Влияние метаболической терапии на компоненты синдрома инсулинорезистентности и энергетический обмен у больных c гипертонической болезнью, ассоциированной с ишемической болезнью сердца
Е.А. Болокадзе, О.Н. Ковалева
Харьковский государственный медицинский университет
Ключевые слова: артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, синдром инсулинорезистентности, триметазидин MR
В современной кардиологической практике большое внимание уделяют применению метаболических препаратов, способных осуществлять коррекцию различных обменных нарушений в миокарде. Учитывая отсутствие влияния этих препаратов на этиологические факторы возникновения артериальной гипертензии (АГ) и сопутствующей дислипопротеидемии, следует отметить их способность положительно воздействовать на течение и дальнейший прогноз этих патологий. В настоящее время АГ рассматривают не только как самостоятельную нозологическую форму, но и как компонент синдрома инсулинорезистентности (ИР), который был выделен в отдельную нозологию в 80-х годах XX века [1, 3, 9, 12, 14]. Последние данные, которые были получены в ходе изучения патогенеза синдрома ИР, позволили выделить его основные критерии (табл. 1).
Таблица 1 Критерии метаболического синдрома
Примечание. ИМТ – индекс массы тела; ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности.
Для диагностирования синдрома ИР достаточно наличие комбинации трех основных его критериев. Таким образом, синдром ИР – это комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обмена, а также механизмов регуляции артериального давления (АД) и функции эндотелия, механизм развития которых обусловлен снижением чувствительности миокарда и периферических тканей к действию инсулина.
Как известно, энергообеспечение миокарда поддерживается высокой скоростью кислородопотребления, обменом жирных кислот и углеводов. Вся энергия, освобождаемая при протекании этих процессов, превращается в аденозинтрифосфат (АТФ) [5, 7, 13] и креатинфосфат (КФ) [6, 8] и доставляется к сократительным элементам кардиомиоцита. Там она обеспечивает силу сокращения миокарда и работу кальциевого насоса, задействованного в его диастолической релаксации. АТФ и КФ синтезируются в матриксе митохондрий в процессе окислительного фосфорилирования. В нормальных условиях 60–90 % всего АТФ образуется благодаря процессу b-окисления в митохондриях свободных жирных кислот (СЖК), а остальные 10–40 % АТФ обеспечивается митохондриальным окислением пировиноградной кислоты, основное количество которой образуется до этого в результате анаэробного распада глюкозы в цитоплазме миокардиальной клетки [13].
В последнее время сложилось мнение, что одним из факторов поражения сердечной мышцы является снижение энергообеспечения кардиомиоцитов вследствие нарушения генерации АТФ, приводящего к дефициту этого макроэрга. Однако, как показывают исследования ряда авторов, при различных поражениях миокарда наблюдают, прежде всего, снижение уровня не АТФ, а КФ, от содержания которого в миокарде во многом зависит функциональное состояние сердечной мышцы, в частности ее сократительная способность. Именно за счет КФ происходит рефосфорилирование аденозиндифосфата (АДФ) в креатинфосфокиназной реакции, которая катализируется специфическим ферментом – митохондриальной креатинфосфокиназой (КФК). Фермент является достаточно лабильным, чувствительным к изменению рН среды, то есть накопление кислых продуктов приводит к угнетению его активности в митохондриях кардиомиоцитов и усилению активности в крови. Этот факт подтверждается в многочисленных исследованиях, показавших, что при ишемическом повреждении миокарда активность КФК в сердечной мышце снижается за счет выхода фермента из ткани в кровь, вследствие деградации клеток и органелл. В этих условиях в крови обнаруживают значительное количество специфического для миокарда МВ-изофермента КФК [2, 4].
