Талассемии
Талассемии — наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза полипетидных цепей глобина вследствие делеции генов, кодирующих синтез гемоглобина.
Патогенез. У больных талассемиями имеется генетический дефект в виде делеции генов, контролирующих синтез цепей глобина, а в ряде случаев наблюдается аномалия РНК. За синтез а-цепи глобина ответственны 4 гена, расположенных в хромосоме 16. Синтез β-цепи глобина контролируется геном, локализованным в хромосоме 11. Вследствие указанных генетических дефектов развивается дефицит мРНК и нарушается синтез полипептидных цепей гемоглобина. Дефект синтеза может наблюдаться в любой полипептидной цепи (α, β, γ, δ), при этом образование одной цепи резко снижено или даже отсутствует, а другие цепи синтезируются в избытке, подвергаются агрегации на мембране эритроцитов. Указанные процессы сопровождаются активацией перекисного окисления липидов мембраны эритроцитов, кроме того, синтезируемые в избытке полипептидные цепи самоокисляются, что приводит к образованию агрессивных свободных кислородных радикалов (Т. П. Молчанова, 1987). В конечном итоге наступает разрушение эритроцитов преимущественно в селезенке, развивается гемо-
литическая анемия.
Талассемии наиболее часто встречаются среди жителей побережья Средиземного моря, Центральной и Восточной Африки, Ближнего и Среднего Востока, Южной Азии, Северного Кавказа, Закавказья, Азербайджана, у афроамериканцев.
Согласно Orkin и Nathan (1983), выделяют следующие группы
талассемий:
• а-талассемия;
« β-талассемия;
« наследственное персистирование фетального гемоглобина;
• гомозиготное носительство Hb Lepore.
Наиболее распространенными являются а-талассемия (страдает синтез а-полипептидных цепей глобина) и β-талассемия (нарушается синте; β-полипептидных цепей глобина)
β-Талассемия
β-Талассемия — наиболее часто встречающаяся форма талассемий, характеризующаяся снижением или полным прекращением синтеза β-полипептидных цепей, передается аутосомно-доминантно. β-Талас-семия обусловлена отсутствием или нарушением функции гена β-πο-лнлет идной цепи глобина. В последнем случае количество глобино-вой мГНК уменьшено или она дефектна. В геноме β-полипептидной
цепи имеются два аллеля, поэтому существуют две формы β-талассе-мии — гомозиготная и гетерозиготная.
Гомозиготная форма β -талассемий (большая талассемия, анемия Кули) — тяжелое заболевание, наблюдается у детей гомозигот, т. е. с наследственной передачей заболевания от обоих родителей. В настоящее время известны три варианта гомозиготной формы β-талассемии в зависимости от особенностей генетических нарушений:
• гомозиготная ^-тзлассемия (при этом варианте β-мРНК отсутствует или дефектна и неспособна функционировать; ген β-полипептидной цепи присутствует, но часть его подверглась делеции; β-полипеп-тидная цепь не синтезируется; НЬА (НЬА,) в эритроцитах отсутствует или его содержание очень низкое, преобладают HbF и НЬАд);
• гомозиготная β+-тaлacceмия (при этом варианте β-мРНК имеется в небольшом количестве; ген β-полипептидной цепи присутствует, делеции не подвергается; β-полипептидная цепь глобина синтезируется, но в малом количестве; в эритроцитах преобладает HbF, количество НЬАд повышено, уровень НЬА (НЬА,) резко снижен);
• гомозиготная δβ-талассемия (при этом варианте β-мРНК отсутствует; гены β-, δ-, γ-полипептидных цепей утрачены; синтез β- и
δ-полипептидных цепей нарушен; в эритроцитах определяется
практически только HbF).
Клиническая симптоматика гомозиготной β-талассемии проявляется уже к концу первого года жизни в виде тяжелой прогрессирующей гемолитической анемии. Предложено выделять три степени тяжести большой β-талассемии в зависимости от длительности жизни:
• тяжелая форма заболевания — дети умирают уже к концу первого года жизни;
• форма средней степени тяжести — дети доживают до периода половой зрелости;
• легкая форма — больные доживают до зрелого возраста.
Следует подчеркнуть, что клинические проявления болезни как правило, всегда значительно выражены.
Больные жалуются на общую слабость, головокружение, одышку и сердцебиения, особенно при физической нагрузке. Родители замечают также отставание ребенка в росте, физическом и половом развитии.
