальними оксидазами і проходять за участю цитохрома Р450, молекулярного кисню і НАДФ. Активність оксидаз мікросомальної фракції печінки може індукуватися або гальмуватися різними речовинами. Індуктори стимулюють синтез цитохрома Р450 та інших компонентів окислювальної системи. При цьому лікарські речовини у перші дні прийому циркулюють у крові в кількості достатній для розвитку фармакологічного ефекту, а потім починають швидко руйнуватись індукованими ферментами, що призводить до зменшення фармакотерапевтичної дії лікарських речовин. Класичним прикладом індукторів мікросомальних ферментів є фенобарбітал, дифенін, етиловий спирт та інші. Після відміни фенобарбіталу індукція призупиняється, що може викликати значне посилення ефекту інших лікарських речовин, які можуть стати токсичними після відміни цього препарату. Іншим прикладом індуктора може служити етанол. У людей, які надмірно п’ють концентрація цитохрома Р450 підвищена, тому в алкоголіків у тверезому стані знешкодження барбітуратів і інших снодійних засобів прискорено і вони на них практично не діють. Навпак
