Гемолитико-уремический синдром
Гемолитико-уремический синдром (синдром Гассера) был впервые
описан Gasser и соавт.
в
Эти же авторы первыми обнаружили при этом синдроме фрагментированные эритроциты.
В настоящее время принято считать, что Гемолитико-уремический синдром характеризуется сочетанием микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и острой почечной недостаточности. Гемолитико-уремический синдром в 45-60% случаев заканчивается летально. Около 70-80% всех случаев гемолитико-уремического синдрома наблюдается у детей первых 3 лет жизни обычно во время кишечных или респираторных инфекций. Достаточно часто развитие гемолитико-уремического синдрома связано с рядом предшествующих заболеваний: системными васкулитами, гломеруло нефритом, неблагоприятно протекающей беременностью и родами, обширными операциями, приемом гормональных контрацептивов.
Несмотря на многообразие этиологических факторов, существуют определенные общие патогенетические закономерности развития гемолитико-уремического синдрома. Этиологические факторы повреждают эндотелиальные клетки, причем микроорганизмы, бактериальные токсины, вирусы непосредственно вызывают деструкцию эндотелия. Кроме того, огромную роль в повреждении эндотелия играют полиморфноядерные (сегментоядерные) нейтрофилы. Они выделяют большое количество протеолитических ферментов, свободных кислородных радикалов, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли. Продукцию этих агентов стимулирует интерлейкин-8. Далее в повышенном количестве образуется фактор активации тромбоцитов, повышающий их агрегацию, развиваются процессы внутрисосудистого свертывания в капиллярах и артериолах различных органов, в клубочках почек откладывается фибрин, препятствующий току крови. Эритроциты, контактируя с отложениями фибрина, подвергаются фрагментации. Значительную роль играет также вторично развивающееся снижение активности фибринолиза.
Определенное патогенетическое значение имеет также выделение при гемолизе эритроцитов тромбопластических веществ, усиливающих процесс внутрисосудистого свертывания крови.
Установлена также активация рецепторов ПаДПЬ тромбоцитарной мембраны, что способствует повышению агрегации тромбоцитов.
В настоящее время принято выделять следующие формы гемолитико-уремического синдрома: классическую, постинфекционную, врожденную и спорадическую форму взрослых.
Классическая форма
Классическая форма развивается преимущественно у новорожденных и детей раннего возраста, реже — у подростков, наиболее часто поражаемый возраст — два года. Нередко заболевание начинается с продромального периода, который характеризуется лихорадкой перемежающегося типа с высокой температурой тела.
Продромальный период может продолжаться около 2-7 дней, в конце этого периода уже начинается снижение диуреза. В развернутом
периоде основными являются три клинических синдрома: острая почечная недостаточность, микроангиопатическая гемолитическая анемия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови с тром-боцитопенией потребления.
В периоде выраженных клинических проявлений кожа больного имеет желтушно-бледную окраску, развивается геморрагический синдром, проявляющийся петехиальными или обширными кровоизлияниями в коже, носовыми кровотечениями. Характерна пастозность лица.
Олигоанурическая стадия острой почечной недостаточности характеризуется резким снижением диуреза вплоть до олигоанурии. Больных беспокоит тошнота, часто бывает рвота, нередко отмечаются интенсивные головные боли, имеет место выраженная диарея. Характерно отсутствие отеков в олигоанурической стадии острой почечной недостаточности, что объясняется потерей большого количества жидкости со стулом и путем перспирации.
В олигоанурической стадии могут наблюдаться выраженные изменения со стороны центральной нервной системы и легких. Нарушение функции центральной нервной системы проявляется судорогами, ригидностью мышц затылка, гемипарезами, возможна полная потеря сознания.
Изменения сердечно-сосудистой системы характеризуются тахикардией, нередко аритмией, приглушенностью тонов сердца, расширением левой его границы, стойким повышением артериального давления через 3-4 дня от начала периода развернутой клинической симптоматики. Может развиваться фибринозный перикардит, проявляющийся шумом трения перикарда, реже наблюдается экссудативный перикардит. В связи со значительным поражением миокарда и артериальной гипертензией возможно развитие недостаточности кровообращения.
