ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ (ХЛЛ)
Хронический лимфолейкоз — клональное лимфопролиферативное неопластическое заболевание, характеризующееся пролиферацией и увеличением в периферической крови количества зрелых лимфоцитов на фоне лимфоцитарной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и других органов.
Клеточный субстрат хронического лимфолейкоза представлен морфологически зрелыми лимфоцитами, в основном В-популяцией (около 95%) и значительно реже — Т-лимфоцитами (около 5%).
Заболевание регистрируется с частотой 2.7 :100 000 населения.
Этиология и патогенез
Развитие хронического лимфолейкоза в настоящее время не ассоциируется с воздействием ионизирующей радиации, лекарств, химических веществ. Наиболее очевидна роль вирусной инфекции (рет-ровирусов). Flodens и соавт. (1993), Stone (1992) указывают на существование определенного риска развития ХЛЛ под влиянием низкочастотных электромагнитных волн. Большую роль в развитии ХЛЛ играют генетические факторы. В странах Европы и США ХЛЛ встречается значительно чаще, чем в странах Азии. Имеются семьи, в которых многие члены семей болеют ХЛЛ, и предрасположенность к развитию ХЛЛ прослеживается во многих поколениях.
Значеаие генетических аномалий
Приблизительно у 50% больных ХЛЛ обнаруживаются хромосомные аномалии, причем наиболее часто в области 12, 13, 14-й
хромосом.
Наиболее характерной патологией 12-й хромосомы является три-сомия 12, которая наблюдается исключительно при В-клеточном ХЛЛ. Патология 13 хромосомы заключается в делеции длинного плеча в регионе 13ql4. В этой зоне располагается протоонкоген RBI. Этот ген кодирует синтез белка, ответственного за фазу G, клеточного цикла. Возможно, в этом же регионе локализуется ген-супрессор опухолевого роста, и патология в этой зоне имеет значение в развитии В-кле-точного варианта ХЛЛ.
Довольно часто обнаруживается также патология в области 14-й хромосомы (l^) (избыток генетического материала в области длинного плеча 14-й хромосомы). Больные с такой патологией обычно
имеют более плохой прогноз, болезнь протекает с большим количеством лейкоцитов, плохим ответом на проводимое лечение, повышенным риском развития пролимфоцитарной лейкемии.
В области 14-й хромосомы в регионе q32 локализуются гены, кодирующие синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов. В В-лимфоцитах в этой зоне часто наблюдается транслокация, что нарушает экспрессию этих генов.
У некоторых больных выявляется транслокация t(l 1;14) (ql3;q32), которая затрагивает ген, кодирующий синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов, и протоонкоген BCL-1 в В-лимфоцитах. В редких случаях в В-лимфоцитах при хроническом лимфолейкозе наблюдается транслокация t(14;18), затрагивающая протоонкоген BCL-2. У 10% больных хроническим В-лимфолейкозом обнаруживается транслокация t(14;19)(q32;ql3.1), что нарушает экспрессию протоонкогена BCL-3, и это может иметь большое значение в развитии В-клеточного лимфолейкоза и его прогрессировании, а также в нарушении синтеза тяжелых цепей иммуноглобулинов.
При Т-клеточном варианте ХЛЛ наблюдается инверсия хромосомы 14 - inv(14)(qll;q32).
Приблизительно у 5% больных ХЛЛ имеется патология в области BCL-2 протоонкогена, локализованного на длинном плече 18-й хромосомы, при этом нарушается синтез легких цепей иммуноглобулинов. Высокий уровень экспрессии этого протоонкогена может повышать резистентность к лечению ХЛЛ химиотерапевтическими средствами и препятствует апоптозу лейкозных клеток.
В области 17-й хромосомы в 53 регионе 17р13.1 локализуется ген р, кодирующий синтез ядерного белка 53-kD, подавляющего рост клеток. Мутации в области этого гена играют большую роль в развитии злокачественных заболеваний. Около 14% больных с В-клеточным вариантом ХЛЛ имеют мутации в области этого гена. Заболевание в этом случае протекает значительно тяжелее, и срок жизни таких больных короче по сравнению с больными, не имеющими патологии в области этого гена. Нап и соавт. (1987) считают, что наиболее частыми и важными хромосомными аномалиями при ХЛЛ являются трисомия 12, Mq4^ и t (ll;14)(ql3;q32) и экспрессия онкогена BCL-1, локализованного в точках разрыва транслокации t(l 1; 14).