При осмотре обращает на себя внимание бледность кожи с икте-ричным (иногда серовато-желтым) оттенком. Желтуха может быть весьма выражена вплоть до зеленовато-коричневого оттенка. Вокруг глаз, на тыле кистей, на коже волосистой части головы нередко видны участки коричневатого цвета. На коже головы можно видеть расширенную венозную сеточку. Наблюдается также деформация черепа: теменные и затылочные бугры становятся резко выраженными, череп приобретает квадратную форму.
Характерно увеличение живота за счет селезенки и печени. Спле-номегалия довольно часто вызывает интенсивные боли в левом подреберье. С течением времени могут появиться симптомы гиперспле-низма (лейкопения, тромбоците пения, усиливается анемия).
При наиболее тяжелом течении заболевания продолжительность жизни невелика — дети умирают к концу первого или второго года жизни. При более продолжительном течении заболевания развивается желчно-каменная болезнь, трофические язвы голени, значительное нарушение кровообращения вследствие тяжелой миокар-диодистрофии. Постепенно у больных, особенно на фоне частых гемотрансфузий, развивается гемосидероз кожи и внутренних органов, в частности, поражение поджелудочной железы вызывает развитие сахарного диабета. Нередко наблюдаются патологические переломы костей.
У большинства больных заболевание протекает тяжело, летальный исход обычно наступает в течение второго или третьего десятилетия жизни.
Лабораторные данные и инструментальные исследования.
Общий анализ крови — характерными особенностями являются:
• выраженная гипохромная анемия (уровень гемоглобина падает до 30-40 г/л), цветовой показатель снижается до 0.5-0.8;
• анизоцитоз эритроцитов, присутствие микро-цитов, фрагментирован-ных пойкилоцитов, ми-шеневидных эритроцитов, наличие базофиль-ной зернистости эритроцитов, иногда овалоци-тов. Мишеневидные эритроциты — это плоские, бледные эритроциты с центральным расположением гемоглобина в виде мишени у мишеневидных эритроцитов и овалоцитов повышена осмотическая стойкость;
• появление в периферической крови нормобластов, иногда — эрит-робластов;
• увеличение количества ретикулоцитов;
• лейкопения, лимфоцитоз, при гемолитических кризах появляется нейрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.
Общий анализ мочи — обнаруживается уробилин, во время обострения заболевания возможна протеинурия.
Биохимический анализ крови — гипербилирубинемия вследствие преимущественного повышения неконъюгированного билирубина, высокая концентрация сывороточного железа и ферритина, повышение содержания ЛДГ.
Электофорез НЬ на ацетатцеллюлозной пленке и в других средах с последующим количественным определением гемоглобиновых фракций — для гомозиготной р°-талассемии характерно отсутствие НЬА (НЬА,), при р^талассемии — резкое снижение его уровня, в том и
другом случае выявляются высокие уровни HbF, некоторое увеличение содержания НЬАд; при гомозиготной δβ-талассемии определяется только HbF.
Изучение скорости синтеза цепей гемоглобина по включению меченых аминокислот — выявляет нарушение синтеза β-полипептидной цепи глобина.
Общий анализ кала — повышение содержания стеркобилина.
Миелограмма (анализ стернального пунктата) — гиперплазия красного кроветворного ростка, значительное увеличение количества ба-зофильных эритробластов и нормобластов.
Рентгенография костей — при рентгенографии костей черепа наряду с участками гипертрофии костной ткани выявляются мелкие участки остеопороза (череп в виде щетки или «ежика»), гипе-ростоз свода черепа; при рентгенографии длинных костей определяется истончение кортикального слоя, кистозные изменения в метафизах и эпифизах; метафизы костей расширены; грудинные концы ребер сплющены в виде лопаточек; довольно характерным является резкое увеличение костномозговых полостей; возможны зоны остеопороза.
Указанные изменения костей черепа и длинных трубчатых костей обусловлены гиперплазией костного мозга. Пролиферирующие эрит-робласты в виде тяжей, перпендикулярных внутренней костной пластинке в костях черепа, проникают в костную ткань, разрушают ее, что приводит к деформациям черепа.
УЗИорганов брюшной полости — значительно увеличена селезенка, гепатомегалия менее выражена.