Изменения со стороны дыхательной системы характеризуются нарастающей одышкой, появлением жесткого дыхания и мелкопузырчатых хрипов преимущественно в нижних отделах легких. Указанные изменения обусловлены развитием отека легких (вначале интерстици-ального, затем альвеолярного), который можно подтвердить рентгенологически (затемнение прикорневой зоны легких в виде бабочки).
Увеличение печени и селезенки не характерно.
В полиурической стадии острой почечной недостаточности постепенно увеличивается диурез, уменьшается выраженность лабораторных проявлений ΟΠΗ, в первую очередь гиперкалиемии. В полиурической стадии возможно появление симптомов обезвоживания.
Подробно клиническую симптоматику острой почечной недостаточности см. в соответствующей главе.
Лабораторные данные
Общий анализ крови. Характерными проявлениями гемолитико-уре-мического синдрома являются выраженная анемия нормохромного характера с ретикулоцитозом и появлением в мазке периферической крови большого количества фрагментированных эритроцитов
(шизоцитов) в виде полумесяца, шлема и т. д. Наблюдается также лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево вплоть до появления метамиелоцитов, промиелоцитов, даже единичных бластов. Очень редко бывает лейкопения. Характерно развитие тромбоцитопе-нии.
Биохимический анализ крови — характерно увеличение содержания неконъюгированного билирубина, креатинина, мочевины, появление свободного гемоглобина, снижение уровня гаптоглобина, альбумина, повышение — калия.
Коагулограмма меняется в зависимости от фазы ДВС-синдрома. Гиперкоагуляционная фаза характеризуется укорочением времени свертывания и времени рекальцификации, увеличением степени тромбо-теста. В фазу гипокоагуляции наблюдается тромбоцитопения потребления, удлинение времени свертывания и времени рекальцификации, снижение содержания фибриногена, протромбина. В любой фазе ДВС-синдрома в крови обнаруживаются продукты деградации фибрина.
Анализ мочи — характерно появление протеинурии, макро- или микрогематурии, фибрина (в виде слизистых комочков розового цвета величиной от кукурузного зернышка до лесного ореха), кроме того, в моче обнаруживается гемоглобин.
Постинфекционная форма
Постинфекционная форма гемолитико-уремического синдрома чаще всего вызывается Shigella dysenteriae, Streptococcus pneumonias, Salmonella typhi, E. coli и др. бактериями.
У отдельных больных гемолитико-уремический синдром может развиваться под влиянием риккетсий, вирусов. Течение гемолитико-уремического синдрома на фоне кишечных инфекций менее тяжелое, чем на фоне вирусной инфекции вероятно потому, что диарея при кишечной инфекции выполняет роль своеобразного компенсаторно-приспособительного диализа.
В патогенезе постинфекционной формы гемолитико-уремического синдрома большое значение имеют бактериальные токсины, которые вызывают внутрисосудистую коагуляцию, повреждают эритроциты и обнажают антигены эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиоцитов.
В настоящее время хорошо изучен механизм развития гемолитико-уремического синдрома, обусловленного пневмококком. Sir. pneumonias выделяет токсин нейраминидазу. Это гидролитический фермент, который отщепляет сиаловую кислоту с поверхности мембраны эритроцитов, тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Это приводит к экспрессии скрытого антигена Томпсона-Фриденрайха (T-F-антиге-на), с которым связываются антитела класса IgM, присутствующие в плазме крови здоровых детей старше 6 мес. и у взрослых (А. В. Панков, 1997). Leung и соавт. (1988) обнаружили в сыворотке крови больных гемолитико-уремическим синдромом цитотоксические антитела к эндотелиальным клеткам. Взаимодействие T-F-антигенов и антител к ним на поверхности клеток вызывает агглютинацию эритроцитов и гемолиз, агрегацию тромбоцитов с последующей тромбоцитопенией потребления, поражение эндотелия капилляров клубочков почек с нарушением функции и развитием острой почечной недостаточности. Если гемолитико-уремический синдром возникает на фоне кишечной инфекции, вызванной Е. coli и S. dysenteric, то основными токсинами, повреждающими эндотелиальные клетки, являются шигаподоб-ные токсины — веротоксин Е. coli и шигатоксин S. dysenteriae. Эти токсины являются одновременно и цитотоксинами и нейротоксинами. Шигатоксин и шигаподобный токсин содержат субъединицу А с молекулярной массой 32 000 дальтон и 5 субъединиц В с молекулярной массой 7 700 дальтон.