Важно отметить, что энергообеспечение миокарда обусловлено сложными субстратными взаимоотношениями. Как известно, окисление СЖК и аэробная утилизация глюкозы являются процессами, связанными со значительным кислородопотреблением [2, 13]. В условиях ограничения поступления кислорода в миокард при поражении системы венечных сосудов аэробные процессы, протекающие в митохондриях, приобретают малоэффективный характер, а процесс без кислородного энергообеспечения не в состоянии удовлетворить потребность миокарда в макроэргических соединениях. В результате, даже при активации процессов гликолиза в цитозоле кардиомиоцитов происходит накопление лактата и протонов, развивается ацидоз, с дальнейшим угнетением сократительной способности кардиомиоцитов. Эти метаболические изменения в значительной мере усиливаются в условиях любых нарушений коронарного кровообращения, сопряженных с активацией симпатоадреналовой системы и, как следствие этого, избыточного поступления СЖК в кровь и усугубления уже имеющихся нарушений метаболизма миокарда [10, 11]. Таким образом, чтобы разорвать образовавшийся порочный круг, в условиях дефицита кислородообеспечения миокарда представляется возможным блокировать утилизацию СЖК в митохондриях кардиомиоцитов, тем самым обеспечив возможность превалирования аэробного окисления глюкозы.
В настоящее время в терапевтической и кардиологической практике с успехом применяется эффективный антииишемический препарат нового класса – цитокардиопротектор триметазидин MR, рекомендованный к применению Европейским обществом кардиологов. Основным фармакологическим эффектом триметазидина MR является способность блокировать тиолазную реакцию b-окисления жирных кислот за счет ингибирования фермента 3-кетоацил-КоА-тиолазы и тем самым предупреждать утилизацию СЖК как субстратов.
Цель нашего исследования – изучить влияние триметазидина MR на компоненты синдрома инсулинорезистентности у больных с артериальной гипертензией и определить его влияние на активность маркеров митохондриальной деструкции.
Материал и методы
Нами было обследовано 52 больных с АГ 1–2-й степени тяжести в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС). У всех больных регистрировали сердечную недостаточность (СН) І–ІІ функционального класса по классификации NYHA. Для оценки эффективности применения триметазидина MR (предуктал МR, “Servier”, Франция) пациентов разделили на 2 группы: в 1-ю группу (контрольную) вошли 24 пациента, получавших базисную антигипертензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики), 2-ю группу (основную) составили 28 больных, к комплексной терапии которых дополнительно назначали триметазидин MR в дозе 70 мг/сут в течение 1 мес. Группы больных были сопоставимы по полу и возрасту, клиническим проявлениям заболевания. Больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, а также с сахарным диабетом в анамнезе в исследование не включали.
У больных биохимическим методом с помощью набора реактивов фирмы “Ольвекс Диагностикум” (Россия) определяли показатели липидного обмена, уровни общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Содержание ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) рассчитывали по формуле Климова: ХС ЛПОНП = ТГ/5. Уровень ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по следующей формуле:
ХС ЛПНП = общий ХС – (ТГ/5 + ХС ЛПВП).
Уровень глюкозы натощак определяли ферментативным методом с помощью реактивов фирмы “Реагент” (Украина). Уровень МВ-изофермента КФК определяли биохимическим методом с помощью набора реактивов фирмы “Human” (Германия).
Всем пациентам проводили исследование основных показателей функции сердечно-сосудистой системы (ССС). Состояние внутрисердечной гемодинамики определяли методом эхокардиографии в М- и В-режимах. Также всем больным проводили антропометрические измерения для определения степени абдоминального или висцерального ожирения по классификации риска возникновения заболеваний, связанных с показателями ИМТ, организации “Здоровые люди 2010” и Диетических рекомендаций для американцев (2000). ИМТ вычисляли по формуле: ИМТ=масса тела/рост2 (табл. 2).
Таблица 2 Риск возникновения заболеваний, связанный с величиной ИМТ
Полученные результаты обрабатывали статистически с использованием критерия Стьюдента. Достоверными считали различия при Р<0,05.
Результаты и их обсуждение
Применение цитокардиопротектора триметазидина MR у больных основной группы позволило значительно нормализовать их липидный профиль. Так, уровень общего ХС и ТГ в плазме крови у больных 2-й группы до и после лечения составил соответственно (6,64±0,03) и (3,02±0,70) ммоль/л, ТГ – соответственно (5,43±0,14) и (1,69±0,09) ммоль/л (Р<0,05). Также отмечено снижение содержания уровня ХС ЛПОНП и ЛПНП при достоверном возрастании ХС ЛПВП в среднем на 12 % (Р<0,05). При этом показатели липидного обмена у больных контрольной группы практически не изменялись. Уровень глюкозы в крови натощак у пациентов двух групп до и после лечения практически не изменялся (в контрольной группе соответственно (4,09±0,70) и (4,7±0,3) ммоль/л; в основной – соответственно (4,8±0,5) и (4,7±0,6) ммоль/л).