War, Levie, Perkins (1993) установили, что приблизительно у 40% больных ХЛЛ имеется высокая экспрессия гена мультилекарственной резистентности (MDR-1 — multidrug resistance-1 gene), который локализуется в области длинного плеча 7-й хромосомы в регионе 7q21 и кодирует синтез Р-гликопротеина, повышающего резистентность к различным химиотерапевтическим веществам (колхицину, доксору-бицину, винбластину). Предполагается также роль гена MDR-1 в патогенезе и клональной эволюции В-клеточного ХЛЛ.
ХЛЛ по современным представлениям является клональным заболеванием, это относится как к наиболее частому В-клеточному, так и к очень редкому Т-клеточному варианту ХЛЛ.
При В-клеточном ХЛЛ патологический клон возникает из клеток-предшественниц, дифференцирующихся только по В-лимфо-цитарному пути. Клональный характер В-клеточного лимфолейкоза доказывается путем определения фермента Г-6-ФД (глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназа) в гемопоэтических клетках, а также путем определения иммуноглобулинов поверхности лимфоцитов. Установлено, что в В-лимфоцитах крови гетерозигот по Г-6-ФД с хроническим лимфолейкозом обнаруживается один фенотип этого фермента, а в гранулоцитах, Т-лимфоцитах, эритроцитах и клетках кожи выявляются оба фенотипа фермента Г-6-ФД. При ХЛЛ пролиферирую-щие клетки содержат на своей поверхности лишь один класс легких и тяжелых цепей. Синтез большим количеством лейкозных клеток лишь одного типа иммуноглобулина и наличие в них только одного фенотипа Г-6-ФД указывает на происхождение лейкозных клеток из одной клетки-предшественницы, т.е. на клональный характер В-клеточного ХЛЛ.
При редком Т-клеточном варианте ХЛЛ на поверхности лейкозных клеток иммуноглобулины отсутствуют. Клональный характер этого варианта ХЛЛ может быть доказан определением плотности Т-ан-тигена на поверхности клеток. При Т-клеточном варианте ХЛЛ плотность Т-антигенов на поверхности лейкозных клеток высокогомогенна в отличие от здоровых людей (в норме плотность Т-антигена на поверхности лимфоцитов очень вариабельна). Одинаково высокая плотность Т-антигенов на лейкозных клетках свидетельствует о клональном их происхождении.
Клеточный субстрат при ХЛЛ представлен преимущественно морфологически зрелыми лимфоцитами. Лимфоциты вначале накапливаются в лимфатических узлах и далее — в других лимфоидных тканях, увеличиваются печень и селезенка (не всегда значительно), развивается прогрессирующая лимфо-цитарная инфильтрация костного мозга. Постепенно по мере прогрес-сирования заболевания выявляются значительные нарушения гемопоэза: анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, значительно нарушается функция иммунной системы, прежде всего это выражается в нарушении продукции иммуноглобулинов. Лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются функционально неполноценными, развиваются различные аутоиммунные конфликты (иммуногемоли-тическая анемия, тромбоцитопения, васкулит и др.). В-лимфоциты не дифференцируются до плазматических клеток, вырабатывающих иммуноглобулины, антитела в ответ на бактериальную инфекцию, поэтому больные часто болеют инфекционно-воспалительными заболеваниями. Недостаточное количество и функциональная неполноценность Т-лимфоцитов обусловливают большую подверженность больных вирусным заболеваниям.
Функционально неполноценные лимфоциты имеют длительный жизненный цикл, что способствует лимфоидной инфильтрации органов и тканей.
Клиническая картина
Заболевание чаще всего развивается в возрасте старше 50-60 лет исключительно редко в возрасте моложе 25 лет. ХЛЛ в 2 раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин.
По клиническому течению ХЛЛ неоднороден. А. И. Воробьев (1999) выделяет следующие клинические формы:
1) доброкачественная;
2) прогрессирующая;
3) селезеночная (спленомегалическая);
4) абдоминальная;
5) опухолевая;
6) костномозговая;
7) пролимфоцитарная.
