6. Розподіл лікарської речовини в органах і тканинах
Внаслідок транспортування (абсорбації) речовини потрапляють у кров, а потім до різних органів і тканин. Вміст вільної (незв'язаної) речовини у плазмі крові через певний проміжок часу після її введення відносно початкової дози називають біологічною доступністю лікарської речовини. Подальший розподіл лікарської речовини в біологічних рідинах, органах і тканинах здорової і хворої людини значною мірою залежить від властивостей біологічних мембран тканин, клітин, концентрації речовини в крові та інших чинників. Розглянемо деякі з них.
Зв'язування лікарської речовини з білками крові і тканин. Лікарська речовина після надходження у кров може перебувати у вільній і зв'язаній формах (фракціях). Вільна фракція — це та частина речовини, яка розчинена у водній фазі плазми крові. З цієї фракції речовина здатна проникати крізь стінку судин у тканини. Зв'язана фракція — це та частина речовини, яка перебуває в комплексах з білками плазми і клітинами крові. Ця фракція не здатна надходити до тканин і не має специфічної активності. Вона є своєрідним внутрішньосудинним депо, з якого речовина поступово вивільнюється і переходить у вільну фракцію. Вільна і зв'язана фракції лікарської речовини перебувають у стані динамічної рівноваги.
У крові лікарська речовина зв'язується переважно з альбумінами, рідше з α- і ще рідше з β- і γ-глобулінами. Переважне зв'язування з альбумінами зумовлене їх високою конформаційною лабільністю і великою площею поверхні. До структури альбумінів входять кислотні (карбоксильні, гідроксильні, сульфгідрильні) і основні (імідазольні, гуанідинові, амінні) групи. Вони зв'язують не тільки іони за допомогою водневих зв'язків і зв'язків Ван дер Ваальса. Вітаміни, гормони, деякі неорганічні речовини зв'язуються в крові зі специфічними білками-посіями (іони заліза — з трансферином, іони міді — з церулоплазміном). Існує зворотна залежність між абсорбцією деяких лікарських речовин у кишках і ступенем насиченості ними відповідних білків. Так, чим більше насичений залізом трансферин (специфічний білок, що транспортує залізо), тим менша кількість елемента транспортується з кишок.
Клінічне значення мають випадки, коли з білками крові зв'язується понад 90% лікарської речовини (наприклад, дигітоксин, аміназин, бутадіон, пропранолол, фуросемід та ін.). Зв'язана лікарська речовина не здатна взаємодіяти з рецепторами і не має фармакологічного ефекту. Тому зниження концентрації білка в крові — гіпопротеїнемія — може сприяти підвищенню специфічної активності й токсичності лікарської речовини внаслідок збільшення її ефективної концентрації в організмі (тяжкі форми вірусного і токсичного гепатиту з порушенням біосинтезу альбумінів у гепатоцитах, захворювання нирок, повне або білкове голодування, різні форми гіпотрофії у дітей). А навіть таке незначне зниження рівня альбумінів — до 30 г/л (у нормі 33—35 г/л) — може викликати суттєве підвищення вільної фракції дифеніну. Клінічно важливе збільшення вільної фракції фуросеміду (і, як наслідок, підвищення діуретичного ефекту) відбувається при зниженні кількості альбуміну до 20 г/л.
У деяких випадках вплив лікарської речовини на альбуміни сироватки крові, що завантажені будь-яким фізіологічно активним лігандом, може бути одним з прямих механізмів фармакологічної дії. Це стосується нестероїдних протизапальних засобів, які, впливаючи на транспортні властивості альбумінів, суттєво підвищують рівень вільних ендогенних стероїдів і тироксину в плазмі крові. Вплив лікарської речовини на альбумін слід розглядати як один з первинних етапів фармакодинаміки, що є в деяких випадках пусковим механізмом каскаду реакцій організму на фізіологічно активну речовину. З іншого боку, альбуміни є природною фізіологічною моделлю, за допомогою якої організм «оцінює» потенційну небезпеку ксенобіотиків.
Лікарські речовини конкурують між собою за зв'язування з білками плазми крові: одна з них може витісняти із зв'язаної фракції іншу. Наприклад, протимікробні сульфаніламіди здатні витісняти протидіабетичні похідні сульфонілсечовини (бутамід, хлорпропамід), посилюючи таким чином їхню ефективність. Лікарська речовина може зв'язуватися також з еритроцитами й іншими клітинами крові.
