Основы иммунотерапии и иммунопрофилактики.
Иммунотерапия- метод лечения, при котором осуществляется воздействие на им-мунную систему : подавление иммунного ответа (иммуносупрессия), стимуляция ответа (иммуностимуляция), восстановление иммунодефицитов (иммунокоррекция). В приклад-ном, более узком смысле иммунотерапия использует специфические методы серотерапии (применение иммунных сывороток, иммуноглобулинов), вакцинотерапии (лечебные вак-цины), иммунокоррекции (десенсибилизация и др.).
Иммунопрофилактика - способ предупреждения инфекционных заболеваний путем создания искусственного специфического иммунитета. Выделяют вакцинопрофилактику (создание активного иммунитета за счет вакцин, антигенов) и серопрофилактику (пассив-ный иммунитет за счет введения в организм специфических антител - иммуноглобули-нов).
Основную роль в специфической профилактике инфекционных заболеваний имеет вакцинопрофилактика.
Вариоляция - ранее применявшийся способ защиты от натуральной оспы с помощью втирания в кожу небольшого количества заразного материала от выздоравливающих от оспы людей известен с незапамятных времен. В России одной из первых этой процедуре подверглась Екатерина II. Однако способ вариоляции был очень опасным.
Вакцинация. Вакцинацией человечество обязано Э.Дженнеру, который в 1796г. пока-зал, что прививка коровьей оспы - вакцинация (vaccinum - с лат. коровий) эффективна для профилактики натуральной оспы. С тех пор препараты, используемые для создания спе-цифического активного иммунитета, называют вакцинами.
Существует ряд типов вакцин - живые, убитые, компонентные и субъединичные, ре-комбинантные, синтетические олигопептидные, антиидиотипические и др.
1. Убитые (инактивированные ) вакцины - это вакцинные препараты, не содержащие живых микроорганизмов. Вакцины могут содержать цельные микробы (корпускулы) - вакцины против чумы, гриппа, полиомиелитная вакцина Солка, а также отдельные компо-ненты (полисахаридная пневмококковая вакцина) или иммунологически активные фрак-ции (вакцина против вируса гепатита В).
Различают вакцины, содержащие антигены одного возбудителя (моновалентные) или нескольких возбудителей (поливалентные).Убитые вакцины как правило менее имму-ногенны, чем живые, реактогенны, могут вызывать сенсибилизацию организма.
2. Ослабленные (аттенуированные) вакцины. Эти вакцины имеют некоторые пре-имущества перед убитыми. Они полностью сохраняют антигенный набор микроорганизма и обеспечивают более длительное состояние специфической невосприимчивости. Живые вакцины применяют для профилактики полиомиелита, туляремии, бруцеллеза, кори, жел-той лихорадки, эпидемического паротита. Недостатки - наличие не только нужных (про-тективных), но и вредных для организма антигенных комплексов ( в том числе перекрест-но реагирующих с тканями человека), сенсибилизация организма, большая антигенная на-грузка на иммунную систему и др.
3. Компонентные (субъединичные) вакцины состоят из главных (мажорных) анти-генных компонентов, способных обеспечить протективный иммунитет. Ими могут быть :
- компоненты структур клетки ( антигены клеточной стенки, Н - и Vi - антигены, рибосомальные антигены);
- анатоксины - препараты, содержащие модифицированные химическим путем экзо-токсины, лишенные токсических свойств, но сохранившие высокую антигенность и им-муногенность. Эти препараты обеспечивают выработку антитоксического иммунитета (антитоксических антител - антитоксинов). Наиболее широко используются дифтерийный и столбнячный анатоксины. АКДС - ассоциированная коклюшно- дифтерийно- столбняч-ная вакцина. Полученные химическим путем вакцинные препараты (пример- анатоксины, получаемые обработкой экзотоксинов формалином) называют химическими вакцинами;
- конъюгированные вакцины- комплекс малоиммуногенных полисахаридов и высо-коиммуногенных анатоксинов- например, сочетание антигенов Haemophilus influenzae и обеспечивающего иммуногенность вакцины дифтерийного анатоксина;
- субъединичные вакцины. Вакцину против вируса гепатита В готовят из поверхност-ных белков (субъединиц) вирусных частиц (HBs антиген). В настоящее время эту вакцину получают на рекомбинантной основе- с помощью дрожжевых клеток с плазмидой, коди-рующей HBs антиген.
4. Рекомбинантные вакцины. С помощью методов генной инженерии гены, контро-лирующие синтез наиболее значимых иммуногенных детерминант, встраивают в саморе-плицирующиеся генетические структуры (плазмиды, вирусы). Если носителем (вектором) является вирус осповакцины, то данная вакцина будет в организме индуцировать иммуни-тет не только против оспы, но и против того возбудителя, чей ген был встроен в его геном (если ген HBs антигена - против вируса гепатита В).
Если вектором является плазмида, то при размножении рекомбинантного клона мик-роорганизма (дрожжей, например) нарабатывается необходимый антиген, который и ис-пользуется в дальнейшем для производства вакцин.
5. Синтетические олигопептидные вакцины. Принципы их конструирования вклю-чают синтез пептидных последовательностей, образующих эпитопы, распознаваемые ней-трализующими антителами.