Значительный интерес вызывают показатели активности МВ-изофермента КФК в сыворотке крови. Так, у больных контрольной и основной групп уровень митохондриальной КФК до лечения составлял соответственно (28,9±1,3) и (30,04±1,50) U/л. После проведенного курса лечения отмечали значительное снижение активности МВ-изофермента КФК у больных основной группы до (10,2±1,9) U/л (Р<0,001), в то времякак у больных контрольной группы активность МВ-изофермента КФК практически не изменялась – (27,2±2,1) U/л (Р>0,05).
Гемодинамические параметры (ударный объем и минутный объем кровообращения, среднее АД и частота сокращений сердца) у пациентов обеих групп существенно не изменялись, однако показатель фракции выброса (ФВ) у больных основной группы увеличивался на грани достоверного – этот показатель в основной группе составлял до лечения (53,7±1,9) %, после – (55,1±1,3) % (Р<0,05), в контрольной группе – соответственно (52,6±1,4) и (52,4±1,2) %.
При проведении антропометрических исследований было выявлено, что в контрольной группе избыточный вес имели 10 (40,2 %) пациентов (ИМТ (27,3±1,5) кг/м2), ожирение 1-й и 2-й степени – по 7 (29,8 %) пациентов (ИМТ соответственно (33,5±0,8) и (36,7±1,7) кг/м2). Среди больных основной группы у 2 (5,6 %) пациентов отмечали нормальный вес (ИМТ (20,7±0,6) кг/м2), у 12 (42,3 %) – избыточный вес (ИМТ (26,4±2,8) кг/м2), у 10 (36,2 %) – ожирение 1-й степени (ИМТ (32,7±2,1) кг/м2), у 6 (15,9 %) пациентов – ожирение 2-й степени (ИМТ (3,7±1,9) кг/м2). Практически у всех пациентов (93 %) обеих групп отмечали абдоминальное ожирение (окружность талии у мужчин больше 102 см, а у женщин больше 88 см). При проведении повторного антропометрического исследования после курса лечения в двух группах достоверных различий обнаружено не было.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных с гипертонической болезнью, ассоциированной с ИБС, триметазидин MR, благодаря способности влиять на метаболизм жирных кислот, способствует поддержанию функциональных возможностей миокарда за счет усиления и оптимизации метаболизма глюкозы в кардиомиоцитах. Об этом может свидетельствовать снижение активности МВ-изофермента КФК в сыворотке крови после курса лечения препаратами с кардиоцитопротекторными свойствами, к которым относится триметазидин MR. Учитывая отсутствие влияния этого препарата на артериальное давление и частоту сокращений сердца, следует отметить его значимый положительный эффект, направленный на оптимизацию энергетического обмена в условиях ишемии, что может послужить обоснованием назначения триметазидина больным с ишемической болезнью сердца при сопутствующей артериальной гипертензии.
Клинические горизонты кардиопротекции: "кальциевый след" триметазидина
А.А.Александров
Отделение кардиологии ГУ Эндокринологического научного центра (дир. – акад. РАН и РАМН И.И.Дедов) РАМН, Москва
Введение
Применение цитопротекторов при ишемической болезни сердца (ИБС) официально рекомендовано Американской ассоциацией сердца в 1997 г. В то время триметазидин (1-[2,3,4-триметоксибензил] пиперазин дигидрохлорид; предуктал) был единственным препаратом этого класса, имеющим основательную доказательную базу для клинического применения у больных с хронической коронарной недостаточностью. И до сих пор триметазидин остается наиболее изученным и наиболее широко применяемым современным цитопротектором.
В основе применения триметазидина при хронической коронарной недостаточности лежит его способность блокировать b-окисление жирных кислот за счет селективной ингибиции длинноцепочной 3-кетоацил КоА-тиолазы в митохондриях ишемизированного миокарда [1]. Подобное вмешательство ведет к уменьшению участия жирных кислот в формировании митохондриями макроэргических соединений и увеличению использования для этих целей глюкозы. Замена потребляемого в энергетическом обмене исходного субстрата приводит к более эффективному использованию кислорода и как следствие к более адекватному энергетическому обеспечению функционирующего миокарда. В клинике это находит свое отражение в снижении количества приступов стенокардии напряжения, в удлинении времени переносимой нагрузки и увеличении ее величины. Применение триметазидина на фоне других антиангинальных и антиишемических препаратов ведет к уменьшению ранее используемых доз этих медикаментов и увеличению эффективности антиангинального и антиишемического лечения.