Установлено, что токсичность шигаподобных токсинов зависит от способности проникать в клетку-мишень через клеточный гликоли-пидный рецептор (GB3). У больных с гемолитико-уремическим синдромом уровень эритроцитарного GB3 значительно ниже по сравнению со здоровыми людьми (А. В. Папаян, Е. А. Панков, 1997). Для β-субъединиц также существуют специальные высокочувствительные рецепторы на поверхности мембраны эритроцитов и эндотелиоцитов.
Клинические проявления постинфекционной формы гемолитико-уремического синдрома сходны с классической формой.
Врожденные и семейные формы
Описаны врожденные формы гемолитико-уремического синдрома, передающиеся аутосомно-рецессивным или аутосомно-доми-нантным путями (Merrill и соавт., 1985). Заболевание возникает у детей раннего возраста, протекает более благоприятно, однако значительное нарушение водовыделительной функции почек значительно омрачает проноз.
Описаны также семейные формы гемолитико-уремического синдрома. К развитию семейной формы заболевания предрасполагают два обстоятельства: снижение продукции простациклина эндотелиальны-ми клетками и наследственная аномалия в системе комплемента, в частности СЗ-компонента..Недостаточная продукция эндотелиоцита-ми простациклина обусловливает склонность сосудов к спазмирова-нию и гиперагрегации тромбоцитов. Снижение продукции СЗ-ком-понена комплемента сопровождается повышением продукции моноцитами интерлейкина-1, что в свою очередь повышает синтез эндотелием прокоагулянтных веществ и способствует внутрисосудис-тому свертыванию крови.
Клиническая симптоматика врожденной и семейной форм гемолитико-уремического синдрома соответствует классической форме и включает синдром гемолитической анемии, острую почечную недостаточность и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
Спорадическая форма взрослых
Lee (1993) относит к спорадическим формам гемолитико-уремического синдрома у взрослых те случаи заболевания, которые развиваются при нормальной беременности, при аутоиммунных заболеваниях, радиационных нефритах, трансплантации костного мозга (у 10% больных), а также в связи с инфекционными заболеваниями.
Течение гемолитико-уремического синдрома у взрослых может быть драматичным. Отмечается выраженная бледность кожи с желтушным оттенком, характерны боли в животе, рвота, появление темно-красной или черной мочи. Наступает олигурия, у многих больных - анурия. Возможно развитие тяжелого геморрагического синдрома (в ги-покоагуляционной фазе — ДВС-синдрома с тромбоцитопенией потребления) с петехиальными или обширными кровоизлияниями в кожу, а иногда с кровотечениями из заднего прохода в связи с некротическими изменениями слизистой оболочки нисходящего отдела толстой кишки. У многих больных развивается типичная клиника перитонита. Возможно увеличение печени, селезенка практически никогда не увеличивается. Может наблюдаться тяжелое поражение нервной системы с потерей сознания, судорогами, парезами.
Лабораторные данные идентичны описаным выше в разделе «Классическая форма».
Диагностические критерии
Диагностика гемолитико-уремического синдрома облегчается при использовании следующих диагностических критериев:
1. Нормохромная анемия с ретикулоцитозом и наличием фрагменти-рованных эритроцитов (шизоцитов) в виде полумесяца, шлема, треугольника и т. д. (типично обнаружение в мазке периферической крови более 4% типичных фрагментированных эритроцитов).
2. Обнаружение в сыворотке крови свободного гемоглобина (свыше 100 мг/л) и повышенного уровня неконъюгированного билирубина.
3. Развитие острой почечной недостаточности (олигоанурия + лабораторные признаки ΟΠΗ).
4. Обнаружение в моче комочков фибрина.
5. Наличие ДВС-синдрома (патогномоничный лабораторный признак ДВС-синдрома — обнаружение в крови продуктов деградации фибрина).
6. Развитие тромбоцитопении потребления и геморрагического синдрома (обычно наблюдается в терминальном периоде гемолитико-уремического синдрома).
7. Отрицательная прямая и непрямая реакции Кумбса