6. Кассетные или экспозиционные вакцины. В качестве носителя используют белко-вую структуру, на поверхности которой экспонируют (располагают) введенные химиче-ским или генно- инженерным путем соответствующие определенные антигенные детер-минанты. В качестве носителей при создании искусственных вакцин могут использовать синтетические полимеры- полиэлектролиты.
7. Липосомальные вакцины. Они представляют собой комплексы, состоящие из ан-тигенов и липофильных носителей (пример- фосфолипиды). Иммуногенные липосомы бо-лее эффективно стимулируют выработку антител, пролиферацию Т- лимфоцитов и секре-цию ими ИЛ- 2.
8. Антиидиопатические вакцины. Антиидиотипические антитела содержат “внут-ренний” специфический портрет антигенной детерминанты. Получают моноклональные антиидиотипические антитела, содержащие “внутренний образ” протективного антигена. Для оптимальных результатов (защиты в отношении возбудителя) необходимо иметь на-бор МКА против различных антигенных детерминант возбудителя.
В настоящее время в нашей стране производится 7 анатоксинов, около 20 противо-вирусных и более 20 антибактериальных вакцин. Часть из них является ассоциированны-ми - т.е. содержащими антигены различных возбудителей, или одного, но в различных ва-риантах (корпускулярные и химические).
Иммуномодулирующая терапия.
Способы иммуномодуляции условно можно разделить на методы иммуностимуля-ции и иммунодепрессии.
Большинство иммунотропных препаратов подробно описано в фармацевтических справочниках. Однако при их применении необходимо придерживаться некоторых общих правил.
1. Решение о применении препаратов должно базироваться как на клинических про-явлениях иммунодефицита, так и на данных лабораторных исследований.
2. Даже при положительном клиническом эффекте обязательно должно проводиться оценка иммунного статуса в динамике.
3. Необходимо строго придерживаться принятых схем и дозировок.
4. Результат действия может зависить как от исходного состояния, так и от дозы препарата, т.е. на один и тот же препарат может быть как стимуляция, так и супрессия.
Иммуностимуляторы. Иммуностимулирующей активностью обладают препараты тимуса и их синтетические аналоги, левамизол (декарис), цитокины, препараты адаманта-нового ряда, некоторые соли, природные соединения, полиэлектролиты.
К стимуляторам Т- лимфоцитов относятся тактивин, тималин, тимоген, тимоптин, вилозен, декарис, диуцифон, нуклеинат натрия, цинка ацетат, спленин, к стимуляторам В- лимфоцитов - лиелопид, продигиозан, пирогенал. Стимуляторами фагоцитоза явля-ются нуклеинат натрия, метилурацил (последний стимулирует также Т- и В- лимфоциты). К стимуляторам эндогенного интерферона относят дибазол и арбинол. Для замести-тельной терапии применяют иммуноглобулин для внутривенного введения, пентаглобу-лин (препарат IgM).
Синтезирован ряд новых препаратов - различные цитокины, иммунофан, полиокси-доний.
Определенным иммуностимулирующим действием обладают биогенные стимуля-торы (адаптогены)- экстракт алоэ, ФИБС, стекловидное тело, сок каланхоэ, препараты женьшеня, пантокрина, радиолы розовой, элеуторококка, чабреца, чаги.
Иммунодепресанты.
К препаратам с противовоспалительным и иммунодепрессивным действием относят-ся глюкокортикоидные гормоны.
Большинство иммунодепрессантов является цитостатиками и часто применяются для химиотерапии злокачественных новообразований. Среди них выделяют антиметабо-литы, алкилирующие препараты, антибиотики, алкалоиды и ингибиторы ферментов.
Антиметаболиты чаще всего влияют на обмен нуклеиновых кислот. К антогони-стам пурина относятся меркаптопурин и азатиоприн (имуран).
К алкилирующим препаратам относят циклофосфамид, хлорбутин. Основной их мишенью являются белки и нуклеиновые кислоты, с которыми они ковалентно связыва-ются. Нарушаются процессы репликации и трансляции, нарушаются процессы митоза клеток.
Антибиотики. Многие антибиотики оказывают влияние на обмен ДНК и РНК. В наибольшей степени это относится к продуктам деятельности актиномицет- актиномици-нам С и Д , а также продукту жизнедеятельности грибов Trihoderma polysporium - циклос-порину. Актиномицин Д тормозит деление клеток и ДНК- зависимый синтез РНК. Акти-номицин С является алкилирующим препаратом. Циклоспорин является активным имму-нодепресантом, подавляющим клеточные иммунные реакции, в т.ч. реакции транспланта-ционного иммунитета, ГЗТ, Т- зависимое антителообразование. Механизм его действия связан с подавлением продукции Т- хелперами ИЛ- 2.
Применение иммунодепресантов, особенно цитостатиков, вызывает много осложне-ний, в том числе угнетение гемопоэза, снижение противоинфекционной и противоопухо-левой защиты.
Несмотря на обширный спектр иммуномодуляторов (особенно иммуностимулято-ров), подавляющее число из них на практике используется редко. Причины- недостаточ-ная эффективность, побочные эффекты, токсичность, высокая стоимость, недостаточная изученность и др.