Кальциевый компонент ишемической патологии миокарда
Положительный эффект, отмечаемый при применении триметазидина для ограничения зоны развивающегося инфаркта миокарда, при хирургическом восстановлении нарушенного коронарного кровотока и у больных с выраженной ишемической кардиопатией чаще всего связывают со способностью триметазидина оптимизировать энергетический обмен ишемизированного миокарда [2–4]. Однако в патогенезе каждой из этих ситуаций играют большое значение сопутствующие нарушения внутриклеточного кальциевого обмена.
Ограничение зоны инфаркта миокарда
При медикаментозном ограничении зоны инфаркта миокарда в настоящее время большое внимание уделяется осуществлению механизма миокардиального “прекондиционирования”. Этот внутриклеточный защитный механизм активизируется при повторяющихся эпизодах выраженной ишемии. В случае достижения уровня ишемии миокарда, несовместимого с сохранением жизнедеятельности, “прекондиционирование” уменьшает зону некротического поражения сердечной ткани. Центральную роль в реализации этого механизма играют КАТФ-зависимые ионные каналы плазматической и митохондриальных мембран кардиомиоцитов. Активизация этих каналов увеличивает вхождение в цитоплазму клеток ионов К+, что сопровождается закрытием Са2+-каналов и блокированием поступления в цитозоль клетки ионов Са2+. Уменьшение доступности цитозольного кальция снижает активность процессов сокращения этих клеток и таким образом способствует снижению потребности клетки в кислороде. В результате степень ишемизации и ее повреждающее воздействие на клетку уменьшается. В экспериментальных и клинических условиях это проявляется или уменьшением зоны инфаркта миокарда, или повышением уровня переносимой физической нагрузки. Относительно триметазидина известно, что введение его исследуемым животным достоверно уменьшает у них зону некроза сердечной стенки при экспериментальном инфаркте миокарда [5]. Конечно, в этой ситуации нельзя отрицать значения оптимизации энергетического обмена. Тем не менее напрашивается вопрос о возможности участия триметазидина в активации “прекондиционирования”. Мысли о воздействии триметазидина на механизм “прекондиционирования” миокарда возникают и при знакомстве с результатами применения этого препарата при хирургической коррекции коронарного кровообращения.
Kober и соавт. [6] в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 20 больных изучали воздействие триметазидина на степень миокардиального повреждения в момент проведения чрескожной ангиопластики левой передней нисходящей коронарной артерии. Была оценена степень повреждения миокарда, развивающаяся после повторных эпизодов выраженной ишемии, возникающих в результате неоднократных раздуваний катетерного баллона в просвете коронарной артерии больных. Оказалось, что у лиц, которым до начала этих процедур предварительно вводили 6 мг триметазидина, величина максимального подъема сегмента ST при баллонной обтурации просвета коронарного сосуда была достоверно меньше, а время до его появления больше, чем у лиц, не получавших триметазидин. Изменения со стороны зубца Т и площади под кривой сегмента ST также свидетельствовали о кардиопротективном эффекте вводимого триметазидина. Учитывая, что исследователями не было отмечено у этих больных каких-либо изменений параметров гемодинамики, они высказали гипотезу о прямом защитном действии триметазидина в данной ситуации. Интересно подчеркнуть, что с их точки зрения ранее описываемые свойства триметазидина по коррекции клеточного ацидоза [3, 7, 8] и его антиоксидантная активность [9] могут лишь частично объяснить наблюдаемый кардиопротективный эффект. Нетрудно заметить, что в исследовании были воспроизведены наиболее типичные условия активизации механизма “прекондиционирования”, значительную роль в реализации которого играет уменьшение концентрации Са2+ в цитоплазме кардиомиоцита.