З крові лікарська речовина надходить до органів і тканин. Концентрація речовини в органах з високим рівнем кровопостачання, за інших однакових умов, є вищою, ніж в органах з низьким рівнем кровопостачання. Розподіл лікарської речовини в організмі може бути рівномірним (наприклад, пентоксифілін) і нерівномірним (наприклад, тетрациклін).
7. Шляхи виведення лікарських речовин з організму. Елімінація лікарських речовин
Кінцевим етапом взаємодії лікарських речовин з організмом є виведення (екскреція) її (або метаболітів лікарської речовини) різними органами і тканинами: нирками, печінкою, легенями, слизовими оболонками травного каналу, молочними, сльозними та іншими залозами.
Основним шляхом виведення лікарських речовин та їх метаболітів є ниркова екскреція (клубочкова фільтрація, канальцева секреція і реабсорбація).
У ниркових клубочках фільтрується вода, глюкоза, амінокислоти та деякі інші речовини. Швидкість фільтрації залежить від ступеня зв’язування лікарської речовини з білками плазми крові.
Канальцева секреція речовин відбувається шляхом виведення з організму деяких основ, кислот та лікарських речовин (фуросемід, пеніцилін та інші). У процесі канальцевої секреції приймають участь специфічні переносники, які є ферментативними системами мембранного транспорту і локалізовані у проксимальних канальцях нефрону.
Канальцевій реабсорбації речовини у нирках піддаються зворотному транспорту, в основі якого лежить механізм активного транспорту. В канальцях нефрону можлива пасивна дифузія неіонізованих форм лікарських речовин (слабкі кислоти, луги).
Лікарські речовини, їх метаболіти та кон’югати в основному виводяться з сечею і жовчю. У нирках низькомолекулярні сполуки розчиняються у плазмі (не зв’язані з білками), фільтруються через мембрани капілярів клубочків. Крім того, суттєву роль відіграє активна секреція речовин в проксимальних канальцях з участю транспортних систем. Цим шляхом виділяються сильні органічні кислоти й основи, пеніциліни, тіазиди, гістамін, хінін та інші лікарські речовини. Деякі ліпофільні сполуки можуть проникати у просвіт канальців нирок шляхом простої дифузії через їх стінки (недисоційовані кислоти або основи). Виведення лікарських речовин в значній мірі залежить від процесу їх реабсорбації в ниркових канальцях. При лужній реакції сечі підвищується виведення кислих сполук (сульфаніламіди, фенобарбітал), а при кислій реакції підвищується виведення основ (фенамін, імізин). Ряд препаратів (тетрацикліни, пеніциліни, дифенін, колхіцин), особливо продукти їх перетворення, в значній кількості виділяються жовчю у кишечник, а звідти частина з них всмоктується повторно — так звана кишково-печінкова рециркуляція. Газоподібні речовини виводяться в основному легенями. Окремі ліки виділяються залозами: слинними (йодиди), слізними (рифампіцин), шлунку (нікотин, хінін), молочними (снодійні, спирт етиловий, нікотин, наркотичні речовини).
Елімінація лікарських речовин — сукупність процесів, які призводять до зниження вмісту (концентрації) лікарської речовини в організмі. Головне значення в елімінації мають екскреція і біотрансформація. Внесок кожного з названих процесів у елімінацію неоднаковий для різних лікарських речовин і може змінюватися при патології. Так, при захворюваннях печінки зменшується інтенсивність біотрансформації, а при порушенні вивідної функції нирок сповільнюється екскреція лікарських речовин. Для оцінки швидкості елімінації використовується час напіввиведення, тобто час, за який концентрація лікарської речовини у крові зменшується наполовину. Хімічна будова лікарських речовин відіграє важливу роль у елімінації ліків. Найшвидше елімінуються водорозчинні іонізовані препарати, не зв’язані з білками крові. Повільно елімінуються жиророзчинні, неіонізовані молекули, зв’язані з білками крові. При необхідності тривалого застосування лікарських речовин інтервали між окремими введеннями повинні визначатися швидкістю елімінації: препарати з коротким напівперіодом життя потрібно частіше вводити в організм і навпаки.
Введення великих доз лікарських речовин подовжує елімінацію (наприклад, напівперіод життя кислоти ацетилсаліцилової після прийому 1,0 складає 6 годин, а після прийому 10,0 — 19 годин).
У дітей елімінація лікарських речовин відбувається повільніше, ніж у дорослих людей.
Елімінація деяких лікарських речовин у чоловіків відбувається швидше, ніж у жінок. Під час вагітності елімінація лікарських речовин сповільнюється. Чим більша кількість циркулюючих у крові речовин, зв’язаних з білками крові, тим повільніше вони елімінуються.