Гетерозиготная β-талассемия (малая талассемия) — развивается у детей-гетерозигот, т. е. с односторонне отягощенной наследственностью (от одного из родителей). Эта форма β-талассемии протекает значительно легче, чем гомозиготная β-талассемия. Могут встречаться формы с бессимптомным течением, такие формы выявляются случайно. Однако у большинства больных заболевание проявляется нетяжелым гемолизом (легкая желтуха, умеренно выраженная анемия, увеличение селезенки). Возможно усиление желтухи и анемии на фоне различных интеркуррентных инфекций.
Общий анализ крови — характерна гипохромная, микроцитарная анемия, ретикулоцитоз, пойкилоцитоз, овалоцитоз, мишеневидные эритроциты, базофильная зернистость эритроцитов.
Общий анализ мочи — обнаруживается уробилин.
Общий анализ кала — повышенное содержание стеркобилина.
Биохимический анализ крови — повышенное содержание неконъюгированного билирубина, железа (однако нередко уровень сывороточного железа нормальный).
Электрофорез гемоглобина — отмечается повышение содержание в эритроцитах HbF и НЬА,.
Миелограмма — характерна гиперплазия красного кроветворного ростка.
а-Талассемия
а -Талассе мия — наследственная форма гемодитической анемии, обусловленная нарушением синтеза а-полипептидной цепи глобина. Синтез а-полипептидных цепей регулируется четырьмя видами генов, поэтому возможны несколько вариантов а-талассемии.
Синдром водянки плода с Hb Bart — наиболее тяжелая гомозиготная форма а-талассемии, при этом мРНК а-полипептидных цепей отсутствует, все 4 гена а-цепей нарушены (происходит их деления или мутация), в эритроцитах образуется Hb Bart (он содержит 4 γ-полипеп-тидных цепи). Количество Hb Bart колеблется от 70 до 100%, могут определяться небольшие количества Hb Н.
Дети с этой формой а-талассемии нежизнеспособны, они погибают внутриутробно или сразу после рождения. При осмотре обращает на себя внимание отечность (водянка) плода, бледность, пете-хии на коже, асцит, выпот в полости плевры и перикарда, увеличение печени, селезенки, отложение гемосидерина во всех органах и тканях. Наряду с этим отмечается снижение уровня гемоглобина в периферической крови, анизо- и пойкилоцитоз, увеличение количества нормобластов.
Гетерозиготная а-талассемш-1 — при этом варианте имеется де-леция или мутация двух из четырех генов а-полипептидных цепей, количество а-мРНК резко уменьшено.
Заболевание проявляется умеренно выраженной гипохромной анемией (содержание гемоглобина 110-115 г/л) с ретикулоцигозом, анизоцитозом, пойкилоцитозом. Могут обнаруживаться нерезко выраженная желтуха, умеренная спленомегалия. При гетерозиготной а-талассемии-1 соотношение между основными типами гемоглобина существенно не изменяется. С помощью иммунохимических методов исследования у взрослых гетерозигот можно обнаружить следовые количества Hb Bart, в единичных эритроцитах — Hb Н. При изучении скорости синтеза цепей гемоглобина по включению аминокислоты обнаруживается нарушение синтеза а-полипептидных цепей глобина.
Гетерозиготная а-талассемия-2 — при этом варианте имеется де-леция одного гена а-полипептидной цепи глобина. Заболевание не проявляется клинической или гематологической симптоматикой («немая а-талассемия»), патологические фракции гемоглобина Hb Н и Hb Bart не обнаруживаются, содержание НЬА, и HbF не отличается от нормы.
Гемоглобинопатия Н— разновидность а-талассемии, при которой происходит мутация или делеция трех из четырех или всех генов а-цепи глобина и образуется Hb Н, являющийся тетрамером β-цепи (β). Клинические признаки гемоглобинопатии Η (β) соответствуют симптоматике гемолитической анемии средней степени тяжести, при этом имеются спленомегалия и гепатомегалия, эритроциты гипох-ромные, нередко мишеневидные, могут содержать тельца Гейнца. Элек-трофоретическое исследование выявляет наличие в эритроцитах Hb Н
(быстро мигрирующая фракция). Присутствие Hb Н в эритроцитах обнаруживается также в виде грубых базофильных включений при окраске бриллианткрезилблау (важный тест, позволяющий заподозрить Н-гемоглобинопатию). Эти включения обусловлены выпадением в осадок нестабильного гемоглобина Н под влиянием красителя.