Хирургическая реваскуляризация миокарда: коррекция реперфузионных осложнений
Реперфузионные осложнения, возникающие при проведении хирургических вмешательств на коронарных сосудах при тяжелой ИБС, по-прежнему серьезно ухудшают прогноз этого наиболее современного и перспективного вида лечения. В настоящее время число лиц, перенесших оперативное восстановление коронарного кровотока, ежегодно составляет несколько миллионов человек. Функциональное восстановление миокарда после операции не происходит сразу же. Известно, что в начальный период восстановления коронарного кровотока после длительного существования тяжелой ишемии миокарда могут возникать повреждения коронарных сосудов, серьезные аритмии, новые очаги некроза сердечной мышцы, состояние “оглушенности” миокарда и синдром постишемической сократительной дисфункции с низким сердечным выбросом. Эти осложнения носят название “реперфузионный синдром” [10, 11]. Период послеоперационного снижения сократительной способности миокарда (“оглушенность” миокарда) сохраняется у многих больных в течение нескольких часов и даже дней после восстановления коронарного кровотока.
Клеточные механизмы, лежащие в основе синдрома реперфузии, включают в себя резкую активизацию свободнорадикального окисления, повреждение проницаемости плазматических, сарколеммных и митохондриальных мембран с драматическим нарушением трансмембранного ионного транспорта и развитием ацидоза на фоне истощения клеточного содержания высокоэнергетических фосфатов [3, 6, 12]. Во время реперфузии происходит массивная внутриклеточная аккумуляция ионов Са2+ преимущественно в цитозоле [13] кардиомиоцитов, ведущая к повреждению митохондрий, активизации цитозольных фосфолипаз и повышенному гидролизу мембранных фосфолипидов [14–16]. Повреждение липидной структуры плазматической мембраны и накопление в цитозоле свободных жирных кислот и лизофосфолипидов [15, 17] вызывают электрофизиологические нарушения, провоцирующие Са2+-зависимые аритмии [18–20] во время реперфузии [21] и последующий тканевый некроз [22–24]. Свойство триметазидина улучшать результаты хирургического восстановления коронарного кровотока за счет снижения реперфузионных осложнений в настоящее время достаточно хорошо подтверждено.
Еще в 1995 г. Fabiani и соавт. показали, что у лиц, получавших 60 мг триметазидина в течение 3 нед до проведения аортокоронарного шунтирования, во время операции уровень малондиальдегида в коронарном синусе был достоверно ниже, а после операции подъем содержания миозина в крови был менее выражен, чем у больных, не леченных триметазидином [25]. Данные о снижении уровня повреждения миокардиальных клеток во время ишемии-реперфузии под воздействием триметазидина свидетельствуют о его специфическом защитном эффекте [22, 26]. К заключению о защитном воздействии триметазидина пришли в 2000 г. Тunerer и соавт., обнаружившие снижение реперфузионных повреждений миокарда у 30 больных, получавших триметазидин до проведения им аортокоронарного шунтирования [27].
В 2001 г. в исследовании LIST (Limitation of Infarct Size with Trimetazidine) проф. G.Stegс и соавт. [28] изучили результаты внутривенной инфузии триметазидина до пероральной терапии препаратом после проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики у 94 больных с острым инфарктом миокарда. Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-конролируемое многоцентровое исследование. В качестве группы сравнения они использовали 50 больных, подвергшихся подобному вмешательству без применения триметазидина. По данным исследователей, у лиц, получавших триметазидин, уменьшение ишемизации миокарда протекало более интенсивно и реперфузионный синдром был менее выражен, чем у больных контрольной группы.