При підвищеній температури тіла обмінні процеси в організмі прискорюються. У цих випадках часто спостерігається явище ацидозу і зневоднення, збільшується потовиділення, підвищується втрата організмом води та іонів натрію.
8. Абсорбція. Фільтрація
Абсорбція — від латинського ABSORBEO — всмоктую. У фармакокінетиці абсорбцією називається проходження, проникнення через біологічні мембрани ліків. По суті клітинні мембрани являють собою біологічні «перешкоди» організму для лікарського препарату.
Як відомо з курсів біології, гістології й біохімії, молекулярна будова біологічних мембран переважно представлена ліпідним шаром. Точніше, треба сказати, що між зовнішнім і внутрішнім шарами білкових молекул товщиною близько 3 нм лежить подвійний шар фосфоліпідних молекул.
Відомі кілька механізмів, за допомогою яких лікарські засоби переборюють тканинні бар'єри. Однак всі ці механізми абсорбції можна розбити на 2 великі групи:
1) перша група — пасивні механізми, які здійснюються за градієнтом концентрації речовин (з місць з більшим концентраційним потенціалом в область більше низької концентрації), без витрати енергії;
2) друга група — така званий активний транспорт лікарських засобів, коли проникнення ліків через біологічні мембрани клітин відбувається, навідміну від пасивних механізмів, з витратою метаболічної енергії й здійснюється проти градієнта концентрації.
Напрямок і швидкість пасивної дифузії визначають різницею концентрацій речовини по обидва боки клітинної мембрани. Пасивна дифузія відбувається у напрямку від вищої до нижчої концентрації лікарської речовини (за градієнтом концентрації) і триває до повного вирівнювання концентрації по обидва боки клітинної мембрани, тобто до досягнення термодинамічної рівноваги.
Таким шляхом транспортуються ліпофільні (головним чином неполярні) речовини. Чим вища ліпофільність речовини, тим легше вона проникає крізь клітинну мембрану. Проте значна кількість лікарських речовин є або слабкими лугами, або слабкими кислотами, схильними до іонізації.
Шляхом пасивної дифузії проникають електроліти (калій, натрій), слабкі органічні кислоти (наприклад, бензойна), органічні неелектроліти (наприклад, спирт етиловий).
Нейтральні молекули внаслідок більшої ліпофільності легше дифузують крізь мембрану, ніж іони і полярні молекули. Співвідношення між іонізованою і неіонізованою формами молекул лікарської речовини (слабкої кислоти) визначається за допомогою рівняння Хендерсона—Хассельбаха.
Зміна рН середовища на 1 (одиницю) призводить, таким чином, до зміщення ступеня дисоціації розчинених у ньому молекул у десять разів, на порядок. Зниження рН (підкислення середовища), якщо лікарська речовина є слабкою кислотою, зумовлює підвищення концентрації неіонізованої форми НА і прискорює процес транспортування. Навпаки, підвищення рН шлункового соку (підлужнення) після прийому натрію гідрогенкарбонату перешкоджає транспортуванню, наприклад, кислоти ацетилсаліцилової з шлунка. З іншого боку, лікарські речовини — слабкі основи (наприклад, анальгін) у кислому середовищі майже повністю дисоційовані і не можуть абсорбуватися з шлунка на рівні травлення.
Менша кислотність шлункового соку у дітей раннього віку (рН близько 5) також суттєво впливає на транспортування лікарських речовин, що можуть дисоціювати у шлунку, прискорюючи, порівняно з дорослими, транспорт органічних основ і сповільнюючи транспорт органічних кислот.
Полегшена дифузія — це транспорт лікарських речовин крізь біологічні мембрани за участю молекул — специфічних носіїв. Як і при пасивній дифузії, перенесення речовин відбувається за градієнтом концентрації і не пов'язане з витратами енергії, проте швидкість його є значно вищою.
Прикладом надходження речовин за механізмом полегшеної дифузії може бути надходження всередину клітини пуринових і піримідинових основ нуклеїнових кислот, деяких біологічно активних лікарських речовин (глюкози, гліцерину, амінокислот, вітамінів тощо). Класичним прикладом полегшеної дифузії є абсорбція на поверхні епітелію тонкої кишки ціанокобаламіну (віт. В12) за участю спеціального транспортного білка — гострому копротеїду (внутрішній фактор Касла).