Ранее А. И. Воробьев (1985) выделял также форму ХЛЛ, протекающую с парапротеинемией, и форму, осложненную цитолизом.
Доброкачественную и прогрессирующую формы ХЛЛ можно объединить в одну типичную форму с доброкачественным и прогрессирующим течением.
Далее излагается клиническая картина В-клеточного хронического лимфолейкоза.
Начальный период
Начало доброкачественного и прогрессирующего вариантов типичной формы практически одинаково. В начальном периоде больные обычно не предъявляют значительных жалоб, общее состояние удовлетворительное. Однако некоторые пациенты даже в этом периоде могут жаловаться на небольшую слабость, потливость, частые «простудные» заболевания. Как правило, заболевание выявляется случайно (при профилактических осмотрах, при обращении к врачу по поводу какого-либо другого заболевания). Основными клиническими признаками ХЛЛ являются на этой стадии увеличение лимфатических узлов, лейкоцитоз и лимфоцитоз.
Наиболее часто в этой стадии отмечается небольшое увеличение лимфатических узлов, как правило, в определенной последовательности. Обычно в первую очередь увеличиваются шейные, затем подмышечные, а затем, значительно позже (чаще всего в развернутой фазе заболевания), — другие группы лимфатических узлов. Увеличенные лимфоузлы при хроническом лимфолейкозе эластично-тестоваты. Следует подчеркнуть, что выраженная плотность лимфоузлов не характерна для этой стадии хронического лимфолейкоза. Размеры увеличенных лимфатических узлов различны: от небольшого до весьма значительного увеличения. Как правило, лимфатические узлы безболезненны, не спаяны с кожей и между собой, не изъязвляются и не нагнаиваются.
Второй характерный признак хронического лейкоза в начальном периоде — лейкоцитоз (10-30 х ΙΟ'/π) и увеличение количества лимфоцитов до 60-80%. А. И. Воробьев (1985) указывает, что количество лейкоцитов в начальной стадии может повышаться до 50 х ΙΟ'/л.
Основными критериями начального периода хронического лимфо-лейкоза являются:
• незначительное или умеренное увеличение нескольких лимфатических узлов одной или двух групп;
• лейкоцитоз, не превышающий 50 х ΙΟ''/л;
• отсутствие тенденции к значительному увеличению лейкоцитоза;
• удовлетворительное состояние больного, отсутствие нарушения функции других органов и систем (состояние компенсации). При доброкачественном течении заболевания начальный период может продолжаться несколько лет. Нарастание лейкоцитоза медленное (в течение 2-3 лет). При развитии инфекционно-воспалительных процессов количество лейкоцитов и лимфоцитов в крови может значительно возрастать, но после купирования инфекции лейкоцитоз и лимфоцитоз возвращаются к прежним цифрам. Лимфоузлы и селезенка нормальных размеров или незначительно увеличены, консистенция узлов эластичная, размеры их не меняются.
При прогрессирующем течении ХЛЛ начальный этап заболевания продолжается недолго, количество лейкоцитов и лимфоцитов неуклонно нарастает из месяца в месяц, ухудшается общее состояние, отмечается значительное увеличение лимфатических узлов. Первыми обычно увеличиваются шейные надключичные лимфоузлы, затем подмышечные, консистенция их тестоватая. Селезенка вначале не пальпируется или незначительно увеличена, в дальнейшем размеры ее значительно увеличиваются.
Период выраженных клинических проявлений
В этом периоде имеется развернутая клиническая картина хронического лимфолейкоза. Больные жалуются на резко выраженную общую слабость, снижение работоспособности, значительную потливость, особенно ночью, похудание, повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов.