Ишемическая кардиопатия
В настоящее время изучению роли кальциевого обмена в формировании характерных проявлений ишемической кардиопатии уделяется большое внимание. Еще в 1969 г. Katz и Hecht описали снижение сократительной способности сердца при ишемии [29]. В зонах миокарда, где ишемия достигает критической величины, развивается ишемическая контрактура миокарда, резко нарушающая сократительные способности сердечной мышцы. По мнению большинства исследователей, ведущую роль в развитии этой патологии играет нарушение обмена цитозольного кальция. В физиологических условиях АТФ, генерируемая в процессе гликолиза (анаэробный распад глюкозы в цитоплазме), энергетически обеспечивает функционирование ионных насосов, депонирующих цитозольный кальций в саркоплазматическом ретикулуме [30–32]. Уменьшение концентрации цитозольного кальция приводит к прекращению состояния сокращения миофибрилл и их миорелаксации. Это обеспечивает нормальное сбалансированное протекание циклических процессов сокращения-расслабления миокарда. Ограничение доставки кислорода к миокарду исключает из процесса внутриклеточного обмена глюкозы стадию окисления и способствует накоплению нереализуемых продуктов гликолиза, ведущего к развитию клеточного ацидоза. Нарастание ацидоза подавляет гликолиз, уменьшает специфическую фракцию АТФ и таким образом ограничивает возможности ионных насосов ретикулума снижать концентрацию цитоплазматического кальция. В результате этого процесс релаксации миофибрилл нарушается [33], что приводит к снижению сократительной способности ишемизированного миокарда. Снижение сократимости сердца под воздействием ацидоза показал еще Старлинг в 1926 г. [34]. Прогрессирующее снижение коронарного кровотока практически полностью угнетает гликолиз, что ведет к подъему цитозольного кальция и способствует развитию ишемической контрактуры миокарда [32], несмотря на наличие внешней глюкозы [35] (рис. 1). Положительное воздействие триметазидина при ишемической кардиопатии описано Brotier и соавт., которые в 1990 г. в течение 6 мес в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали у 20 больных с тяжелой ишемической кардиомиопатией воздействие добавления 60 мг/сут триметазидина к стандартной терапии. Из исследования исключали лиц, ранее получавших антагонисты кальция, АПФ-ингибиторы, вазодилататоры и антитромботические препараты [36]. У всех больных ишемическая природа кардиопатии была подтверждена ангиографией. Исследователи обнаружили достоверное положительное воздействие триметазидина на клиническое состояние больных, величину фракции выброса левого желудочка сердца и его объем. Ссылаясь на известные свойства триметазидина по модификации энергетического обмена, коррекции ацидоза, воздействия на ионный клеточный баланс и окислительный стресс, авторы уклонились от подробного обсуждения механизмов воздействия триметазидина при ишемической кардиопатии.
В 2002 г. R.Belardinelli и A.Purcaro исследовали влияние триметазидина у 38 больных с тяжелой ишемической кардиопатией (фракция выброса 33±5%), возникшей на фоне многососудистого поражения коронарных артерий и перенесенного инфаркта миокарда [37]. Больные были рандомизированы в две сопоставимые группы. Группа А в течение 2 мес получала 60 мг/сут триметазидина, группа В – плацебо. Исходно и после 2 мес терапии всем больным проводили низкодозовую добутаминовую эхокардиографию и кардиопульмонарный нагрузочный тест. Обнаружено, что триметазидин улучшал сократительный ответ на добутамин плохо сокращающихся сегментов миокарда без изменений показателей гемодинамики. Этот ответ сочетался с улучшением функции левого желудочка и уровнем максимального поглощения кислорода при нагрузке. Улучшение добутамин-обусловленного сократительного ответа под воздействием триметазидина может быть частично объяснено его свойством поддерживать целостность клеточных мембран, а также нормализовывать структуры и функции митохондрий [38], поврежденных окислительным стрессом при реперфузии. Так как у пациентов, получавших триметазидин, не было отмечено каких-либо изменений в величине показателя “двойного произведения” ни на одном из уровней добутаминовой стимуляции, а также при повышении уровня нагрузки, то маловероятно, что улучшение сократимости было обусловлено большей доставкой кислорода к плохо сокращающимся сегментам миокарда. По мнению авторов, более вероятно, что стимуляция триметазидином окисления глюкозы в сегментах миокарда с длительно сниженным кровотоком повышала гликолитический ресинтез АТФ и улучшала показатели сократимости сегментов [39].
Результаты экспериментальных исследований L.Opie и F.Boucher [35], признанных лидеров в изучении метаболизма ишемизированного миокарда, не подтвердили гипотезу о том, что триметазидин уменьшает ишемическую контрактуру за счет увеличения интенсивности процесса гликолиза. Авторы отметили, что триметазидин проявляет свои кардиопротективные свойства при ишемической контрактуре миокарда даже при отсутствии одновременной активизации гликолитического процесса. Иными словами, уменьшение концентрации цитоплазматического кальция под влиянием триметазидина не обязательно связано только с его способностью поддерживать процесс гликолиза. Исследователи приходят к мысли о необходимости поиска дальнейших объяснений. Обсуждая возможный механизм улучшения, авторы высказывают мнение о том, что оно вряд ли напрямую связано со свойствами триметазидина как скавенжера (“чистильщик”) свободных радикалов. По их мнению, надо учитывать тот факт, что в ряде исследований способность триметазидина выраженно снижать концентрацию свободных радикалов не была подтверждена [40]. Впрочем, полностью исключить подобный механизм невозможно. Кроме того, вряд ли снижение ишемической контрактуры может быть связано с уменьшением воздействия нейтрофилов, инфильтрация которыми уменьшается под влиянием триметазидина у больных инфарктом миокарда [41]. В перфузируемой среде, применяемой исследователями, нейтрофилы отсутствовали. Антитромбоцитарная активность триметазидина [42] может воздействовать на тромбин-индуцированное поступление кальция и агрегацию тромбоцитов. Однако в перфузируемом сердце тромбоциты отсутствуют. В этих условиях не приходится говорить и о возможном воздействиии каких-либо гемодинамических параметров. Поэтому исследователи приходят к заключению о том, что кардиопротективный эффект является проявлением прямого метаболического воздействия триметазидина [35].