Фільтрація. Речовини, не розчинні в ліпідах, погано дифузують через біологічні мембрани і можуть частково проникати всередину клітини шляхом фільтрації через пори клітинної оболонки. Діаметр пор у мембранах епітеліоцитів кишок не перевищує 0,4 нм, тому через них проникає тільки вода, деякі іони (Na+, Са2+), а також дрібні гідрофільні молекули (наприклад, сечовина). Інтенсивність фільтрації залежить від гідростатичного і осмотичного тиску.
У біологічних мембранах є спеціальні ферменти-носії, що забезпечують активний транспорт. Полярна молекула (або іон) лікарської речовини, що наблизилась до мембрани, утворює пухкий комплекс з носієм. Швидкість утворення комплексів залежить від структури молекул речовини.
Для активного транспорту властиві структурна специфічність (тобто структурна, або конформаційна, відповідність молекул речовини, що переноситься молекулам носіїв), насичуваність системи транспорту, а також можливість конкурентного гальмування її. Наприклад, спорідненість з носіями кислоти α-амінобензойної у 1600 разів більша, ніж у її структурного аналога — стрептоциду. Тому лікарські речовини, ефект яких ґрунтується на принципі конкурентного антагонізму, призначають у високих, постійно підтримуваних дозах. Проте можливості транспортної системи обмежені кількістю молекул носіїв. Саме тому підвищення дози не завжди зумовлює посилення терапевтичного ефекту. У таких випадках надлишок лікарської речовини виводиться з організму в незміненому вигляді.
Сутть активного транспорту полягає у циклічному перетворенні носія: висока спорідненість з лікарською речовиною на зовнішній поверхні мембрани і низька — на внутрішній, де утворений комплекс знову розпадається. Лікарська речовина надходить усередину клітини, а носій повертається до зовнішньої поверхні мембрани і т.д. Цей механізм отримав назву біологічного насоса.
Активний транспорт проти градієнта концентрації зумовлює у тканинах нерівномірний розподіл речовин: при перенесенні, наприклад, йоду всередину фолікулів щитоподібної залози з плазми крові градієнт концентрації у тканинах становить від 50 до 500. Таке значне збільшення хімічного потенціалу речовини, що транспортується, здійснюється за рахунок енергії оксидного фосфорування або гідролізу АТФ спеціальними транспортними АТФ-азами. Пригнічення АТФ-аз при різних патологічних станах, а також під впливом метаболічних токсинів може істотно порушувати абсорбцію і внутрішньоклітинний розподіл лікарських речовин.
За допомогою активного транспорту здійснюється абсорбція у травному каналі низькомолекулярних катіонів Na+, K+, Са2+, амінокислот, сильних органічних кислот і основ, серцевих глікозидів, пірамідинових основ, тіаміну та інших вітамінів групи В, кортикостероїдів тощо.
Піноцитоз (грец. pino — пити, поглинати і cytus — клітина) — це корпускулярна абсорбція, або персорбція, яка здійснюється шляхом втягування (інвагінації) поверхні мембрани з наступним утворенням пухирця (везикули, вакуолі) навколо речовини, що транспортується, як при фагоцитозі. Пухирець мігрує через товщу мембрани, і настає екструкція (звільнення) його вмісту в цитоплазму або у зовнішній простір. Шляхом піноцитозу клітини можуть захоплювати макромолекули (білки і нуклеїнові кислоти з діаметром частинок до 750 нм), а також жирні кислоти, жиророзчинні вітаміни.
Викликає інтерес можливість надходження всередину клітин ліпосомної перспективної лікарської форми у вигляді фосфоліпідних міхурців з розташованими в них лікарськими й іншими біологічно активними речовинами. Ліпосоми захищають ці речовини від руйнування ферментами організму, що значно подовжує їх дію.
9. Розчинність (полярність) лікарських речовин
Вагоме значення в розподілі лікарських речовин має їхня здатність розчинятися в ліпідах, що дає змогу створювати значні їх депо у тканинах. Поряд з речовинами, що відносно рівномірно розподіляються у тканинах (спирт етиловий, сечовина, диметилсульфоксид), є такі, що вибірково накопичуються в жировій тканині, наприклад, похідні барбітурової кислоти, зокрема тіопентал-натрій. Здатність лікарської речовини накопичуватися в жировій тканині визначається коефіцієнтом її розподілу в системі «ліпіди — вода».
Якщо в організмі людини надзвичайно велика кількість нейтрального жиру (ожиріння з перевищенням маси тіла до 50 %), важливим фармакологічним чинником є депонування лікарських речовин у ліпоцитах.