При осмотре обращают на себя внимание лимфоаденопатия и нередко изменения кожи. В этом периоде заболевания обычно увеличены практически все группы периферических лимфоузлов: подчелюстные, задние и передние шейные, надключичные, подмышечные, паховые и др. Степень увеличения лимфоузлов различна — от величины горошины до куриного яйца. Консистенция лимфоузлов по-прежнему остается эластично-тестоватой, они не спаяны между собой и с кожей. Однако при значительном увеличении лимфоузлов одной группы они могут выглядеть в виде конгломерата. С помощью специальных методов исследования (УЗИ, компьютерная томография, рентгенография) обнаруживается также увеличение внутригрудных и внутрибрюшных лимфатических узлов, однако при типичной (классической) форме
Исследование органов и систем
Селезенка и печень
При ХЛЛ селезенка и печень значительно увеличены, однако степень увеличения этих органов не достигает той величины, которая характерна для хронического миелоидного лейкоза. По мнению И. А. Кассирского (1970), селезенка редко доходит до пупка. Но при спленомегалической форме спленомегалия значительно больше выражена. Увеличение селезенки может осложниться развитием в ней инфаркта и периспленита, как и при хроническом миелолейкозе, что сопровождается появлением болей в области левого подреберья и шума трения брюшины. Увеличенная селезенка плотна, поверхность ее гладкая. Спленомегалия может способствовать развитию тромбоцитопении и анемии (как известно, это характерные проявления синдрома ги-перспленизма). Наряду с этим следует учитывать и другие механизмы развития цитопении у больных ХЛЛ (вовлечение в патологический процесс костного мозга и развитие аутоиммунных реакций).
Несколько реже отмечается гепатомегалия, обусловленная лейке-мической инфильтрацией печени. При пальпации определяется закругленный, плотноватый край печени, поверхность ее гладкая. Нарушение функции печени выражено умеренно, холестатическая желтуха обычно не характерна, но может развиваться, если наступает обструкция желчевыводящих путей увеличенными регионарными лимфатическими узлами. При значительном увеличении лимфоузлов в области воротной вены возможно развитие синдрома портальной гипертензии с появлением асцита
Желудочно-кишечный тракт
При ХЛЛ развивается лейкемическая инфильтрация слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что может обусловить язвенное поражение желудка, 12-перстной кишки, желудочно-кишечное кровотечение, развитие синдрома мальабсорбции. Позже может быть обнаружен дефицит таких важных для кроветворения веществ, как
фолиевая кислота и железо (особенно при повторяющихся желудоч-но-кишечных кровотечениях).
Система органов дыхания
При ХЛЛ может развиваться лейкемическая инфильтрация верхних и нижних дыхательных путей. Поражение легких проявляется рентгенологически в виде очаговых инфильтратов или диффузного дис-семинированного процесса, напоминающего диссеминированный туберкулез легких. Клинически инфильтрация легких проявляется одышкой, кашлем, редко — кровохарканьем, крепитацией (реже — мелкопузырчатыми хрипами) над всей поверхностью легких, а также изменениями спирограммы, соответствующими рестриктиному типу дыхательной недостаточности (снижение показателей ЖЕЛ при удовлетворительных показателях бронхиальной проходимости). Очаговые легочные инфильтраты клинически почти не имеют клинических проявлений и выявляются рентгенологически.
Лейкемическая инфильтрация плевры приводит к развитию фибринозного или экссудативного плеврита (клиника и диагностика изложены в главе «Плевриты»).
Кроме того, необходимо подчеркнуть, что больные ХЛЛ чрезвычайно предрасположены к развитию инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания, и у них часто развиваются пневмонии, острые бронхиты, фарингиты, трахеиты.
У некоторых больных возможно увеличение медиастинальных лимфатических узлов (чаще без признаков компрессии органов средостения), что можно выявить с помощью исследования.
Сердечно-сосудистая система
Специфическое поражение (лейкемическая инфильтрация) сердца при ХЛЛ наблюдается редко и проявляется различными нарушениями сердечного ритма и атрио-вентрикулярной проводимости, расширением границ сердца, соответствующими изменениями ЭКГ, развитием недостаточности кровообращения. Могут наблюдаться очаговые поражения миокарда, которые можно диагностировать с помощью ЭКГ. Гораздо чаще наблюдается неспецифическое поражение миокарда в виде миокардиодистрофии, обусловленной интоксикацией, анемией. Миокардиодистрофия проявляется одышкой и сердцебиением при физической нагрузке, нарушениями сердечного ритма, приглушенностью тонов сердца, снижением на ЭКГ амплитуды зубца Т в нескольких (чаще левых грудных) отведениях.
Может развиваться лейкозная инфильтрация сосудов различных калибров со значительным повышением их проницаемости. Такое поражение сосудов мелкого калибра может обусловить появление кожных кровоизлияний.