Похожее улучшение функции ишемизированных сегментов миокарда под влиянием триметазидина обнаружили в 1998 г. C.Lu и соавт. [43] у 15 больных ИБС с сохраненной систолической функцией левого желудочка. Исследователи выявляли наличие стресс-индуцированных нарушений локальной сократимости у больных с ангиографически подтвержденной ИБС. Было обнаружено, что терапия триметазидином улучшает сократимость дисфункциональных сегментов ишемизированного миокарда как в покое, так и при нагрузке. Авторы высказывают мнение о частично понятном механизме кардиопротективного действия триметазидина, хотя на основании своих предыдущих экспериментальных исследований все же склоняются к ведущей роли улучшения митохондриального энергетического обмена [44].
Ключевая роль нарушений внутриклеточного кальциевого обмена в развитии патологических состояний ишемизированного миокарда, при которых в клинических условиях обнаружен выраженный положительный эффект триметазидина прямо ставит вопрос о принципиальных механизмах, через которые триметазидин мог бы влиять на внутриклеточный обмен кальция.
Достаточно давно известно, что триметазидин в ситуации ишемии-реперфузии способен поддерживать ионный баланс клеток [45], снижая внутриклеточную аккумуляцию ионов кальция [4, 7]. При этом уменьшение аккумуляции внутриклеточного цитозольного кальция связывают с активизацией под воздействием триметазидина процесса гликолиза, поставляющего АТФ для ионных насосов, закачивающих ионы Са2+ из цитоплазмы в резервуары саркоплазматического ретикулума [46] и другие немитохондриальные внутриклеточные кальциевые депо. Кроме того, известно, что триметазидин снижает связывание цитозольного кальция с длинноцепочными свободными жирными кислотами и ацилкарнитином, увеличивая их включение в липидные структуры мембран кардиомиоцитов.
Накопленные за последние 10–15 лет сведения о механизмах регуляции внутриклеточного кальция позволяют по-новому сформулировать возможную роль триметазидина в этих процессах. Представляется, что воздействие триметазидина на обмен цитозольного кальция может реализовываться через механизмы его влияния на обмен специфических фракций фосфолипидов клеточных мембран миокардиоцитов.
Известно, что фосфолипиды составляют структурную основу клеточных мембран. Относительно недавно было обнаружено, что группы мембранных фосфолипидов, содержащие в своем составе инозитол, так называемые фосфоинозитиды, являются мощными регуляторами внутриклеточных процессов.
К основным фосфоинозитидам относятся: фосфотидилинозитол (ФИн) и продукты его фосфорилирования: фосфотидилинозитол-4-фосфат (ФИн-4-Ф); фосфотидилинозитол-4,5-бифосфат (ФИн-4,5-Ф2) [47]. В состав фосфоинозитолов в основном входят стеариновая, пальметиновая и арахидоновая кислоты.
Суммарное количество фосфоинозитидов в клеточных мембранах состовляет от 2 до 8% [48], причем наибольшая доля приходится на ФИн. Основная часть ФИн находится во внутренних мембранах клетки, и наоборот, фосфоинозитиды, имеющие в своем составе большее количество фосфатных групп (ФИн-4-Ф, ФИн-4,5-Ф2 и др.), расположены преимущественно в плазматических мембранах [49]. Биосинтез ФИн осуществляется в микросомах и, по-видимому, в плазматической мембране в результате ресинтеза в фосфоинозитидном цикле.
Помимо чисто стр