Об'єм розподілу в межах 0,05 л/кг означає, що лікарська речовина майже повністю міститься у плазмі крові. Вищі значення свідчать про розподіл лікарської речовини в додаткових просторах (компартментах) — позаклітинному і внутрішньоклітинному, або про вибіркове накопичення її у певних тканинах чи зв'язування з еритроцитами.
Лікарські речовини можуть накопичуватися у сполучній тканині (окремі полярні).
Умовний об'єм рідини потрібний для розчинення всієї дози введеної речовини до концентрації, що визначається в крові у момент дослідження.
Так, у людини після одноразового прийому акрихіну вміст його в печінці у 2000, а в м'язах — у 200 разів вищий, ніж у плазмі крові. Головні фармакологічні ефекти вітамінів, гормонів, міорелаксантів виражені з боку тих тканин, в яких вони особливо інтенсивно накопичуються. Проте переважаюче накопичення речовини у тій чи іншій тканині не завжди свідчить про місце реалізації дії цієї речовини (тетрациклін накопичується в печінці, а побічна токсична дія виявляється значною мірою відносно кісткової тканини і тканин зубів).
Місце накопичення речовини і фармакологічна дія не збігаються. Так, аміназин переважно накопичується в легенях, а діє головним чином на центральну нервову систему, де його вміст є значно меншим. Серцеві глікозиди накопичуються у надниркових залозах, а основний ефект їх полягає в стимуляції міокарда. В аорті, деяких тканинах (кісткова, хрящова) і органах (печінка, нирки, сечовий міхур, слинні залози, підшлункова залоза) лікарські речовини накопичуються зазвичай у високих концентраціях, хоча фармакологічної дії на ці органи, як правило, не чинять. Це пояснюється тим, що дія речовини залежить не просто від накопичення в тканинах, а від її специфічної взаємодії з рецепторами.
Проникнення лікарських речовин крізь біологічні бар'єри
Суттєву роль у розподілі лікарських речовин в органах і тканинах відіграють біологічні бар'єри: стінки капілярів, оболонки клітин, гематоенцефалічний, плацентарний тощо.
Крізь стінку капілярів більшість лікарських речовин проникає досить легко. Винятком є білки плазми крові та їх комплекси з лікарськими речовинами. Гідрофільні сполуки проходять крізь пори стінки капілярів і потрапляють до інтерстиційного простору. Через білково-фосфоліпідні мембрани клітин вони не дифундують і всередину клітин можуть надходити лише за допомогою транспортних систем. Ліпофільні сполуки добре проникають крізь ендотелій капілярів і клітинні мембрани.
Проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр (з крові в головний мозок чи цереброспінальну рідину), лікарські речовини проходять крізь ендотеліальні клітини кровоносних судин і павутинної оболонки мозку. При цьому проникати можуть тільки ті речовини, що перебувають у вільній формі, тобто не зв'язані з білками плазми. Чим вища розчинність речовин у ліпідах, тим швидше вони проникають крізь гематоенцефалічний бар'єр. Важливе значення має також ступінь іонізації лікарської речовини: з підвищенням його проникнення знижується чи припиняється.
Проникність гематоенцефалічного бар'єра в різних ділянках головного мозку є неоднаковою. У зоні шишкоподібного тіла, задньої частки гіпофіза гематоенцефалічний бар'єр легко проникний.
Проникнення речовин крізь гематоенцефалічний бар'єр залежить також від його стану. Наприклад, при запаленні мозкових оболонок воно посилюється. У дитячому віці, коли гематоенцефалічний бар'єр недостатньо розвинутий, проникність його значно вища, ніж у дорослого. Тому центральна нервова система дитячого організму є більш чутливою до лікарських засобів, особливо тих, яким властива невротропна дія (невролептики, транквілізатори, снодійні тощо).
Проникнення лікарських речовин крізь плацентарний бар'єр здійснюється шляхом дифузії, піноцитозу й активного транспорту, а також залежить від розмірів і конфігурації молекул речовини. Для лікарської речовини з малою молекулярною масою (до 400 D) плацента легко проникна, зі збільшенням молекулярної маси (до 1000 D і більше) проникнення ускладнене або практично неможливе. На проникність речовин крізь плацентарний бар'єр впливають розчинність їх у ліпідах, ступінь іонізації, здатність зв'язуватися з білками плазми крові.
Важливу роль у проникненні речовин крізь плаценту відіграє активність її ферментів, здатних біотрансформувати (окиснювати) ці речовини, а також строк вагітності (др. 32—35 тижнів вагітності проникність плаценти зростає), загальний стан оргаїнзму (ендокринний дисбаланс, захворювання, що супроводжуються гіпоксією).