Почки
Лейкемическая инфильтрация паренхимы почек по данным секционных исследований обнаруживается более, чем у половины
больных, однако клинические проявления поражения почек наблюдаются достаточно редко и выражены неярко. Обычно это умеренная протеинурия, иногда микрогематурия. Тяжелых нарушений функции почек, как правило, не бывает.
Половая система
У мужчин, больных хроническим лимфолейкозом, в периоде выраженных клинических проявлений может наблюдаться приапизм (значительно реже, чем при хроническом миелолейкозе). Он проявляется длительной и болезненной эрекцией и обусловлен специфической лейкемической инфильтрацией в кавернозных телах.
Центральная нервная система
Поражение центральной нервной системы редко бывает значительно выраженным. Однако лейкемическая инфильтрация центральной нервной системы в ряде случаев может вызвать тяжелое поражение с развитием менингита, менингоэнцефалита, паралича черепно-мозговых нервов и даже комы. Наряду с лейкемической инфильтрацией поражение центральной нервной системы может быть обусловлено различными видами инфекции, в том числе, грибковой.
Лабораторные данные
Общий анализ крови. Отмечается лейкоцитоз различной степени выраженности, обычно количество лейкоцитов превышает 50 х ΙΟ'/л и может достигать 100 х lO'/n и даже 200 х lO'/n. Самым характерным признаком ХЛЛ является резкое увеличение количества лимфоцитов в периферической крови. О наличии хронического лимфолейкоза достоверно свидетельствует количество лимфоцитов 10 х ΙΟ'/π и больше, заподозрить это заболевание можно, если количество лимфоцитов больше, чем 5 х 10'/л (у здоровых лиц оно не превышает 4.5 х ΙΟ''/л). У некоторых больных количество лимфоцитов может достигать величины 100 х 107л (100 000 в 1 мкл) и даже больше. В лейкоцитарной формуле лимфоциты среди всех других лейкоцитов составляют 80-90%. У большинства больных ХЛЛ лимфоциты представлены достаточно зрелыми малыми лимфоцитами, практически не отличающимися от нормальных клеток. При доброкачественной форме опухолевые лимфоциты имеют размеры 10-12 мкм, форма их округлая или овальная. Ядро округлое или овальное, расположено несколько эксцентрично. Хроматин гомогенный, разделен светлыми бороздами, цитоплазма неширокая, светло-голубая.
У небольшого количества пациентов в периферической крови могут определяться менеезрелые лимфоциты больших размеров, ядро которых более гомогенно и не имеет глыбчатости хроматина зрелого лимфоцита, а ободок цитоплазмы более широкий и может иметь пе-ринуклеарное просветление. Нередко встречаются также клетки Риде-ра — лимфоциты, имеющие почкообразное или двудольчатое ядро. Характерным признаком ХЛЛ является также появление клеток
Боткина-Гумпрехта — полуразрушенных ядер лимфоцитов. Эти клетки лейколиза представляют собой артефакт, они образуются в процессе приготовления мазка периферической крови.
По мере прогрессирования хронического лимфолейкоза в периферической крови могут появляться единичные пролимфоциты и лим-фобласты. Большое количество пролимфоцитов характерно для про-лимфоцитарного варианта ХЛЛ (см. ниже), а выраженная бластемия наблюдается в терминальном периоде при развитии бластного криза.
А. И. Воробьев, А. М. Кременецкая, Д. В. Харазишвили (2000) указывают, что при прогрессирующей форме ХЛЛ цитологическая характеристика лимфоцитов следующая: хроматин конденсированный, темные зоны перемежаются со светлыми — «горы и долины» географической карты.
Примерно у 50% больных ХЛЛ обнаруживается нормохромная нор-моцитарная анемия, количество ретикулоцитов при этом может быть нормальным или повышенным. Степень выраженности анемии различна, в определенной мере может зависеть от длительности болезни, но эта связь прослеживается не всегда. Основные причины анемии следующие:
• лейкозная инфильтрация костного мозга и, соответственно, сокращение красного кроветворного ростка. Этот фактор анемии обычно развивается через 3-7 лет от начала заболевания, при этом обычно присутствуют признаки гемолиза, и одновременно наблюдаются гиперлейкоцитоз и тромбоцитопенил;
• появление антител класса IgG к эритроцитам (аутоиммунная ге-молитическая анемия). По различным данньм, аутоиммунный ге-молиз является причиной развития анемии у 8-20% больных ХЛЛ. Антитела к эритроцитам могут быть выявлены с помощью реакции Кумбса. Кроме того, в пользу аутоиммунного характера анемии свидетельствует также быстрый положительный эффект лечения оптимальными дозами глюкокортикоидных препаратов. Гемо-литическая анемия сопровождается неконыогированной гиперби-лирубинемией и ретикулоцитозом;
• повышенное разрушение эритроцитов в селезенке. Этот вид анемии характерен для больных ХЛЛ со значительным увеличением селезенки и обусловлен нарушением в ней микроциркуляции. Обычно при этом виде анемии отмечается укорочение продолжительности жизни эритроцитов (применяется радиологический метод с использованием "Сг). В пользу такого генеза анемии свидетельствует положительный эффект спленэктомии.
Довольно часто при ХЛЛ развивается тромбоцитопения. Как правило, она обнаруживается при длительном существовании заболевания. Тромбоцитопения обусловлена прогрессированием лейкозного процесса, инфильтрацией костного мозга лейкозными клетками и, соответственно, сокращением мегакариоцитарного ростка, а также появлением аутоантител против тромбоцитов. Аутоиммунный характер тромбоцитопении подтверждается положительным терапевтическим
эффектом глюкокортикоидных препаратов. В развитии тромбоцитопении играет роль и повышенное разрушение тромбоцитов в селезенке. Заметных морфологических нарушений тромбоцитов нет.
Характерно также увеличение СОЭ.
Миелограмма. В стернальном костномозговом пунктате наблюдается выраженная лимфоидная инфильтрация. Лимфоциты составляют более 30% (иногда 50-60% и даже больше) от общего количества миело-кариоцитов. Наряду с этим отмечается значительное уменьшение количества клеток гранулоцитарного ряда. В тяжелых случаях заболевания можно видеть почти тотальную лимфатическую метаплазию костного мозга. При непродолжительном и нетяжелом течении ХЛЛ может наблюдаться небольшая степень лимфоидной инфильтрации костного мозга. Следует заметить, что при наличии убедительных клинических данных в пользу ХЛЛ и соответствующего анализа периферической крови необходимости в стернальной пункции нет.
Исследование трепанобиоптата костного мозга. Этот метод исследования применяется при ХЛЛ чрезвычайно редко, главным образом для дифференциальной диагностики. Приблизительно у '/д больных ХЛЛ определяется диффузная лимфоидная инфильтрация костного мозга, обычно такая картина наблюдается на ранней стадии развития заболевания и ассоциируется с лучшим прогнозом. У 10% больных отмечается нодулярная лимфоидная инфильтрация, а у 25% — ноду-лярно-диффузная (эти варианты тоже характеризуются сравнительно благоприятным прогнозом. У '/,, больных наблюдается экстенсивное замещение костного мозга лимфоцитами, что ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Объем жировой ткани в костном мозге значительно уменьшен.
Пункция лимфоузла. Производится в трудных дифференциально-диагностических ситуациях. Для ХЛЛ характерна пролиферация лимфоцитов, причем пунктат состоит из преимущественно зрелых малых лимфоцитов. При тяжелом течении и выраженном обострении заболевания возможно увеличение количества пролимфоцитов и лим-фобластов.
Пункция селезенки. Это исследование выполняется редко, с дифференциально-диагностической целью (в частности, при так называемом алейкемическом лимфолейкозе, протекающем без увеличения лимфатических узлов и без четких морфологических проявлений ХЛЛ в стернальном пунктате), главным образом при доминировании в клинической картине спленомегалии. Цитограмма селезенки при ХЛЛ характеризуется значительным увеличением количества лимфоцитов и пролимфоцитов. Количество лимфоцитов в пунктате колеблется между 90 и 98%. «Именно эта отличительная особенность может служить важным признаком, на котором основана диагностика «алейкемического лимфолейкоза» (М. Г. Абрамов, 1974). Отмечается также увеличение количества бластов.
Общий анализ мочи. Могут наблюдаться протеинурия, нерезко выраженная микрогематурия.
Биохимический анализ крови. Почти у половины больных развивается гипогаммаглобулинемия, которая усугубляется по мере прогрес-сирования заболевания. При продолжительном сроке болезни может иметь место гипоальбуминемия. У многих больных ХЛЛ наблюдается повышение активности ферментов, отражающих цитолиз гепатоци-тов — аминотрансфераз (в первую очередь аланиновой), гепатоспеци-фичных ферментов (фруктозе-1-фосфатальдолазы, орнитинкарбамо-илтрансферазы); возможно умеренное повышение билирубина, как конъюгированного, так и неконъюгированного. Указанные ферментные нарушения обусловлены вовлечением печени в патологический процесс. При значительном увеличении лимфоузлов в области ворот печени возможно сдавление желчевыводящих путей, что сопровождается значительным увеличением билирубина, преимущественно за счет конъюгированной фракции. Содержание мочевой кислоты в крови обычно нормальное.
Иммунологический анализ крови.
Типичной является В-клеточная форма, которая составляет 94-95% всех случаев
ХЛЛ. Однако довольно часто при ХЛЛ наблюдаются повышение содержания в крови и
селезенке Т-лимфоцитов-супрессоров и нарушение соотношения
Т-лим-фоциты-хелперы/Т-лимфоциты-супрессоры. Т-лимфоциты больных ХЛЛ in vitro обычно нормально
реагируют на митоген фитогемагглютинин и продуцируют нормальное количество
интерлейкина-2 и у-интерферона. Установлено снижение функции
Т-лимфоцитов-хелперов. Причина этого явления представляется неясной, потому что
Т-лимфоциты при В-кле-точном варианте ХЛЛ не происходят из злокачественного
клона. Функция натуральных киллеров при ХЛЛ также нарушена.
Характерным признаком ХЛЛ является снижение содержания в крови иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM, причем особенно заметно снижены уровни IgA и IgM. Это обстоятельство делает больных ХЛЛ чрезвычайно предрасположенными к инфекционно-воспалительным заболеваниям. Патогенез гипоиммуноглобулинемии недостаточно выяснен. Предполагается роль нарушений функции В-лимфоцитов, Т-лимфоцигов, соотношения Т-хелперы/Г-супрессоры. Кау и Pern (1989) установили, что натуральные киллеры больных ХЛЛ in vitro угнетают секрецию иммуноглобулинов нормальными В-лимфоцитами.
Проявления аутоиммунных нарушений. Как указывалось выше, у больных ХЛЛ нередко наблюдаются аутоиммунная анемия и тромбо-цитопения, выявляются антитела к эритроцитам с помощью прямой реакции Кумбса. Кроме того, у отдельных пациентов обнаруживаются антитела к нейтрофильным лейкоцитам и достаточно часто — к тромбоцитам. С аутоиммунными феноменами обычно связывают В-лим-фоциты, имеющие фенотип CDS^
Иммунофенотипирование позволяет установить, что основными лейкозными клетками являются зрелые В-лимфоциты с фенотипом
CD19, CD20, CD5, CD23. Кроме того, показано, что большинство лейкемических В-лимфоцитов содержит моноклональные поверхностные иммуноглобулины, но низкой плотности, причем преимущественно IgM или IgM и IgD, а также легкие цепи иммуноглобулинов. Могут определяться также моноклональные цитоплазматические иммуноглобулины, причем плотность их превышает нормальную. У Уд больных обнаруживается значительное отложение легких цепей иммуноглобулинов в комплексе Гольджи и цистернах эндоплазматичес-кого ретикулума.
Цитогенетическое исследование лимфоцитов. Хромосомные аномалии обнаруживаются у 65% больных ХЛЛ. Чаще всего имеются трисо-мия хромосомы 12, деления 13q~ и llq~, мутация гена р53 (гена супрессора опухолевого роста), расположенного на 17-й хромосоме.
Цитохимическое исследование лейкоцитов. В лимфоцитах периферической крови и костного мозга выявляется повышенное содержание гликогена (часто в виде гранул).
Ультразвуковое исследование выявляет увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов в брюшной полости.
Компьютерная томография. С помощью компьютерной томографии обнаруживается увеличение внутрибрюшных и медиастинальных лимфоузлов, печени, селезенки.
Терминальная стадия
Заключительная (терминальная) стадия ХЛЛ характеризуется резким прогрессирующим ухудшением общего состояния больных, истощением, вы
